專利名稱：氨氯地平、阿利可侖和氫氯噻嗪復方降壓藥物的制作方法
技術領域：
本發明涉及降壓藥物領域，特別是氨氯地平、阿利可侖和氫氯噻嗪復方降壓藥物。
背景技術：
高血壓病是以體循環動脈壓增高為主要表現的臨床綜合征，是最常見的心血管疾病，長期血壓高可影響心、腦、腎等器官的功能，最終導致這些器官功能衰退。鑒于高血壓的危害，因此如何尋找、發現安全、有效的抗高血壓新藥物成為藥學工作者的重任，目前，抗高血壓藥物種類繁多，按作用機制分為利尿劑、腎上腺素受體阻滯藥、鈣通道阻滯藥(CCB)、血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素II受體拮抗藥(ARB)等雖然市售的有很多降壓藥物，這些藥物分別從不同途徑產生降壓作用。然而在臨床治療過程中，有很多病人仍然需要使用復方藥物才能使血壓降到理想的血壓水平。復方降壓藥物分別從不同機理產生降壓作用，其中抗高血壓復方藥物尤其是固定組方藥物以其安全性、有效性、方便性以及提高患者依從性進和保證治療的連續性等特點成為尋求治療高血壓的重要研究方向。阿利克侖(aliskiren，l)，是瑞士諾華公司研發的抗高血壓藥，2007年先后在美國和歐盟批準上市。本品是一種口服有效的作用于腎素血管緊張素醛固酮系統 (Renin-angiotensin system,RAS)的非肽類。阿利克侖是一個直接的腎素抑制劑，可以降低血漿腎素活性(Plasma Renin Activity, PRA)，抑制血管緊張素原轉化為Ang I，從源頭上減少Ang II的生成，減少Ang I堆積后可能引起的旁路的激活，產生降低血壓的作用。氨氯地平(Amlodipine)與硝苯地平相似同屬于是鈣通道阻滯藥(calcium channel blocker, CCB)，氨氯地平雖化學結構與硝苯地平(nifedipine)相似，能抑制血管平滑肌細胞的Ca2+內流，但對血管組織具有更高的選擇性，所以在降低血管阻力的同時不伴有反射性心動過速。它主要作用外周血管，也可擴張冠狀動脈和腎動脈，對腎功能具有一定的改善作用，可安全地用于腎性高血壓和老年高血壓的治療。氨氯地平對心肌細胞鈣通道選擇性較小，所以對心臟傳導系統和心肌收縮力均無明顯的抑制作用，可降低心臟負荷， 逆轉左室肥厚，近來有報道認為可安全地用于心力衰竭病人。氨氯地平對血糖、血脂及血清電解質無不良影響。還有研究表明，氨氯地平可抑制高密度脂蛋白膽固醇受體表達，延緩動脈粥樣硬化，減少膽固醇在動脈壁的沉積，還可抑制血小板凝集。氫氯噻嗪(Hydrochlorothiazide，HYD)屬于利尿類降壓藥具有利尿和降壓作用， (1)利尿作用，使尿鈉、鉀、氯、磷和鎂等離子排泄增加，而對尿鈣排泄減少。本類藥物作用機制主要抑制遠端小管前段和近端小管(作用較輕)對氯化鈉的重吸收，從而增加遠端小管和集合管的Na+-K+交換，K+分泌增多。其作用機制尚未完全明了。本類藥物都能不同程度地抑制碳酸酐酶活性，故能解釋其對近端小管的作用。本類藥還能抑制磷酸二酯酶活性，減少腎小管對脂肪酸的攝取和線粒體氧耗，從而抑制腎小管對Na+、C1_的主動重吸收。(2)降壓作用。除利尿排鈉作用外，可能還有腎外作用機制參與降壓，可能是增加胃腸道對Na+的排泄。(3)對腎血流動力學和腎小球濾過功能的影響。由于腎小管對水、Na+重吸收減少， 腎小管內壓力升高，以及流經遠曲小管的水和Na+增多，刺激致密斑通過管-球反射，使腎內腎素、血管緊張素分泌增加，引起腎血管收縮，腎血流量下降，腎小球入球和出球小動脈收縮，腎小球濾過率也下降。本發明中通過將阿利克倫、氨氯地平和氫氯噻嗪按照固定組方配伍后得到的制劑，在提高降壓療效的同時可以減輕藥物單獨應用時的副作用。高血壓的治療過程中，對于血壓的控制是至關重要的。在流行病學調查中發現，在中國高血壓患者中只有44. 7%的病人關注高血壓，而只有28. 2 %的患者使用降壓藥物，其中僅有8. 1 %的患者能夠很好的控制血壓。在美國以及歐洲等國家，兩種或兩種以上的降壓復方藥物(通常是ARB、ACE抑制劑、β受體阻斷劑以及鈣通道阻滯劑等)已經成為2型高血壓患者(SBP/SBP160/100mmHg) 臨床治療的首推治療方案，對于高血壓伴有糖尿病的老年患者更是需要幾種降壓藥物才能很好的控制血壓。氨氯地平與氫氯噻嗪配伍后，氫氯噻嗪作為基礎類降壓藥，降壓初期通過減少血容量產生降壓作用，長期應用降低血漿Na+濃度產生持續降壓作用；氨氯地平阻斷鈣通道，影響血管的收縮功能產生降壓作用。以上均說明氨氯地平與氫氯噻嗪合用后與單用比較可以顯著降壓的效果，同時可以提高部分適應癥，擴大藥物的治療范圍。氨氯地平、氫氯噻嗪與阿利克倫配伍后可以顯著提高療效，阿利克倫通過抑制腎素活性，從源頭阻斷了 RAS系統的激活。研究表明，在長期應用血管緊張素II受體拮抗劑(ARB)時，會出現一種 "Ang II逃逸”的現象，這是由于在Ang I向Ang II轉變的過程中除了通過ACE作用生成 Ang II外，還有旁路途徑，ARB類藥物在長期應用時，可導致Ang I的堆積，激活旁路途徑， 使得循環、組織中的Ang II濃度逐漸回升到治療前的水平，從而影響高血壓的臨床治療，而在組織中60% 70%的Ang II由旁路途徑產生的。阿利克倫可減少AngG向Ang I的轉化，從源頭上使Ang II的生成減少，不會出現Ang I堆積的現象，且腎素抑制劑不會升高緩激肽的水平，而緩激肽水平升高被認為是ARB類藥物產生不良反應的重要原因。因此，阿利克倫、氨氯地平和氫氯噻嗪配伍具有一定的藥理學依據，除了可以更好的控制高血壓外，還可以用于高血壓引起的其它心血管、代謝等并發癥，擴大藥物應用的范圍。同時，阿利克倫通過抑制RAS系統，能夠抑制腎素被反饋性激活對于氨氯地平氫和氫氯噻嗪降壓的抵消作用，以提高氨氯地平與氫氯噻嗪的降壓效果。而且，這種配伍后可以降低單獨應用時的副作用。

發明內容
本發明提供了一種含有阿利克倫或其藥物鹽、氨氯地平或其藥物鹽、和氫氯噻嗪或其藥物鹽的藥物組合物，其具有優異的降血壓作用，具有比各有效成分單獨應用及兩兩組合更好的降壓作用。同時，阿利克倫或其藥用鹽、氨氯地平或其藥用鹽、氫氯噻嗪或其藥用鹽組合后可以顯著的降低毒副作用。因而，該組合可做藥物，優選用作高血壓、心臟病 (心絞痛、心功能不全、心臟肥大)、血管疾病(動脈硬化癥、PTCA術后再狹窄、末梢性循環疾病)，更優選于高血壓或心臟病的預防藥物或治療藥物(特別是治療藥物)，特別優選于高血壓伴有代謝障礙的預防或治療藥物(特別是治療藥物)。上述藥物優選用于混血動物， 更優選用于人。另外，本發明提供了阿利克倫或其藥用鹽、氨氯地平或其藥用鹽、氫氯噻嗪或其藥用鹽為配制混合后的物理性的一個單位給藥形式。該單位體具有良所述單位給藥形式有例如散劑、顆粒劑、片劑、膠囊劑等，可以將阿利克倫或其藥用鹽、氨氯地平或其藥用鹽、氫氯噻嗪或其藥用鹽與賦形劑、稀釋劑等混合，如下所示，通過通常的制劑技術進行配制。也就是說，上述制劑可用賦形劑(例如乳糖、白糖、葡萄糖、甘露醇、山梨糖脂等糖衍生物；阿拉伯樹膠；葡聚糖；普魯藍等有機賦形劑；以及輕質硅酸酐、合成硅酸鋁、硅酸鈣、硅鋁酸鎂等硅酸鹽衍生物；磷酸氫鈣等磷酸鹽；碳酸鈣等碳酸鹽；硫酸鈣等硫酸鹽之類的無機類賦形劑)、潤滑劑(例如硬脂酸、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂等硬脂酸金屬鹽；滑石粉；蜂蠟、鯨蠟等蠟類；硼酸、己二酸、硫酸鈉等硫酸鹽；乙二醇；富馬酸；苯甲酸鈉；DL白氨酸；月桂基硫酸鈉；月桂基硫酸鎂等月桂酸硫酸鹽；硅酸酐、硅酸水合物等硅酸類；以及上述淀粉衍生物。)、粘合劑(例如羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇以及上述賦形劑同樣的化合物。)、崩解劑(例如低取代羥丙基纖維素、羥甲基纖維素、羥甲基纖維素鈣、內部交聯的羥甲基纖維素鈉等纖維素衍生物；羥甲基淀粉、羥甲基淀粉鈉、交聯聚乙烯按吡咯烷酮等化學改性的淀粉·纖維素類；上述淀粉衍生物。)、乳化劑(例如膨潤土、V字膠等膠粘土 ；氫氧化鎂、氫氧化鋁等金屬氫氧化物；月桂基硫酸鈉、硬脂酸鈣等陰離子表面活性劑；苯扎氯胺等陽離子表面活性劑；以及聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯等非離子表面活性劑。)穩定劑(例如對羥基苯甲酸酯、對羥基苯甲酸丙酯等對羥基苯甲酸酯類；氯丁醇、芐醇、苯乙醇類；苯扎氯胺；苯酚、甲酚等酚類；硫汞撒；脫氫乙酸以及山梨酸。)、矯味矯臭劑(例如通常所以的甜味料、酸味料、香料等。)、稀釋劑等添加劑通過普通已知的方法進行制造。本發明中阿利克倫或其藥用鹽、氨氯地平或其藥用鹽、氫氯噻嗪或其藥用鹽的給藥量及給藥比率可隨患者的癥狀、年齡、體重等各種條件而大幅變化，一般而言，其成人用量(mg藥量/次)分別大約為阿利克倫或其藥用鹽(150mg/次 300mg/次)、氨氯地平或其藥用鹽(5mg/次 IOmg/次)、氫氯噻嗪或其藥用鹽(6. 25mg/次 25mg/次)，一日一次至多次根據癥狀選藥。規定的日劑量可以隨給藥的方式變化。本發明中阿利克倫、氨氯地平、氫氯噻嗪的或其藥用鹽形式給藥比率可以大幅度的變化，一般而言，阿利克倫、氨氯地平、氫氯噻嗪或各主藥藥用鹽形式重量比為(500 5) 1 (50 0. 25)優選(120 15) 1 (10 0. 65)，最優 30 1 10。
具體實施例方式下面，給出實施例，作為對本發明更為詳細的說明，但本發明的范圍并不限于此。制劑部分實施例1阿利克倫、氨氯地平、氫氯噻嗪固定組方片劑的制備阿利克倫1.125kg氨氯地平0.0375kg氫氯噻嗪0.375kg乳糖25kg淀粉30.5kg糊精5 kg硬脂酸鎂0.75kg制備方法為1、將阿利克倫、氨氯地平、氫氯噻嗪(以下簡稱主料)分別通過100目篩后在混合機內混合均勻。2、將淀粉、糖粉、糊精過100目篩后一次放入混合機內混合均勻，然后加入混合好的主料混合均勻，加入適量70%乙醇制成軟材。3、通過20目篩制粒。4、將顆粒用流化床干燥。5、干燥后的顆粒通過18目篩整粒。6、將整好的顆粒放入混合機中，放入硬脂酸鎂混合均勻。7、壓片成 1000000 片。實施例2阿利克倫、氨氯地平、纈沙坦固定組方膠囊劑的制備
阿利克倫1.125kg氨氯地平0.0375kg氫氯噻嗪0.375kg乳糖25kg淀粉30.5kg糊精5 kg硬膠嚢殼1000000 個制備方法為1、將阿利克倫、氨氯地平、氫氯噻嗪(以下簡稱主料)分別通過100目篩后在混合機內混合均勻。
2、將淀粉、糖粉、糊精過100目篩后一次放入混合機內混合均勻，然后加入混合好的主料混合均勻，加入適量70%乙醇制成軟材。3、通過20目篩制粒。4、將顆粒用流化床干燥。5、干燥后的顆粒通過18目篩整粒。6、將制好的顆粒置于膠囊填充機中進行膠囊的制備。7、制成 1000000 個。實施例3阿利克倫、氨氯地平、氫氯噻嗪固定組方散劑的制備
阿利克倫1.125kg氨氯地平0.0375kg氫氯噻嗪0.375kg乳糖25kg淀粉30.5kg糊精5 kg制備方法為1、將阿利克倫、氨氯地平、氫氯噻嗪(以下簡稱主料)分別通過100目篩后在混合機內混合均勻。2、分劑量后制成1000000包。實施例4阿利克倫、氨氯地平、氫氯噻嗪固定組方顆粒劑的制備
阿利克倫1.125kg氨氯地平0.0375kg氫氯噻嗪0.375kg乳糖25kg淀粉30.5kg糊精5 kg制備方法為1、將阿利克倫、氨氯地平、氫氯噻嗪(以下簡稱主料)分別通過100目篩后在混合機內混合均勻。
2、將淀粉、糖粉、糊精過100目篩后一次放入混合機內混合均勻，然后加入混合好的主料混合均勻，加入適量70%乙醇制成軟材。3、通過20目篩制粒。4、將顆粒用流化床干燥。5、干燥后的顆粒通過18目篩整粒。6、將整好的顆粒放入混合機中。7、分劑量后制成1000000包。實驗部分實施例1阿利克倫、氨氯地平、氫氯噻嗪固定組方對自發性高血壓大鼠(SHR)血壓和腎功能影響選擇20 周齡(體重 200士20g)的雄性 SHR 大鼠(spontaneously hypertension rat)以及20周齡(體重200 士 20g)的雄性WKY (Wistar Kyoto)大鼠(SPF級，生產廠家北京維通利華實驗動物技術有限公司)作為正常對照組，進行藥效學實驗。動物血壓的檢測采用使用RBP-I型大鼠尾壓心率測定儀(生產廠家北京中日友好醫院臨床醫學研究所)， 測定大鼠尾動脈收縮壓。測定方法大鼠尾部在37°C下預熱恒溫IOmin左右，使尾動脈擴張， 血流暢通，將套管皮囊(“壓脈圈”)套至大鼠的尾根部，給壓脈圈皮囊充氣，觀察測壓儀上下共8個指示燈0紅4綠)至全部不亮，然后緩慢放氣，當最下方第1個綠燈恢復發光時， 壓力表上的讀數(mmHg)即為該次測定動物的收縮壓，測量3次取平均值。給藥前一天，用 RBP · 1型大鼠血壓計測量血壓和心率，作為藥前數值。將動物分為9組(每組7只)，將各組藥物懸浮于0. 5 %的CMC-Na水溶液口服灌胃給予OmL/kg)，阿利克倫+氨氯地平+氫氯噻嗪固定組方組、阿利克倫組、氨氯地平、氫氯噻嗪、阿利克倫+氨氯地平組、阿利克倫+氫氯噻嗪組、氨氯地平+氫氯噻嗪組，、空白SHR 組和WKY組給予等體積的0. 5%的CMC-Na水溶液，同時設置相同周齡的Wistar-Kyoto大鼠(WKY) 8只為正常對照組，所有動物都連續給藥5 (1天1次)。各組動物分別于藥后2w 和#檢測血壓，在給藥后Ih用RBP-I型大鼠血壓計測量清醒大鼠血壓和心率。第四周停止給藥，并在第5周檢測血壓，最后進行統計學處理。各受試藥物劑量以及血壓測定值見表 1和表2所示。各組動物在給藥前收集尿液，檢測尿微蛋白氮(MA)和β2-微球蛋白(i32_MG)作為SHR大鼠腎臟損傷早期標準。實驗結束后，收集尿液并檢測MA和β 2-MG作為藥物治療后腎臟損傷情況，結果見表3。實驗結束后，全部大鼠20%烏拉坦(lg/kg)腹腔麻醉，仰臥于手術臺，固定四肢，縱向剪開腹部皮膚暴露右側腎臟，迅速剪下右腎并取少量右腎組織放入儲存管中，待測腎組織一氧化氮(NO)及一氧化氮合酶(N0Q含量，結果見表4。表1受試藥物的給藥劑量
權利要求
1.一種氨氯地平、阿利可侖和氫氯噻嗪復方降壓藥物，其特征在于含有氨氯地平或其藥用鹽、阿利可侖或其藥用鹽和氫氯噻嗪或其藥用鹽。
2.根據權利要求1的復方降壓藥物，其中氨氯地平或其藥用鹽、阿利可侖或其藥用鹽和氫氯噻嗪或其藥用鹽的重量比為(500 幻1 (50 0.25)。
3.根據權利要求2的復方降壓藥物，其中氨氯地平或其藥用鹽、阿利可侖或其藥用鹽和氫氯噻嗪或其藥用鹽的重量比為(120 15) 1 (10 0.65)。
4.根據權利要求3的復方降壓藥物，其中氨氯地平或其藥用鹽、阿利可侖或其藥用鹽和氫氯噻嗪或其藥用鹽的重量比為30 1 5。
5.根據權利要求1-4任一的復方降壓藥物，其中降壓藥物組合物是散劑、顆粒劑、片劑、膠囊劑。
全文摘要
本發明涉及一種氨氯地平、阿利可侖和氫氯噻嗪復方降壓藥物，其中他們的重量比為(500～5)∶1∶(50～0.25)優選(120～15)∶1∶(10～0.65)，最優30∶1∶5。該藥物組合物具有優異的降血壓作用，同時具有顯著降低的毒副作用。
文檔編號A61K31/549GK102552277SQ20111041063
公開日2012年7月11日 申請日期2011年12月2日 優先權日2011年12月2日
發明者鄔林云, 鄔林祥 申請人:鄔林云, 鄔林祥