專利名稱：包含止瀉藥和埃坡霉素或埃坡霉素衍生物的組合的制作方法
技術領域：
本發明涉及包含(a)止瀉藥，特別是二肽基肽酶-IV(DPP-IV)抑制劑、(b)通式I的埃坡霉素(epothilone)衍生物以及任選至少一種可藥用的載體的藥物組合，所述組合用于同時、分別或連續使用，特別是用于治療增殖性疾病，尤其是實體腫瘤疾病；本發明還涉及包含這種組合的藥物組合物、這種組合用于制備用來治療增殖性疾病的藥物的用途、包含這種組合作為組合制劑、用于同時使用、分別或連續使用的商品包或產品以及治療溫血動物，尤其是人類的方法。
Bollag等人在“癌癥研究(Cancer Research)”，1995年，第55卷，2325-33頁中首先描述了埃坡霉素類化合物的微管穩定作用。不同類型的腫瘤，尤其是用其它化療藥物，特別是TAXOLTM治療無效的腫瘤的適宜的治療方案在WO99/43320中述及。
本發明涉及一種用于同時、分別或連續使用的組合，如組合制劑或藥物組合物，所述組合包含(a)止瀉藥和(b)通式I的埃坡霉素衍生物以及任選至少一種可藥用的載體，其中活性成分(a)和(b)在各種情況中以游離形式或可藥用鹽的形式存在， 其中，化合物A表示氧或NRN，其中RN為氫或低級烷基，R為氫或低級烷基，并且Z為氧或一個鍵。
其中A表示氧、R為氫并且Z為氧的通式I化合物被稱為埃坡霉素A；其中A表示氧、R為甲基并且Z為氧的通式I化合物被稱為埃坡霉素B；其中A表示氧、R為氫并且Z為一個鍵的通式I化合物被稱為埃坡霉素C；其中A表示氧、R為甲基并且Z為一個鍵的通式I化合物被稱為埃坡霉素D。
這里使用的術語“組合制劑”，在某種意義上特指“組分包”(kit ofparts)，即如上所定義的組合伙伴(a)和(b)可以各自獨立地給藥或通過使用(含有不同量的組合伙伴(a)和(b)的)不同的固定組合給藥，即同時或在不同的時間點給藥。因此，組分包中的組分可以被例如同時施用或按時間順序交替施用，也就是說組分包中的任何組分在不同的時間點、在相同或不同的時間間隔被施用。在組合制劑中被施用的組合伙伴(a)和組合伙伴(b)的總量比可以改變，例如以滿足待治療的患者亞群的需要或滿足基于患者所患腹瀉的嚴重程度的單個患者的需要。
本發明特別地涉及一種組合制劑，其包含(a)一個或多個單位劑量形式的止瀉藥和(b)一個或多個單位劑量形式的通式I的埃坡霉素衍生物，特別是埃坡霉素B。
施用止瀉藥是為了預防、控制或消除時常與埃坡霉素，尤其是埃坡霉素B的施用有關的腹瀉。因此，本發明也涉及預防或控制與施用通式I的埃坡霉素衍生物有關的腹瀉的方法，其包含向接受埃坡霉素衍生物治療的患者施用有效量的止瀉藥。
術語“實體腫瘤”特指乳癌、卵巢癌、結腸癌和通常的胃腸道癌、子宮頸癌、肺癌，特別是小細胞肺癌，和非小細胞肺癌、頭頸部癌、膀胱癌、前列腺癌或卡波西肉瘤。本組合不僅可抑制實體腫瘤而且可抑制液態腫瘤(liquid tumors)的生長，此外，根據腫瘤的類型和所使用的具體組合，可以使腫瘤體積縮小。這里所公開的組合也適合于預防腫瘤的轉移擴散和微小轉移的生長或進展。
由代碼號、通用名或商品名確定的活性藥物的結構可以取自現行版的標準目錄“默克索引”或取自數據庫，例如“國際專利”數據庫(例如IMSWorld公司)。因此其相應內容在此引入作為參考。
應當知道提及組合伙伴(a)和(b)意味著還包括可藥用的鹽。如果這些組合伙伴(a)和(b)具有例如至少一個堿性中心，它們就能夠形成酸加成鹽。如果需要，也可以形成存在額外的堿性中心的酸加成鹽。具有酸性基團(例如COOH)的組合伙伴(a)和(b)也能和堿形成鹽。組合伙伴(a)或(b)或其可藥用的鹽也可以以水合物的形式使用或可以包含用于結晶的其它溶劑。
特別地，專利和專利申請WO 93/10121、US 6194181、WO 98/25929、WO 98/08849、WO 99/43653、WO 98/22461和WO 00/31247廣泛且具體地公開了其中A代表氧或NRN，其中RN為氫或低級烷基，R為氫或低級烷基并且Z為氧或一個鍵的通式I的埃坡霉素衍生物和用于制備這種埃坡霉素衍生物的方法，在每種情況中，其特別地是在化合物權利要求中被公開，因此工作實施例的最終產品、最終產品的主題、藥物制劑和所述權利要求被引入本申請作為參考。同樣還包含的有其中所公開的相應的立體異構體以及相應的晶體變體，例如溶劑化物和多晶型物。
WO 99/02514的方案21(第31、32頁)和實施例3(第48-50頁)公開了埃坡霉素B向相應的內酰胺的轉化。不同與埃坡霉素B的通式I化合物向相應的內酰胺的轉化也可以類似地完成。相應的通式I的埃坡霉素衍生物(其中RN為低級烷基)可以以其中RN為氫的埃坡霉素衍生物為原料、通過本領域已知的方法如還原性烷基化反應而制備。
通式I的埃坡霉素衍生物，特別是埃坡霉素B，可以作為WO 99/39694中所公開的藥物組合物的成分被施用。
在一個具體的實施方案中，埃坡霉素衍生物是通式I化合物，其中A表示氧或NRN，其中RN為氫或低級烷基，R為氫或低級烷基并且Z為氧或一個鍵。
在通式I的埃坡霉素衍生物中，優選A表示氧，R為低級烷基，例如乙基或最優選為甲基，并且Z優選為氧。
止瀉藥和它們的給藥方案對于本領域技術人員是已知的。適合用于本發明的方法和組合物中的止瀉藥包括但不限于天然阿片類藥物(如阿片酊、復方樟腦酊和可待因)、合成阿片類藥物(如地芬諾酯、氰苯哌酸和洛哌丁胺)、堿式水楊酸鉍、蘭瑞肽(lanreotide)、伐普肽(vapreotide)和奧曲肽、胃腸動素拮抗劑、環氧合酶2抑制劑如塞來昔布(celecoxib)、谷酰胺、酞胺哌啶酮和傳統的止瀉藥如高嶺土、果膠、黃連素和毒蕈堿類藥物。在本發明的一個實施方案中，止瀉藥選自可待因、阿片酊、復方樟腦酊、地芬諾酯、氰苯哌酸和洛哌丁胺。在本發明的另一個實施方案中，止瀉藥選自蘭瑞肽、伐普肽和奧曲肽。在這三種化合物中，特別優選的是奧曲肽。奧曲肽及其醋酸鹽可以按US 4,395,403中所述的方法獲得和使用，或者例如以如US 5,538,739中所述的其醋酸鹽或雙羥萘酸鹽的形式獲得或使用。特別地，奧曲肽可以以如商標為SANDOSTATINTM和SANDOSTATINLARTM的商品被施用于患者。
本發明中所使用的止瀉藥也可以是DPP-IV抑制劑。DPP-IV抑制劑在本領域中已知可用于治療糖尿病。其治療糖尿病的給藥方案是本領域技術人員已知的。然而，在本發明中，DPP-IV抑制劑發揮預防和/或控制時常與施用埃坡霉素衍生物有關的腹瀉的作用。
DPP-IV是造成GLP-1失活的原因。更具體地講，DPP-IV可產生GLP-1受體拮抗劑并因此縮短了GLP-1的生理效應。GLP-1是主要的胰腺胰島素分泌刺激物并且對葡萄糖的消除具有直接的有益作用。
DPP-IV抑制劑可以是肽或非肽類化合物。優選非肽類DPP-IV抑制劑。
優選地，本發明使用DPP-IV抑制劑，其在WO 98/19998，DE 19616486A1，WO 00/34241和WO 95/15309中被廣泛且具體地公開，在各種情形中，其特別地被公開在化合物權利要求中，因此工作實施例的最終產品、最終產品的主題、藥物制劑和所述權利要求在此引入作為參考。WO 98/19998的實施例3和WO 00/34241的實施例1分別具體地公開了DPP728和LAF237。“糖尿病(Diabetes)”，1998，471253-1258對更適宜的通式VI(見下文)的DPP-IV抑制劑具體地進行了描述。DPP728可以按照WO98/19998的第20頁中所述的方法制備。
H.U.Demuth等人在“酶抑制雜志(J.Enzyme Inhibition)”，1998年第2卷第129-142頁中、尤其是在第130-132頁中對例如通式VII或VIIa(見下文)的N-肽基-O-芳酰基羥胺及其制備進行了描述。
除非在本公開中另外指明，被定義為“低級的”的有機基團含有不超過7個優選不超過4個碳原子，并且下列表述具有以下所給出的含義鹵素優選表示氟、氯或溴。
如果沒有特別指明，低級烷基優選為乙基或更優選為甲基。(C1-8)烷基是支鏈或優選是無支鏈的烷基，優選低級烷基，例如甲基或乙基。
低級亞烷基優選為亞甲基、亞乙基或亞丙基。它可以是未取代的或取代的，例如被羥基取代。
低級烷氧基優選為甲氧基或乙氧基。(C2-4)烷氧基為例如乙氧基或丙氧基。
環烷基為例如C3-C12環烷基，優選環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環癸基；或是雙環烷基如雙環庚基。環烯基優選為1-環己烯基、2-環己烯基、3-環己烯基、1-環戊烯基或1-環戊烯基。
(C1-3)羥基烷基為例如3-羥基丙基、1-羥基乙基或羥基甲基。
未取代的或被一個或兩個低級烷基取代的C4-C6-亞烷基亞氨基為例如吡咯烷基、甲基吡咯烷基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、2-甲基-1-哌啶基或六亞甲基亞氨基。優選地，C4-C6-亞烷基亞氨基為1-哌啶基。
如上所定義的任選被取代的[3.1.1]雙環碳環部分優選為任選6位被甲基二取代的雙環[3.1.1]庚-2-基，或任選2位被一個甲基且6位被2個甲基共三取代的雙環[3.1.1]庚-3-基。如上所定義的任選被取代的[2.2.1]雙環碳環部分優選為雙環[2.2.1 ]庚-2-基。
芳基優選包括6至12個碳原子并且是例如苯基、甲苯基或萘基，所述每個芳基均可被例如低級烷基或鹵素取代。
術語“雜芳基”指的是芳族雜環基，例如選自吡咯烷基、吡咯基、吡唑基、氧雜環丁烷(oxetanyl)、吡唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、異噁唑啉基、異噁唑基、噻唑基、噻二唑基、噻唑烷基、異噻唑基、異噻唑烷基、呋喃基、四氫呋喃基、噻吩基、噁二唑基、哌啶基、哌嗪基、氮雜環庚三烯(azepinyl)、4-哌啶基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、四氫吡喃基、嗎啉基、噻嗎啉基、噻嗎啉基亞砜、噻嗎啉基砜、1，3-二氧戊環、吲哚基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、奎寧環基、喹啉基、四氫異喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、中氮茚基(indolizinyl)、苯并呋喃基、chromonyl、香豆素基、苯并吡喃基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、雙氫苯并異噻唑基、雙氫異吲哚基、雙氫喹唑啉基和四氫喹唑啉基。
優選的DPP-IV抑制劑為游離形式或酸加成鹽形式的通式(I)所表示的N-(N’-取代的氨基乙酰基)-2-氰基吡咯烷， 其中R為a)R1R1aN(CH2)m-，其中R1為任選被低級烷基、低級烷氧基、鹵素、三氟甲基、氰基或硝基單取代或分別雙取代的吡啶基或嘧啶基部分；或是任選被低級烷基、低級烷氧基或鹵素單取代或分別雙取代的苯基；R1a為氫或(C1-8)烷基；和m為2或3；b)任選在1位被(C1-3)羥基烷基單取代的(C3-12)環烷基；c)R2(CH2)n-，其中R2為任選被低級烷基、低級烷氧基、鹵素單取代或分別雙取代或分別三取代的苯基或任選在苯環上被羥甲基單取代的苯硫基；或為(C1-8)烷基、任選被(C1-8)烷基單取代或多取代的[3.1.1]雙環碳環部分、任選被低級烷基、低級烷氧基或鹵素單取代或分別雙取代的吡啶基或萘基部分、環己烯或金剛烷基；和n為1至3；或者R2為任選被低級烷基、低級烷氧基或鹵素單取代或分別雙取代的苯氧基；和n為2或3；d)(R3)2CH(CH2)2-，其中每個R3各自獨立地為任選被低級烷基、低級烷氧基或鹵素單取代或分別雙取代的苯基；e)R4(CH2)P-其中R4為2-氧代吡咯烷基或(C2-4)烷氧基，并且p為2至4；f)任選在1位被(C1-3)羥烷基單取代的異丙基；g)R5，其中R5為茚滿基、任選被苯甲基取代的吡咯烷基或哌啶基部分、任選被(C1-8)烷基單取代或多取代的[2.2.1]-或[3.1.1]雙環碳環部分、金剛烷基，或是任選被羥基、羥甲基或(任選被低級烷基、低級烷氧基或鹵素單取代或分別雙取代的)苯基單取代或分別多取代的(C1-8)烷基；h)取代的金剛烷基。
在本發明的一個優選的實施方案中，游離形式或酸加成鹽形式的N-(N’-取代的氨基乙酰基)-2-氰基吡咯烷由通式(I)表示，其中R為R1R1aN(CH2)m-，其中R1為任選被低級烷基、低級烷氧基、鹵素、三氟甲基、氰基或硝基單取代或分別雙取代的吡啶基或嘧啶基部分；或是任選被低級烷基、低級烷氧基或鹵素單取代或分別雙取代的苯基；R1a為氫或(C1-8)烷基；和m為2或3。
更優選地，游離形式或酸加成鹽形式的N-(N’-取代的氨基乙酰基)-2-氰基吡咯烷由通式(I)表示，其中R為R1R1aN(CH2)m-，其中R1為任選被低級烷基、低級烷氧基、鹵素、三氟甲基、氰基或硝基單取代或分別雙取代的吡啶基部分；R1a為氫或(C1-8)烷基；和m為2或3；最優選地，通式I的N-(N’-取代的氨基乙酰基)-2-氰基吡咯烷為(S)-1-{2-[5-氰基吡啶-2-基]氨基}乙基-氨基乙酰基}-2-氰基-吡咯烷(DPP728)或(S)-1-[(3-羥基-1-金剛烷基)氨基]乙酰基-2-氰基-吡咯烷(LAF237)。
在另一個優選的實施方案中，所述DPP-IV抑制劑選自游離形式的或酸加成鹽形式的通式II、III、IV和V的化合物A-B (通式II，G1和G2組) (通式III，G3組) (通式IV，G3組)和 (通式V，G3組)其中B為 f為1或2；g為0，1或2；
X為CH2、O、S、SO、SO2、NH或NRα1，其中Rα1為低級烷基(C1至C6)；-Y為-N、-CH或-C＝(當A的-CO基團被-CH＝或-CF＝替代時)；Rα為H、CN、CHO、B(OH)2、PO3H或其酯、CC-Rα7，或CH＝N-Rα8，其中Rα7為H、F、低級烷基(C1至C6)、CN、NO2、ORα9、CO2α9或CORα9；Rα9為低級烷基(C1至C6)；Rα8為Ph、OH、ORα9、OCORα9或OBn；A連接于Y上；其中，對于G1組化合物，(a)當Rα為氫時，A是得自帶有環狀脂肪族側鏈的α-氨基酸的α-氨基-酰基基團或是具有以下通式的β-氨基-酰基基團， 其中h為1至6，在每種情況下，所述環均任選為不飽和的和/或存在雜原子取代；(b)當Rα為CN、CC-Rα7或CH＝N-Rα8時，A是如(a)中所定義的基團，并且除此之外也可以得自任何帶有親脂性側鏈的L-α-氨基酸；(c)當Rα為CHO或B(OH)2時，A為如(a)中所定義的β-氨基-酰基基團；對于G2組化合物，Rα為H、CN、C＝C-Rα7或-CH＝N-Rα8，并且A為 或
其中a為1至5；D1為-G-(CH2)b-(Rα4)q-Rα3；G為O、NH或NMe；b為0至12；q為0至5；G不為氧時，D2為D1；Rα4為Z-NH-(CH2)C-或NH-Z-(CH2)c-，其中c為1至12并且Z為CO、CH2或SO2；Rα3為CO2H或其酯、CONH2、CONHNH2、CONRα5Rα6、CONHN Rα5Rα6、PO3H或其酯、SO3H、SO2NH2、SO2N Rα5Rα6、OH、ORα5、取代或未取代的芳基或雜芳基、NH2、N Rα5Rα6、NHCO2Rα5、NHSO2N Rα5Rα6、NHCO Rα5、NH-SO2Rα5、NH-CH(NRα5)N Rα5Rα6、NHCONHRα5Rα6、糖、CO-氨基糖、NHCO-氨基糖或-NHCS-氨基糖；并且Rα5和Rα6各自獨立地選自氫和不超過8個原子的環烷基、低級烷基和氟代烷基，和不超過11個原子的芳基、雜芳基及烷基雜芳基，或Rα5和Rα6可共同形成一個鏈(C3至C8)；或者A為 或 其中Rα10為H或Me，所述環可以含有多個雜原子，E為J-(CH2)b-(Rα4)q-Rα3，J為O、CH2或SO2，并且a、b、q、Rα3和Rα4是如(i)中所定義的基團；或者A為 或 其中Rα2為H或Me，所述環可以含有一個或多個雜原子，并且L為(CH2)d-(CO)r-(CH2)b-(Rα4)q-Rα3或(CH2)e-NRa10-(CH2)b-(Ra4)q-Ra3，
其中r為0或1，d為0至4，e為2至4，并且b、q、Rα3和Rα4是如(i)中所定義的基團；對于G3組化合物，每個B可以具有任何以上所定義的本體，每個A可以選自任何以上G2組的結構(i)(ii)或(iii)，其中殘基A中的端基Rα3被一個共享基團-ε-ω-ε-或-ε-ε-或-ω-取代，并且ε和ω各自獨立地選自CH2、O、NH、CO、S、SO2、Ph和NHMe；并且在G2和G3組中，至少有一個鏈中的亞甲基可以被其生物電子等排體替代，或者任何在G1、G2或G3組化合物中連接A和B的酰胺基團或任何在G2或G3組化合物中處于側鏈A中的酰胺基團可以被酰胺的生物電子等排體替代。
在另一個優選的實施方案中，DPP-IV抑制劑為游離形式或酸加成鹽形式的通式VI的化合物。
在另一個優選的實施方案中，DPP-IV抑制劑為N-肽基-O-芳酰基羥胺或其可藥用的鹽。芳酰基為例如萘基羰基或苯甲酰基，所述苯甲酰基是未取代的或被例如低級烷氧基、低級烷基、鹵素或優選硝基單取代或雙取代。肽基部分優選包含2個α-氨基酸，例如甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸、賴氨酸或脯氨酸，其中直接與羥胺氮原子連接的α-氨基酸優選為脯氨酸。
優選地，N-肽基-O-芳酰基羥胺為通式VII的化合物或其可藥用鹽，
其中j為0，1或2；Rε1表示天然氨基酸的側鏈；和Rε2表示低級烷氧基、低級烷基、鹵素或硝基。
在本發明的一個非常優選的實施方案中，N-肽基-O-芳酰基羥胺為通式VIIa的化合物或其可藥用的鹽。
在一個非常優選的實施方案中，組分(a)DPP-IV抑制劑是(S)-1-{2-[5-氰基-吡啶-2-基]氨基}乙基-氨基乙酰基}-2-氰基-吡咯烷(DPP728)，組分(b)埃坡霉素衍生物為埃坡霉素B。
在另一個非常優選的實施方案中，組分(a)DPP-IV抑制劑為(S)-1-[(3-羥基-1-金剛烷基)氨基]乙酰基-2-氰基-吡咯烷(LAF237)，組分(b)埃坡霉素衍生物為埃坡霉素B。
本發明特別地涉及一種組合制劑，其包含(a)一個或多個單位劑量形式的DPP-IV抑制劑和(b)一個或多個單位給藥形式的通式I的埃坡霉素衍生物，尤其是埃坡霉素B。
一種組合將在下文中被稱為本發明的組合，所述組合包含(a)止瀉藥和(b)通式I的埃坡霉素衍生物(其中化合物A表示氧或NRN，其中RN為氫或低級烷基，R為氫或低級烷基，并且Z為氧或一個鍵)和任選至少一種可藥用的輔料，其中的活性成分在各種情況中以游離形式或可藥用鹽的形式存在。
如果在此沒有另外說明，當本發明的組合中所使用的組合伙伴是以如市售的單一藥物的形式被使用時，可以按照各種市售藥物的藥品說明書中所提供的信息確定它們的劑量和給藥方式，以獲得在此所述的有益作用。
止瀉藥是作為一種預防措施在整個周期內施用或于腹瀉出現、需要時施用。
在本發明的一個優選的實施方案中，受試對象每周一次接受通式I的埃坡霉素衍生物，持續數周例如3周，隨后停藥一周或數周；止瀉藥是作為預防措施施用的，其通過在開始施用埃坡霉素衍生物前預先向受試者施用并在整個周期中持續施用；或預先不施用而在整個周期中持續施用；或在任選預先施用止瀉藥的情況下在治療周期期間出現腹瀉、需要時施用。例如，當埃坡霉素衍生物被每周一次施用，持續3周、停藥1周時，則每4周的間隔將被作為一個周期。
止瀉藥的有效量是足以預防、控制或消除與施用埃坡霉素衍生物有關的腹瀉的量。特別地，當腹瀉是埃坡霉素衍生物，特別是埃坡霉素B的劑量相關毒性時，所述有效量是可以增加埃坡霉素衍生物的可施用量的量。
本發明的組合可以是組合制劑或藥物組合物。
本發明的一個目的是提供一種藥物組合物，其包含對增殖性疾病聯合治療有效量的本發明的組合，即在這種藥物組合物中，組合伙伴(a)和(b)是在固定組合中被一起施用的。
根據本發明的藥物組合物可以以本身已知的方法制備，并且適合于經腸道內(如口服或直腸)和腸道外施用于哺乳動物(溫血動物)，包括人類。
所述新的藥物組合物包含例如約10％至約100％、優選約20％至約60％的活性成分。用于腸道內或腸道外施用的、用于聯合治療的藥物制劑是例如那些單位劑量形式的藥物制劑，如糖衣片劑、片劑、膠囊或栓劑，此外還有針劑。如果沒有特別指出，這些制劑是以本身已知的方法制備的，例如通過常規的混合、制粒、包糖衣、溶解或凍干過程制備。由于必需的有效量可以通過施用多個劑量單位而達到，因此在單一劑量的每種劑型中所含有的組合伙伴的單位含量無需構成有效量。
在制備用于口服劑型的組合物的過程中，可以使用任何常用的藥物介質如，例如水、乙二醇、油類、醇類、香味劑、防腐劑、著色劑；或在制備口服固體劑型如，例如粉末劑、膠囊或片劑的情況下，可以使用載體如淀粉、糖、微晶纖維素、稀釋劑、制粒劑(granulating agent)、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等，而且固體口服制劑優于液體制劑。由于便于施用，片劑和膠囊代表了最有利的口服單位劑量形式，在這種情況下，顯然需要使用固體藥物載體。
特別地，本發明的組合的每種組合伙伴的治療有效量可以分別施用，即所述組分可以同時或按任意順序連續施用。例如，根據本發明的治療增殖性疾病的方法可包含以合并有效量、優選以協同有效量(例如以對應于在此所述量的日劑量)同時或按任意順序連續地(i)施用游離或可藥用鹽形式的第一個組合伙伴和(ii)施用游離或可藥用鹽形式的第二個組合伙伴。本發明的組合的各個組分可以于治療期間的不同時間分別施用或以分次或單次聯用的形式被同時施用。一種藥物可以例如是經腸道內施用的制劑而另一種可以經腸道外施用。此外，術語“施用”也包括使用那些在體內轉化為組合伙伴本身的組合伙伴的前體藥物。因此，應當認為本發明包含全部這些同時或交替治療的方案，并且應該相應地對術語“施用”進行解釋。
本發明的組合中使用的每種組合伙伴的有效劑量可以根據所使用的具體化合物或藥物組合物、給藥方式、所治療的病情、所治療病情的嚴重程度而改變。因此，本發明的組合的劑量方案是根據包括給藥途徑和患者的腎和肝功能在內的多種因素進行選擇的。一位具備常規技能的內科醫生、臨床醫生或獸醫能夠容易地確定預防、控制或阻止病情進展所需的單一活性成分的有效量并開出處方。在使埃坡霉素衍生物的濃度處于可產生療效但不出現毒性的范圍內的過程中，為了獲得最佳精度，需要一個基于活性成分到達目標部位的動力學的給藥方案。這涉及活性成分的分布、平衡和消除因素。
如果所述溫血動物為人類，通式I化合物的劑量優選為每周一次，每次約0.25至75mg/m2、優選0.5至50mg/m2，例如對于成人患者所述劑量為2.5mg/m2，持續2至4周例如3周，隨后停藥6至8天。
根據已確立的止瀉藥的給藥方案，止瀉藥優選1次/日至4次/日施用。
如果使用DPP-IV抑制劑，其優選根據用于治療糖尿病的已知方案被施用。優選地，所述劑量為25mg/日至1000mg/日。
此外，本發明涉及治療患有增殖性疾病的溫血動物的方法，所述方法包括向動物施用一定量的本發明的組合，所述的量在治療上對增殖性疾病是有效的并可以使任何與施用埃坡霉素衍生物有關的腹瀉減少。
此外，本發明涉及本發明的組合用于治療增殖性疾病的用途和用于制備用來治療增殖性疾病的藥物的用途。
此外，本發明提供了一種商業包，其包含作為活性成分的本發明的組合以及在治療增殖性疾病的過程中用于同時、分別或連續使用所述組合的說明書。
以下實施例闡明了上述發明，但是它們并不意味著從任何方面限制本發明。通過相關領域技術人員已知的其它實驗模型也可以確定本發明的組合的有益作用。
實施例1對1位患有增殖性疾病的人類患者進行了6個周期的埃坡霉素B的治療，其中每個周期包括每周一次、5分鐘靜脈推注或15分鐘靜脈推注2.5mg的埃坡霉素，持續三周，隨后中止14天。在整個治療期間，所述患者接受2mg/日至16mg/日的洛哌丁胺鹽酸鹽以控制腹瀉。
實施例2對1位患有增殖性疾病的人類患者進行了6個周期的埃坡霉素B的治療，其中每個周期包括每周一次、5分鐘靜脈推注2.5mg的埃坡霉素B，持續三周，隨后中止14天。當出現腹瀉時，所述患者可接受不超過16mg/日的洛哌丁胺鹽酸鹽。
實施例3對1位患有增殖性疾病的人類患者進行了6個周期的埃坡霉素B的治療，其中每個周期包括每周一次、5分鐘靜脈推注2.5mg的埃坡霉素B，持續三周，隨后中止14天。在整個治療期間，所述患者接受1至6次50mg/日劑量的DPP728以控制腹瀉。
實施例4對1位患有增殖性疾病的人類患者進行了6個周期的埃坡霉素B的治療，其中每個周期包括每周一次、5分鐘靜脈推注2.5mg的埃坡霉素B，持續三周，隨后中止14天。當出現腹瀉時，所述患者可接受不超過300mg/日的DPP728。
實施例5對1位患有增殖性疾病的人類患者進行了6個周期的埃坡霉素B的治療，其中每個周期包括每周一次、15分鐘內靜脈推注2.5mg的埃坡霉素B，持續三周，隨后中止14天。在整個治療期間，所述患者接受1至6次50mg/日劑量的LAF237以控制腹瀉。
實施例6對1位患有增殖性疾病的人類患者進行了6個周期的埃坡霉素B的治療，其中每個周期包括每周一次、5分鐘內靜脈推注2.5mg的埃坡霉素B，持續三周，隨后中止14天。當出現腹瀉時，所述患者可接受不超過300mg/日的LAF237。
權利要求
1.一種用于同時、分別或連續使用的組合，其包含(a)止瀉藥和(b)通式I的埃坡霉素衍生物，以及任選至少一種可藥用的載體，其中活性成分(a)和(b)在各種情況中以游離形式或可藥用鹽的形式存在， 其中A表示氧或NRN，其中RN為氫或低級烷基，R為氫或低級烷基，并且Z為氧或一個鍵。
2.根據權利要求1的組合，其含有通式I的埃坡霉素衍生物，其中A表示氧，R為低級烷基或氫，并且Z為氧或一個鍵。
3.根據權利要求1或2的組合，其中止瀉藥為DPP-IV抑制劑。
4.根據權利要求1或2的組合，其中止瀉藥為天然阿片類藥物、合成阿片類藥物、堿式水楊酸鉍、蘭瑞肽、伐普肽和奧曲肽、環氧合酶2抑制劑、胃腸動素拮抗劑、高嶺土、谷酰胺、酞胺哌啶酮、果膠或黃連素，或其可藥用的鹽。
5.預防或控制與向患者施用游離形式或可藥用鹽形式的通式I的埃坡霉素衍生物有關的腹瀉的方法，其包含向接受埃坡霉素治療的患者施用有效量的止瀉藥， 其中化合物A表示氧或NRN，其中RN為氫或低級烷基，R為氫或低級烷基，并且Z為氧或一個鍵。
6.權利要求5的方法，其中埃坡霉素衍生物為埃坡霉素B。
7.藥物組合物，其包含對增殖性疾病聯合治療有效量的權利要求1至3的任何一項的組合和至少一種可藥用的載體。
8.權利要求1至4的任何一項的組合的用途，其用于治療增殖性疾病。
9.權利要求1至4的任何一項的組合的用途，其用于制備用來治療增殖性疾病的藥物。
10.止瀉藥與通式I的埃坡霉素衍生物的組合的用途，其用于制備用來治療增殖性疾病的藥物， 其中化合物A表示氧或NRN，其中RN為氫或低級烷基，R為氫或低級烷基，并且Z為氧或一個鍵。
11.一種商品包，其包含(a)止瀉藥和(b)通式I的埃坡霉素衍生物， 其中化合物A表示氧或NRN，其中RN為氫或低級烷基，R為氫或低級烷基，并且Z為氧或一個鍵；以及在治療增殖性疾病的過程中用于同時、分別或連續使用所述組合的說明書。
12.一種組合制劑，其包含游離形式或可藥用鹽形式的(a)一個或多個單位劑量形式的止瀉藥和(b)一個或多個單位劑量形式的通式I的埃坡霉素衍生物， 其中化合物A表示氧或NRN，其中RN為氫或低級烷基，R為氫或低級烷基，并且Z為氧或一個鍵。
全文摘要
本發明涉及埃坡霉素衍生物和止瀉藥如DPP－IV抑制劑聯用治療增殖性疾病。
文檔編號A61K31/485GK1622805SQ02806845
公開日2005年6月1日 申請日期2002年3月18日 優先權日2001年3月19日
發明者J·D·羅瑟梅爾, H·F·施蘭, D·格里利, 陳恬玲 申請人:諾瓦提斯公司