專利名稱：一種獸用鹽酸沃尼妙林預(yù)混劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及獸用抗生素制劑技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種獸用鹽酸沃尼妙林預(yù)混劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
鹽酸沃尼妙林是新一代截短側(cè)耳素類半合成抗生素，屬二萜烯類，與泰妙菌素屬同一類藥物，是動物專用抗生素，是一種公認(rèn)的治療畜禽支原體病的首選藥物。主要用于防治豬、牛、羊及家禽的支原體病和革蘭氏陽性菌感染。是防治豬地方性肺炎(或稱豬氣喘病、豬支原體肺炎)、放線菌性胸膜肺炎、豬痢疾、豬結(jié)腸螺旋體病(結(jié)腸炎)、豬增生性腸病 (回腸炎)等疾病的一種非常敏感的新型動物專用抗生素，是第一個被全歐洲批準(zhǔn)的獸用藥物預(yù)混劑，被列為獸用處方藥。鹽酸沃尼妙林在體內(nèi)吸收迅速，且分布廣泛，生物利用度高。其主要通過糞便排泄，其次是膽汁，排泄速度較快。然而鹽酸沃尼妙林易水解，且對溫度敏感，穩(wěn)定性較差。目前鹽酸沃尼妙林主要通過口服給藥，但鹽酸沃尼妙林原料藥氣味較大，刺激性強(qiáng)，且易飛散，使其適口性差，影響動物采食，需增加給藥次數(shù)，不利于達(dá)到高效的治療效果。因此目前臨床上急需穩(wěn)定、高效的鹽酸沃尼妙林制劑，保證其臨床療效并增加動物的適口性以達(dá)到治療目的。包合物是由兩種化合物組成的一種是能將其他化合物囚禁在其結(jié)構(gòu)骨架空穴里的化合物，稱為包合劑或主體分子；另一種是被囚禁在包合劑結(jié)構(gòu)的空穴或孔道中的化合物，稱為被包合劑或客體分子。β -環(huán)糊精及其衍生物作為包合物的包合材料具有掩蓋藥物的不良?xì)馕丁⒃黾铀幬锶艹鏊俣取⑻岣咚幬锓€(wěn)定性以及生物利用度等優(yōu)點(diǎn)，對胃腸道刺激性小，且具有吸收不受胃排空的影響，吸收均勻，能改變釋藥速率等優(yōu)點(diǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
針對現(xiàn)有技術(shù)中存在的不足，本發(fā)明的第一個目的在于提供了一種獸用鹽酸沃尼妙林預(yù)混劑，該預(yù)混劑中含有鹽酸沃尼妙林包合物，該包合物可有效防止光照、溫度的影響，從而提高藥物的穩(wěn)定性，避免藥物受飼料中成分的影響，掩蓋藥物的不良?xì)馕?，增加畜禽的適口性，且具有較好的流動性，易于混飼給藥，另外鹽酸沃尼妙林包合物可以延緩藥物釋放，延長藥物的作用時間，從而起到長效、緩釋作用。本發(fā)明的第二個目的在于提供了一種上述鹽酸沃尼妙林預(yù)混劑的制備方法。實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的第一個目的的技術(shù)方案是一種獸用鹽酸沃尼妙林預(yù)混劑，由鹽酸沃尼妙林包合物和基質(zhì)稀釋劑組成。優(yōu)選地，所述鹽酸沃尼妙林包合物中的鹽酸沃尼妙林在預(yù)混劑中的重量百分比為 10%。所述的鹽酸沃尼妙林包合物的制備方法如下(1)、將鹽酸沃尼妙林原料藥與包被載體按1 1-1 4的重量比攪拌30min混勻，制成藥物-包被載體混合物；所述的包被載體為β -環(huán)糊精、羥丙基β -環(huán)糊精、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000 和乙基纖維素中的任意一種或兩種以上的混合物；優(yōu)選地，所述的包被載體為β -環(huán)糊精，或包被載體為β -環(huán)糊精與聚乙二醇6000 重量比2 1-4 1的混合物；最佳地，所述的包被載體為β-環(huán)糊精與聚乙二醇6000重量比為2 1-4 1的混合物；O)、將山梨醇和無水乙醇加入到上述混合物中，繼續(xù)攪拌混勻，得到半包合的藥物；所述的山梨醇的用量為步驟(1)的藥物-包被載體混合物重量的2% _6%，所述的無水乙醇的用量為步驟(1)的藥物-包被載體混合物重量的-5% ；(3)、將液態(tài)聚乙二醇在攪拌下滴加到上述半包合的藥物中以提高包封率，滴完后以800r/min的速度攪拌1.證，然后真空干燥，至無水乙醇揮發(fā)完全，得到粉末狀的鹽酸沃尼妙林包合物；所述的液態(tài)聚乙二醇為聚乙二醇200或聚乙二醇400，優(yōu)選聚乙二醇200 ；所述的液態(tài)聚乙二醇用量為步驟⑴的藥物-包被載體混合物重量的 0. 5% -1. 5%。所述的基質(zhì)稀釋劑為淀粉、麥芽糊精、微粉硅膠和滑石粉中的任意一種或2-3種的混合物。優(yōu)選地，所述的基質(zhì)稀釋劑為淀粉或麥芽糊精。最佳地，所述的基質(zhì)稀釋劑為淀粉。實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的第二個目的的技術(shù)方案是一種上述獸用鹽酸沃尼妙林預(yù)混劑的制備方法，步驟如下首先測定鹽酸沃尼妙林包合物的包封率和載藥量，然后通過該載藥量和所需的獸用鹽酸沃尼妙林預(yù)混劑中的鹽酸沃尼妙林含量來計算需要加入的基質(zhì)稀釋劑的量，最后將鹽酸沃尼妙林包合物和基質(zhì)稀釋劑置于攪拌混合器中，攪拌15min后即制得獸用鹽酸沃尼妙林預(yù)混劑。優(yōu)選地，所述所需的獸用鹽酸沃尼妙林預(yù)混劑中的鹽酸沃尼妙林含量為10wt%。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)和有益效果在于在本發(fā)明中添加了無水乙醇和聚乙二醇200或聚乙二醇400促進(jìn)包合物的粘合， 同時加入潤濕劑山梨醇，形成半固體狀態(tài)，增加了整個藥物與高分子載體之間的分子作用力，提高了包合物的包封率。本發(fā)明制得的鹽酸沃尼妙林包合物，重復(fù)性好，包封率可達(dá)到89. 8%，所制備的鹽酸沃尼妙林預(yù)混劑性質(zhì)穩(wěn)定，均一性好，流動性大，無刺激性氣味，穩(wěn)定性得到了大大的提
尚ο
具體實(shí)施例方式下面結(jié)合具體的實(shí)施例對本發(fā)明做進(jìn)一步的詳細(xì)說明。實(shí)施例1
一種獸用鹽酸沃尼妙林預(yù)混劑，其制備方法如下(1)將5g鹽酸沃尼妙林原料藥與5g β -環(huán)糊精進(jìn)行攪拌混勻，時間為30min，制成藥物-包被載體混合物；(2)將0. 2g山梨醇和0. Iml無水乙醇加入到上述混合物中，繼續(xù)攪拌混勻，得到半包合的藥物；(3)將0. 05ml聚乙二醇200緩慢滴加到步驟O)的半包合的藥物中，以提高包封率，滴完以后以800r/min的速度攪拌1.證，然后真空干燥至無水乙醇揮發(fā)完全，得到粉末狀鹽酸沃尼妙林包合物，并測定包封率和載藥量；(4)根據(jù)載藥量加入淀粉置于攪拌混合器中，攪拌15min將上述得到的鹽酸沃尼妙林包合物稀釋至鹽酸沃尼妙林重量百分比為10%的鹽酸沃尼妙林預(yù)混劑。所制得的鹽酸沃尼妙林包合物的包封率為78. 5 %，載藥量為30. 3 %，預(yù)混劑均一性較好。實(shí)施例2一種獸用鹽酸沃尼妙林預(yù)混劑，其制備方法如下(1)將5g鹽酸沃尼妙林原料藥與IOg載體復(fù)合物(β -環(huán)糊精與聚乙二醇6000重量比2 1的混合物)進(jìn)行攪拌混勻，時間為30min，制成藥物-包被載體混合物；(2)將0. 45g山梨醇和0. 3ml無水乙醇加入到上述混合物中，繼續(xù)攪拌混勻，得到半包合的藥物；(3)將0. 075ml聚乙二醇200緩慢滴加到步驟( 的半包合的藥物中，滴完以后以 800r/min的速度攪拌1.證，然后真空干燥至無水乙醇揮發(fā)完全，得到粉末狀鹽酸沃尼妙林包合物，并測定包封率和載藥量；(4)根據(jù)載藥量加入淀粉置于攪拌混合器中，攪拌15min將上述得到的鹽酸沃尼妙林包合物稀釋至鹽酸沃尼妙林重量百分比為10%的鹽酸沃尼妙林預(yù)混劑。所制得的鹽酸沃尼妙林包合物的包封率為82. 4%，載藥量為22. 5%，預(yù)混劑均一性較好。實(shí)施例3—種獸用鹽酸沃尼妙林預(yù)混劑，其制備方法如下(1)將5g鹽酸沃尼妙林原料藥與15g載體復(fù)合物(β -環(huán)糊精與聚乙二醇6000重量比3 1的混合物)進(jìn)行攪拌混勻，時間為30min，制成藥物-包被載體混合物；(2)將0. Sg山梨醇和0. 5ml無水乙醇加入到上述混合物中，繼續(xù)攪拌混勻，得到半包合的藥物；(3)將0. 2ml聚乙二醇200緩慢滴加到步驟( 的半包合的藥物中以提高包封率， 滴完以后以800r/min的速度攪拌1.證，然后真空干燥至無水乙醇揮發(fā)完全，得到粉末狀鹽酸沃尼妙林包合物，并測定包封率和載藥量；(4)根據(jù)載藥量加入淀粉置于攪拌混合器中，攪拌15min將上述得到的鹽酸沃尼妙林包合物稀釋至鹽酸沃尼妙林重量百分比為10%的鹽酸沃尼妙林預(yù)混劑。所制得的鹽酸沃尼妙林包合物的包封率為89. 8%，載藥量23. 6 %，預(yù)混劑均一性好，流動性好。實(shí)施例4
一種獸用鹽酸沃尼妙林預(yù)混劑，其制備方法如下(1)將5g鹽酸沃尼妙林原料藥與20g載體復(fù)合物(β -環(huán)糊精與聚乙二醇6000重量比4 1的混合物)進(jìn)行攪拌混勻，時間為30min，制成藥物-包被載體混合物；(2)將1. 5g山梨醇和1. 25ml無水乙醇加入到上述混合物中，繼續(xù)攪拌混勻，得到半包合的藥物；(3)將0. 375ml聚乙二醇200緩慢滴加到步驟O)的半包合的藥物中以提高包封率，滴完以后以800r/min的速度攪拌1.證，然后真空干燥至無水乙醇揮發(fā)完全，得到粉末狀鹽酸沃尼妙林包合物，并測定包封率和載藥量；(4)根據(jù)載藥量加入麥芽糊精置于攪拌混合器中，攪拌15min將上述得到的鹽酸沃尼妙林包合物稀釋至鹽酸沃尼妙林重量百分比為10%的鹽酸沃尼妙林預(yù)混劑。所制得的鹽酸沃尼妙林包合物的包封率為83. 3%，載藥量為15. 4%，預(yù)混劑均一性較好，流動性一般。鹽酸沃尼妙林預(yù)混劑穩(wěn)定性試驗一、實(shí)驗材料1.主要試劑和藥品鹽酸沃尼妙林預(yù)混劑(由實(shí)施例3制得)，鹽酸沃尼妙林原料藥+載體(對照組)。2.主要實(shí)驗設(shè)備藥品穩(wěn)定性試驗箱無錫晟澤理化器械有限公司生產(chǎn)二、實(shí)驗方法1.試驗組按照實(shí)施例3方法制備IOwt %鹽酸沃尼妙林預(yù)混劑三批分別為20110303、 20110304,20110305ο2.對照組直接將鹽酸沃尼妙林原料藥與載體淀粉混合均勻，配置10% (重量百分比)的鹽酸沃尼妙林預(yù)混劑，批號分別為20110306、20110307、20110308。3.試驗方法及結(jié)果3.1光照試驗將六批樣品充氮?dú)夤嘌b于無色透明的西林瓶中密封。置照度為4500士500Lx的條件下放置10天，分別于0、5、10天定時取樣，并評價其含量、性狀、刺激性和流動性，結(jié)果見表 3-1。表3-1十天光照試驗結(jié)果
權(quán)利要求
1.一種獸用鹽酸沃尼妙林預(yù)混劑，由鹽酸沃尼妙林包合物和基質(zhì)稀釋劑組成； 所述的鹽酸沃尼妙林包合物的制備方法如下(1 )、將鹽酸沃尼妙林原料藥與包被載體按1:1-1:4的重量比攪拌30min混勻，制成藥物-包被載體混合物；所述的包被載體為β-環(huán)糊精、羥丙基β-環(huán)糊精、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000和乙基纖維素中的任意一種或兩種以上的混合物；(2)、將山梨醇和無水乙醇加入到上述混合物中，繼續(xù)攪拌混勻，得到半包合的藥物； 所述的山梨醇的用量為步驟(1)的藥物-包被載體混合物重量的2%-6%，所述的無水乙醇的用量為步驟(1)的藥物-包被載體混合物重量的1%_5% ；(3)、將液態(tài)聚乙二醇在攪拌下滴加到上述半包合的藥物中以提高包封率，滴完后以 800r/min的速度攪拌1.證，然后真空干燥，至無水乙醇揮發(fā)完全，得到粉末狀的鹽酸沃尼妙林包合物；所述的液態(tài)聚乙二醇用量為步驟(1)的藥物-包被載體混合物重量的0. 5%-1. 5% ； 所述的基質(zhì)稀釋劑為淀粉、麥芽糊精、微粉硅膠和滑石粉中的任意一種或2-3種的混合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的獸用鹽酸沃尼妙林預(yù)混劑，其特征在于所述鹽酸沃尼妙林包合物中的鹽酸沃尼妙林在預(yù)混劑中的重量百分比為10%。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的獸用鹽酸沃尼妙林預(yù)混劑，其特征在于所述的包被載體為 β -環(huán)糊精，或包被載體為β -環(huán)糊精與聚乙二醇6000重量比2:1-4:1的混合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的獸用鹽酸沃尼妙林預(yù)混劑，其特征在于所述的包被載體為 β -環(huán)糊精與聚乙二醇6000重量比為2:1-4:1的混合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的獸用鹽酸沃尼妙林預(yù)混劑，其特征在于所述的液態(tài)聚乙二醇為聚乙二醇200或聚乙二醇400。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的獸用鹽酸沃尼妙林預(yù)混劑，其特征在于所述的液態(tài)聚乙二醇為聚乙二醇200。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的獸用鹽酸沃尼妙林預(yù)混劑，其特征在于所述的基質(zhì)稀釋劑為淀粉或麥芽糊精。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的獸用鹽酸沃尼妙林預(yù)混劑，其特征在于所述的基質(zhì)稀釋劑為淀粉。
9.一種權(quán)利要求1-8中任一所述的獸用鹽酸沃尼妙林預(yù)混劑的制備方法，步驟如下 首先測定鹽酸沃尼妙林包合物的載藥量，然后通過該載藥量和所需的獸用鹽酸沃尼妙林預(yù)混劑中的鹽酸沃尼妙林含量來計算需要加入的基質(zhì)稀釋劑的量，最后將鹽酸沃尼妙林包合物和基質(zhì)稀釋劑置于攪拌混合器中，攪拌15min后即制得獸用鹽酸沃尼妙林預(yù)混劑。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的制備方法，其特征在于所述所需的獸用鹽酸沃尼妙林預(yù)混劑中的鹽酸沃尼妙林含量為10wt%。
全文摘要
本發(fā)明涉及獸用抗生素制劑技術(shù)領(lǐng)域，具體公開了一種獸用鹽酸沃尼妙林預(yù)混劑及其制備方法。該預(yù)混劑由鹽酸沃尼妙林包合物和基質(zhì)稀釋劑組成，所述包合物的包被載體為β-環(huán)糊精、羥丙基β-環(huán)糊精、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000和乙基纖維素中的任意一種或兩種以上的混合物；所述的基質(zhì)稀釋劑為淀粉、麥芽糊精、微粉硅膠和滑石粉中的任意一種或2-3種的混合物。本發(fā)明在包合物中添加了無水乙醇和液態(tài)聚乙二醇促進(jìn)包合物的粘合，同時加入潤濕劑山梨醇，形成半固體狀態(tài)，增加了整個藥物與高分子載體之間的分子作用力，提高了包合物的包封率，制得的鹽酸沃尼妙林預(yù)混劑性質(zhì)穩(wěn)定，均一性好，流動性大，無刺激性氣味。
文檔編號A61P31/04GK102266319SQ20111020829
公開日2011年12月7日 申請日期2011年7月25日 優(yōu)先權(quán)日2011年7月25日
發(fā)明者劉國慶, 張衛(wèi)元, 張永丹, 操繼躍, 李 榮, 肖飛, 陳翠蘭 申請人:武漢回盛生物科技有限公司