專利名稱：一種高效端粒酶抑制劑及其在抗腫瘤藥物中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種能高效抑制端粒酶活性的三核鉬配合物(ZD028)，及其制備方法和作為抗腫瘤藥物方面的應(yīng)用。具體涉及能高效抑制端粒酶活性的三核鉬配合物(ZD028)的制備方法及其可作為抗腫瘤藥物的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
目前，惡性腫瘤是危害人類健康和生命的重大疾病，但抗腫瘤新藥研發(fā)是不斷更新，有中藥，也有西藥。長期大量的臨床證明，抗腫瘤藥物均存在毒副作用較大的通病。外科手術(shù)適用于某些局部性腫瘤早期和中期的治療，但多數(shù)病人靠手術(shù)治療是不能防止腫瘤的復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的。放、化療雖然有相當(dāng)高的治愈率，但是常引起如骨髓抑制、免疫低下等毒副反應(yīng)，使患者難以堅(jiān)持治療。化療藥物在治療過程中出現(xiàn)的耐藥性，已成為目前臨床 治療中的難題之一。正是由于這些原因，我們正要尋找抗腫瘤新藥。以核酸為靶點(diǎn)的抗癌藥物應(yīng)該是最具發(fā)展前景的抗癌藥物，因?yàn)榇祟愃幬锟梢詮母旧弦种瓢┘?xì)胞的產(chǎn)生、發(fā)展和增值。G-四鏈體DNA作為有重要生物功能的特殊二級結(jié)構(gòu)，以其為靶點(diǎn)的抗癌藥物的設(shè)計(jì)具有合理性與優(yōu)越性，主要由于此結(jié)構(gòu)有以下特征1)，結(jié)構(gòu)的特殊性區(qū)別于普遍存在的雙鏈DNA，特殊的結(jié)構(gòu)才能為有選擇性的小分子化合物提供設(shè)計(jì)平臺；2)，作用的特殊性有特殊的生物學(xué)功能，小分子化合物通過穩(wěn)定、拆散或改變它的這種二級結(jié)構(gòu)，可以達(dá)到特異性抑制癌細(xì)胞的目的；3)，存在于體內(nèi)重要基因區(qū)域。隨著分子生物學(xué)和結(jié)構(gòu)生物學(xué)的發(fā)展，G-四鏈體的結(jié)構(gòu)多樣性和生物功能性得到不斷闡明。因此，以各種類型的G-四鏈體為作用靶點(diǎn)的藥物研究引起了人們廣泛的興趣和重視。配合物誘導(dǎo)形成G-四鏈體結(jié)構(gòu)并有效穩(wěn)定該結(jié)構(gòu)，進(jìn)而抑制端粒酶的活性，破壞癌細(xì)胞的端粒維持機(jī)制，加速癌細(xì)胞的衰老，進(jìn)而導(dǎo)致癌細(xì)胞的死亡，同時(shí)由于端粒酶在正常細(xì)胞中是沒有活性的，只有在癌細(xì)胞中才具有高的活性，因此這有助于找到顯著的選擇性對癌細(xì)胞增殖具有強(qiáng)的抑制作用的抗癌藥物。由于金屬配合物具有很多有機(jī)小分子難以比擬的優(yōu)點(diǎn)，如豐富多樣的配位結(jié)構(gòu)及電子性能，更重要的是它們往往具有一些有趣的特性，例如光學(xué)、磁學(xué)、催化功能等等，這些為設(shè)計(jì)成為優(yōu)秀的G-四鏈體穩(wěn)定劑帶來很大的潛力與可能性。目前報(bào)道的穩(wěn)定G-四鏈體的金屬配合物中金屬離子的種類已越來越多，到現(xiàn)在為止以貴金屬鉬為中心構(gòu)建的配合物來穩(wěn)定G-四鏈體還不是很多。鉬類配合物作為抗腫瘤藥物的研究開始于二十世紀(jì)六十年代，目前使用于臨床藥物的幾種鉬配合物(順鉬、卡鉬、奧沙利鉬、奈達(dá)鉬以及樂鉬等等)都是以靶向雙鏈結(jié)構(gòu)的核酸為主。盡管以G-四鏈體為靶的選擇性抗癌藥物的研究也只有10多年，但已陸續(xù)開始有新的小分子化合物進(jìn)入臨床實(shí)驗(yàn)，不過這些化合物中還沒有金屬配合物。考慮到G-四鏈體的芳香平面結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，比較而言由鉬離子配位構(gòu)建的金屬鉬
(II)配合物具有其獨(dú)特的優(yōu)越性。例如本專利所涉及的三核鉬配合物(ZD028)。橋聯(lián)配體是一系列含氮的雜環(huán)，使配合物更容易和G-四鏈體發(fā)生π - π堆積作用，進(jìn)而能高效的穩(wěn)定此結(jié)構(gòu)，進(jìn)而提高端粒酶活性的抑制能力。本發(fā)明通過超分子自組裝有機(jī)雜化三核鉬配合物，簡化其合成，降低生產(chǎn)成本，并通過引入特定的有機(jī)功能基團(tuán)使其具有高的G-四鏈體靶向性、高的端粒酶活性抑制能力以及抗癌活性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的是設(shè)計(jì)出一種涉及能高效抑制端粒酶活性的三核鉬配合物(ZD028)，及其制備方法和作為抗腫瘤藥物方面的應(yīng)用。本發(fā)明提供的抗癌藥物，是利用超分子自組裝而成的有機(jī)雜化三核鉬配合物，結(jié)構(gòu)式如下
權(quán)利要求
1.一種三核鉬配合物，其特征在于結(jié)構(gòu)式如下
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的三核鉬配合物的制備方法，其特征在于反應(yīng)式如下
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的該三核鉬配合物的制備方法，其特征在于反應(yīng)步驟如下 單齒鉬配體脫氯將所述的單齒鉬配體溶于水中，再加入硝酸銀，在惰性氣體保護(hù)下避光反應(yīng)，離心后保留清夜； 三核鉬配合物合成往上述脫氯后的清夜中加入所述的橋聯(lián)配體，在惰性氣體保護(hù)下避光反應(yīng)，反應(yīng)完畢后，加入無水乙醇洗滌，離心得到固體物質(zhì)，即目標(biāo)三核鉬配合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的三核鉬配合物的合成方法，其特征在于所述的惰性氣體為氮?dú)狻?br> 5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的三核鉬配合物的合成方法，其特征在于所述的單齒鉬配體脫氯步驟的避光反應(yīng)條件為45度反應(yīng)36小時(shí)。
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的三核鉬配合物的合成方法，其特征在于所述的三核鉬配合物合成步驟的避光反應(yīng)條件為95度避光反應(yīng)3天。
7.根據(jù)權(quán)利要求3所述的三核鉬配合物的合成方法，其特征在于反應(yīng)步驟如下 單齒鉬配體脫氯將所述單齒鉬配體溶于適量的水中再加入3倍摩爾量的硝酸銀，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下避光反應(yīng)36小時(shí)，用低溫離心機(jī)離心，棄去沉淀，保留清夜； 三核鉬配合物合成往上述脫氯后的清夜中加入摩爾比為O. 3:1的所述的橋聯(lián)配體，氮?dú)獾谋Ｗo(hù)下，于95度避光反應(yīng)3天，反應(yīng)完畢后，加入無水乙醇，離心得到固體物質(zhì)，即目標(biāo)三核鉬配合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求I所述的三核鉬配合物在作為端粒酶抑制劑方面的應(yīng)用。
9.根據(jù)權(quán)利要求I所述的三核鉬配合物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
10.根據(jù)權(quán)利要求I所述的三核鉬配合物作為高效的端粒酶抑制劑在抗腫瘤治療聯(lián)合用藥方面的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種涉及能高效抑制端粒酶活性的三核鉑配合物(ZD028)，及其制備方法和作為抗腫瘤藥物方面的應(yīng)用。本發(fā)明配合物能特異性的抑制癌細(xì)胞的端粒酶活性，破壞癌細(xì)胞賴以永生的端粒維持機(jī)制，加速癌細(xì)胞的端粒縮短，誘導(dǎo)癌細(xì)胞的衰老，導(dǎo)致癌細(xì)胞的死亡，達(dá)到治療惡性腫瘤的目的，且對正常細(xì)胞的毒性非常的低。常規(guī)抗腫瘤藥物包括但不局限于阿霉素、順鉑、紫杉醇。與常規(guī)抗腫瘤藥物相比，配合物(ZD028)由于對正常細(xì)胞的低毒性，降低了其對其他器官或系統(tǒng)的毒副作用。此外，由于該制備方法簡單易行、成本較低、在一般化學(xué)實(shí)驗(yàn)室均可完成、且生產(chǎn)過程對環(huán)境無污染，因此該三核鉑配合物(ZD028)可用作一種新型的潛在的抗腫瘤藥物。
文檔編號A61P35/00GK102898478SQ20121028203
公開日2013年1月30日 申請日期2012年8月9日 優(yōu)先權(quán)日2012年8月9日
發(fā)明者毛宗萬, 鄭小輝, 鐘毅芳, 黃華珍, 計(jì)亮年 申請人:中山大學(xué)