專利名稱：Mcp-1功能的拮抗物及其應用方法
技術領域：
本發明涉及一些化合物、包含該化合物的藥物組合物、該化合物和組合物的應用、采用所述化合物和組合物進行治療的方法、以及制備所述化合物的工藝方法。本發明尤其涉及一些新穎化合物，這些新穎化合物是MCP-1功能的拮抗物，可用于預防或治療慢性或急性炎癥或自身免疫病，尤其是那些與異常淋巴細胞或單核細胞積聚有關的疾病，如關節炎、哮喘、動脈粥樣硬化、糖尿病性腎病、炎性腸病、節段性回腸炎、多發性硬化癥、腎炎、胰腺炎、肺纖維化、牛皮癬、再狹窄、以及移植排斥。尤其是，本發明涉及包含這些化合物的藥物組合物，以及這些化合物和組合物在預防或治療這類疾病中的應用。
背景技術：
趨化因子結構和功能在對免疫系統的某些刺激或損壞做出正常炎癥響應的初期，白細胞從血管至疾病組織的遷移是一個重要的過程。然而，該過程也涉及到威脅生命的炎癥和自身免疫病的發作和發展；因此在這些疾病狀態下，阻止白細胞補充(recruitment)可以是一種有效的治療策略。
白細胞離開血流并在炎癥區積聚的機制涉及三個性質不同的步驟(1)滾動，(2)滯留和緊密粘連，以及(3)跨內皮遷移[Springer，Nature(自然)346425-433(1990)；Lawrence and Springer，Cell(細胞)65859-873(1991)；Butcher，Cell(細胞)671033-1036(1991)]。第二步是通過白細胞表面上的化學吸引劑受體在分子水平的介導來實現的，其與損傷區或感染區的前炎癥細胞所分泌的化學吸引劑細胞因子相結合。受體的結合激活白細胞，提高它們對內皮細胞的粘合力，并且促進它們遷移至受感染的組織，在此它們可以分泌炎癥和化學吸引細胞因子和降解蛋白酶，其作用在內皮下基質上，從而促進更多的白細胞遷移至受傷部位。
化學吸引細胞因子，統稱為“趨化因子”，是低分子量(8-10kD)蛋白質的較大家族，這些蛋白質都具有刺激定向細胞遷移的能力(“趨化性”)[Schall，Cytokine(細胞因子)3165-183(1991)；Murphy，Rev Immum(免疫學評論)12593-663(1994)]。
趨化因子的特征是存在4個保守半胱氨酸殘基，并根據2個氨基末端半胱氨酸是否被一個氨基酸分離(CXC亞群，也稱為α-趨化因子)或相互間緊鄰(CC亞群，也稱為β-趨化因子)而分成2個主要的亞群。[Baggiolini et al.，Adv Immunol(免疫學進展)5597-179(1994)；Baggiolini et al.，AnnuRev Immunol(免疫學年鑒)15675-705(1997)；Deng et al.，Nature(自然)381661-666(1996)；Luster，New Engl J Med 338436445(1998)；Saunders and Tarby，DrugDiscovery Today(當今藥物發現)480-92(1999)]。
由IL-8作為代表(represented)的CXC亞群的趨化因子可以由許多細胞產生，并且作為急性炎癥的介質主要作用于中性粒細胞。包括MCP-1、RANTES、MIP-1α、以及MIP-1β在內的CC趨化因子也是可以由各種各樣的細胞所產生，但是這些分子主要作用于慢性炎癥的單核細胞和淋巴細胞。
如許多細胞因子和生長因子一樣，趨化因子利用高和低親和相互作用以引發出全部的生物活性。采用帶有標記的配位體進行研究，已經在中性粒細胞、單核細胞、T細胞、和嗜曙紅細胞表面識別出趨化因子的結合位點(“受體”)，其親和力范圍是500pM至10nM[Kelvin et al.，J Leukoc Biol(白細胞生物學雜志)54604-612(1993)；Murphy，AnnuRev Immunol(免疫學年鑒)12593-633(1994)；Raport et al.，J Leukoc Biol(白細胞生物學雜志)5918-23(1996)；Premack and Schall，Nature Med 21174-1178(1996)]。這些受體的克隆已揭示出細胞表面高親合力的趨化因子受體屬于七跨膜(“蛇根堿”)G蛋白質偶聯受體(GPCR)超家族(superfamily)。
趨化因子受體在不同的細胞類型上表達，包括非白細胞。一些受體限制于某些細胞(例如，CXCR1受體主要限制于中性粒細胞)，而其它受體則更廣泛在表達(例如，CCR2受體在單核細胞、T細胞、自然殺傷細胞、樹突狀細胞、和嗜堿粒細胞上表達)。
鑒于至今所報道的趨化因子至少是趨化因子受體的2倍，因而配體有高度的簡并性，從而并不奇怪的是大多數趨化因子受體對于它們的結合伙伴(partners)而言確實是不加選擇。例如，MIP-1α(和RANTES二者都可以與CCR1和CCR5受體相結合，而IL-8與CXCR1和CXCR2受體相結合。盡管大多數趨化因子受體與一個以上的趨化因子結合，但是CC受體只與CC趨化因子結合，而CXC受體只與CXC趨化因子結合。這種配體-受體的限制可能與CC和CXC趨化因子之間的結構差異有關，它們有相似的一級、二級、和三級結構，但四級結構則不同[Lodi et al.，Science(科學)2631762-1767(1994)]。
趨化因子與它們的蛇跟堿受體的結合被轉導成各種生化和生理變化，包括抑制cAMP合成、刺激胞漿鈣流入、升調節或激活黏附蛋白質、受體的脫敏作用和內在化、以及細胞骨架重排，導致趨化性[Vaddi et al.，J Immunol(免疫學雜志)1534721-4732(1994)；Szabo et al.，Eur J Immunol(歐洲免疫學雜志)271061-1068(1997)；Campbell et al.，Science(科學)279381-384(1998)；Aragay et al.，Proc Natl Acad Sci USA(美國國家科學院院報)952985-2990(1998)；Franci et al.，J Immunol(免疫學雜志)1575606-5612(1996)；Aramoriet al.，EMBO J 164606-4616(1997)；Haribabu et al.，J Biol Chem(生物化學雜志)27228726-28731(1997)；Newton et al.，MethodsEnzymol(酶學方法)287174-186(1997)]。對于巨噬細胞和中性粒細胞，趨化因子的結合也觸發細胞活化，導致溶酶體酶的釋放，以及從呼吸爆發產生有毒產物[Newton et al.，Methods Enzymol(酶學方法)287174-186(1997)；Zachariae et al.，J Exp Med 1712177-2182(1990)；Vaddi et al.，J Leukocyte Biol55756-762(1994)]。關于負責誘導信號傳導、以及將結合與上述生理變化關聯起來的特定路徑的趨化因子-受體之間相互作用的分子細節仍然有待闡明。盡管這些事件具有復雜性，但是已經有證據顯示，在MCP-1/CCR2相互作用的情況下，MCP-1的特殊分子結構可以誘導不同的CCR2構象，其偶聯于分離的后受體路徑[Jarnagin et al.，Biochemistry(生物化學)3816167-16177(1999)]。這樣就有可能識別出配體，其抑制趨化性而不影響其他信號傳遞事件。
除了高親和力的七跨膜GPCRs外，2個亞群的趨化因子均結合于不同的細胞外間質蛋白質，諸如糖胺聚糖(GAGs)肝素、硫酸軟骨素、硫酸乙酰肝素、和硫酸皮膚素，親和力為中等納摩爾至毫摩爾。這些低親和力趨化因子-GAG的相互作用被認為是很關鍵的，這不僅對于配體的構象活化作用以及呈現于它們的高親和力蛇根堿受體，而且對于誘導穩定的趨化因子梯度，該梯度可以起到刺激趨觸性的作用(即，對配體梯度響應的特定細胞亞型的遷移，其固定(affixed)在內皮細胞的表面上或嵌入外細胞是質中)[Witt andLander，Curr Biol 4394-400(1994)；Rot，Eur J Immunol 23303-306(1993)；Webb et al.，Proc Natl Acad Sci USA 907158-7162(1993)；Tanaka et al.，Nature 361；79-82(1993)；Gilat et al.，J Immunol 153；4899-4906(1994)]。對各種細胞因子和生長因子已描述了相似的配體-GAG之間的相互作用，包括FGF家族的不同成員、肝細胞生長因子、IL-3和IL-7、GM-CSF、和VEGF[Roberts et al.，Nature 332376-378(1988)；Gilat et al.，Immunol Today 1716-20(1996)；Clarkeet al.，Cytokine 7325-330(1995)；Miao et al.，JBiol Chem 2714879-4886(1996)；Vlodavsky et al.，Cancer MetastasisRev(癌轉移評論)15177-186(1996)]。
MCP-1和疾病趨化因子對于過敏反應性疾病、炎性和自身免疫紊亂和疾病，諸如哮喘、動脈粥樣硬化、腎小球腎炎、胰腺炎、再狹窄、類風濕性關節炎、糖尿病性腎病、肺纖維化、和移植排斥等疾病中作為重要介體發揮著作用。相應地，已經假定趨化因子功能的拮抗物的使用有助于逆轉或阻止這些紊亂和疾病的發展。
尤其是，已經在許多慢性炎性疾病中觀察到MCP-1的高表達[Proost et al.，Int J Clin LabRes 26211-223(1996)；Taub，D.D.Cytokine Growth FactorRev 7355-376(1996)]，這些疾病包括類風濕性關節炎[Robinson et al.，Clin Exp Immunol 101398-407(1995)；Hosaka et al.，ibid.97451-457(1994)；Koch et al.，J Clin Invest 90772-779(1992)；Villiger et al.，J Immunol 149722-727(1992)]、哮喘[Hsieh et al.，J Allergy Clin Immunol 98580-587(1996)；Alamet al.，Am JRespir Crit Care Med 1531398-1404(1996)；Kurashima etal.，J Leukocyte Boil 59313-316(1996)；Sugiyama et al.，EurRespir J81084-1090(1995)]、和動脈粥樣硬化[Yla-Herttuala et al.，ProcNatl Acad Sci USA 885252-5256(1991)；Nelken et al.，J Clin Invest88；1121-1127(1991)]。
MCP-1在過敏反應的早期似乎扮演著重要角色，因為它能夠誘導肥大細胞活化和LCT4釋放至氣道，其直接誘導AHR(氣道高反應性)[Campbell et al.，J Immunol 1632160-2167(1999)]。
已經發現在患有自發性肺纖維化患者的肺中存在MCP-1，并認為它對于單核吞噬細胞的流入以及生長因子的生成負有責任，其可以刺激間質細胞及隨后的纖維化。[Antoniades et al.，Proc Natl AcadSci USA 895371-5375(1992)]。此外，MCP-1也涉及到胸膜滲出液中單核細胞的積聚，其與結核分枝桿菌(Mycobacteriumtuberculosis)感染和惡性腫瘤都有關[Strieter et al.，J Lab Clin Med123183-197(1994)]。
研究還表明MCP-1可由類風濕性關節炎患者的滑膜成纖維細胞進行組成型表達，與正常關節或其它關節炎疾病的關節相比，其在類風濕性關節炎關節中的水平更高[Koch et al.，J Clin Invest90772-779(1992)]。這些較高水平的MCP-1可能與單核細胞浸潤進滑膜組織有關。在類風濕性關節炎患者的體內也檢測出水平增加的滑膜MIP-1α和RA NTES[Kundel et al.，J Leukocyte Biol 596-12(1996)]。
MCP-1也在動脈粥樣硬化病變的引發和發展階段起著關鍵作用。正如富巨噬細胞動脈壁的免疫組織化學[Yla-Herttuala et al.，Proc Natl Acad Sci USA 885252-5256(1991)；Nelken et al.，J ClinInvest 881121-1127(1991)]和抗MCP-1抗體檢測[Takeya et al.，Human Pathol(人類病理學)24534-539(1993)]所表明的，MCP-1負責將單核細胞補充至動脈粥樣硬化區。與野生型MCP-1品系相比，LDL受體/MCP-1缺乏和載脂蛋白B轉基因/MCP-1缺乏的小鼠在其整個主動脈中脂類沉積和巨噬細胞積聚明顯較少[Alcami etal.，J Immunol 160624-633(1998)；Gosling et al.，J Clin Invest103773-778(1999)；Gu et al.，Mol.Cell.2275-281(1998)；Boringet al.，Nature 394894-897(1998)。
具有以MCP-1在特定區升高為標志的其它炎性疾病包括多發性硬化(MS)、腎小球腎炎、和中風。
這些發現表明，阻止MCP-1活性的化合物的發現將有助于治療炎癥性疾病。
趨化因子功能的拮抗物至今所報道的大多數趨化因子拮抗物或者是特定趨化因子的中和抗體，或者是受體-配體拮抗物，就是說，與特定趨化因子相競爭以便結合到它們的同質蛇根堿受體上的物質，但不像趨化因子本身，它們并不激活這些受體朝著引發功能反應的方向發展。[Howardet al.，Trend Biotechno 1446-51(1996)]。
已經表明在許多動物模型中使用特定的抗趨化因子抗體可以減少(curtail)炎癥(例如，抗MIP-1α在博來霉素誘導的肺纖維化中[Smith et al.，Leukocyte Biol 57782-787(1994)]；抗IL-8在再灌注損傷中[Sekido et al.，Nature 365654-657(1995)]，以及抗MCP-1在腎小球腎炎的大鼠模型中[Wada et al.，FASEB J 101418-1425(1996)])。在MRL-1pr小鼠關節炎模型中，給予MCP-1拮抗物明顯降低了疾病初期后整個組織病理學痕跡(score)[Gong et al.，JExp Med 186131-137(1997)]。
與使用抗體以拮抗趨化因子功能有關的主要問題在于，將其用于人類慢性疾病前先需進行人體試驗。此外，多重趨化因子結合和激活單個受體的的能力迫使發展多重抗體策略或應用交叉反應抗體以徹底阻斷或阻止病理條件的產生。
在科技和專利文獻中已經報道了趨化因子受體功能的數個小分子拮抗物[White，J.Biol Chem 27310095-10098(1998)；Hesselgesser，J.Biol Chem 27315687-15692(1998)；Bright et al.，Bioorg Med Chem Lett 8771-774(1998)；Lapierre，26th Natl MedChem Symposium，June 14-18，Richmond(VA)，USA(1998)；Forbeset al.，Bioorg Med Chem Lett 10；1803-18064(2000)；Kato et al.，WO專利97/24325；Shiota et al.，WO專程97/44329；Naya et al.，WO專利98/04554；Takeda Industries，日本專利0955572(1998)；Schwender et al.，WO專利98/02151；Hagmann et al.，WO專利98/27815；Connor et al.，WO專利98/06703；Wellington et al.，美國專利6,288，103 B1(2001)]。
然而，趨化因子受體拮抗物的特異性表明，對于具有多重或冗余趨化因子表達模式特征的炎癥紊亂用這些藥劑治療相對來說更加困難。
把趨化因子功能作為目標的不同方法將涉及到使用破壞趨化因子-GAG相互作用的化合物。具有潛在治療作用的一類藥劑由小有機分子組成，這些分子結合到趨化因子低親和力GAG-結合域上。
這類化合物可能不會阻止趨化因子結合到其高親和力受體本身，但會在細胞外間質內干擾趨化因子的定位，并有效阻斷組織內的定向白細胞向性(leukocyte-taxis)。該策略的一個好處在于大部分CC和CXC趨化因子擁有可以確定GAG結合位點的相似的C-末端蛋白質折疊域，因此，這類化合物在治療由多重的、功能性冗余趨化因子誘導的炎癥率亂時更為有用[McFadden and Kelvin，Biochem Pharmacol(生化藥理學)541271-1280(1997)]。
關于FGF依賴性血管生成，已經有利用小分子藥物來與細胞因子配體結合并干擾與細胞外GAGs相互作用的報道[Folkman andShing，Adv Exp Med Biol 313355-364(1992)]。例如，類肝素蘇拉明和戊聚糖多聚硫酸酯(pentosan polysulphate)都能抑制在肝素無效或甚至刺激的條件下的血管生成[Wellstein and Czubayko，BreastCancerRes Treat 38109-119(1996)]。在蘇拉明的情況下，研究也表明這種藥物的抗血管生成能力是靶向VEGF[Waltenberger et al.，JMol Cell Cardiol 281523-1529(1996)]，像FGF一樣，它擁有與趨化因子相似的肝素結合域。同時肝素或肝素硫酸酯也表現出了對GAG的相互作用的直接競爭，其對于體外由MIP-1β介導的T細胞結合來說很關鍵[Tanaka et al.，Nature 36179-82(1993)]。
發明簡述本發明涉及在體外和體內抑制人類單核細胞的由MCP-1誘導的趨化性(chemotaxis)的化合物。這些新穎的MCP-1拮抗物可用于治療炎癥性疾病，尤其是那些與淋巴細胞和/或單核細胞積聚有關的疾病，諸如動脈粥樣硬化、糖尿病性腎病、炎性腸病、節段性回腸炎、多發性硬化癥、腎炎、胰腺炎、肺纖維化、牛皮癬、再狹窄、類風濕性關節炎、以及其它慢性或急性自身免疫紊亂。此外，這些化合物可用于治療以嗜堿粒細胞激活和嗜曙紅細胞補充為特征的變態過敏性失調疾病，諸如哮喘和過敏性鼻炎。
本發明的第一個具體實施例提供了化學式I、化學式II、和化學式III的化合物 其中在化學式I中n是0到4的整數，而在化學式II和化學式III中n是0到2的整數；
X和Y在化學式I和化學式II中獨立地是O、S、CH-R8、或N-R7，而X和Y在化學式III中獨立地是N和C-R8；Z是N或C-R8；只要至少X、Y、和Z之一是非碳環原子；每個R1獨立地是，可選取代的低級烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、環烷基(低級烷基)、可選取代的雜環烷基、可選取代的芳基、可選取代的雜芳基、可選取代的芳基(低級烷基)、鹵化(低級烷基)、-CF3、鹵素、硝基、-CN、-OR9、-SR9、-NR9R10、-NR9羧基(低級烷基)、-C(＝O)R9、-C(＝O)OR9、-C(＝O)NR9R10、-OC(＝O)R9、-SO2R9、OSO2R9、-SO2NR9R10、-NR9SO2R10或-NR9C(＝O)R10，其中，R9和R10獨立地是氫、可選取代的低級烷基、低級烷基-N(C1-2烷基)2、低級烷基(可選取代的雜環烷基)、鏈烯基、炔基、可選取代的環烷基、環烷基(低級烷基)、可選取代的雜環烷基(低級烷基)、芳基(低級烷基)、可選取代的芳基、雜芳基、雜芳基(低級烷基)，或者R9和R10在一起形成可被一個O、S、NH、N-(芳基)、N-(芳基(低級烷基))、-N-(CH2)1-6C(＝O)OR10、或者N-(可選取代的C1-2烷基)基團可選隔開的-(CH2)4-6-，或者在化學式I中，n＝2和兩個R1一起組成＝O，R2、R3、和R8獨立地是氫、可選取代的低級烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、環烷基(低級烷基)、可選取代的雜環烷基、可選取代的芳基、可選取代的雜芳基、可選取代的芳基(低級烷基)、鹵化(低級烷基)、-CF3、鹵素、硝基、-CN、-OR9、-SR9、-NR9R10、-NR9N-(CH2)1-6C(＝O)OR10、-C(＝O)R9、-C(＝O)OR9、-C(＝O)NR9R10、-OC(＝O)R9、-SO2R9、-OSO2R9、-SO2NR9R10、-NR9SO2R10、或-NR9C(＝O)R10，其中，R9和R10獨立地是氫、可選取代的低級烷基、低級烷基-N(C1-2烷基)2、低級烷基(可選取代的雜環烷基)、鏈烯基、炔基、可選取代的環烷基、環烷基(低級烷基)、可選取代的雜環烷基(低級烷基)、芳基(低級烷基)、可選取代的芳基、雜芳基、雜芳基(低級烷基)，或R9和R10在一起形成-(CH2)4-6-結構，其可以被一個O、S、NH、N-(芳基)、N-(芳基(低級烷基))、N-(羧基(低級烷基))、或N-(可選取代的C1-2烷基)基團可選地隔開。
每個R7獨立地是氫、可選取代的低級烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、環烷基(低級烷基)、芳基、取代的芳基、芳基(低級烷基)、取代的芳基(低級烷基)、鹵化(低級烷基)、-C(＝O)R9、-C(＝O)OR9、-C(＝O)NR9R10、-SO2OR9、-SO2NR9R10，其中，R9和R10獨立地是氫、可選取代的低級烷基、低級烷基-N(C1-2烷基)2、低級烷基(可選取代的雜環烷基)、鏈烯基、炔基、可選取代的環烷基、環烷基(低級烷基)、可選取代的雜環烷基(低級烷基)、芳基(低級烷基)、可選取代的芳基、雜芳基、雜芳基(低級烷基)，或R9和R10在一起形成-(CH2)4-6-結構，其可以被一個O、S、NH、N-(芳基)、N-(芳基(低級烷基))、-N-(CH2)1-6C(＝O)OR10、或N-(可選取代的C1-2烷基)基團可選地隔開。
R4和R5獨立地是氫、可選取代的低級烷基、可選取代的芳基、或可選取代的芳基(低級烷基)，或在一起形成-(CH2)2-4-結構，R6是氫、可選取代的低級烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、環烷基(低級烷基)、可選取代的雜環烷基、可選取代的芳基、可選取代的芳基(低級烷基)、可選取代的雜芳基、可選取代的雜芳基(低級烷基)、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)NR11R12、-SO2R11、或-SO2NR11R12，其中，R11和R12獨立地是氫、可選取代的低級烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、環烷基(低級烷基)、可選取代的芳基、雜芳基、雜芳基(低級烷基)，或R11和R12在一起形成-(CH2)4-6-結構，
或其藥用鹽，可選地以其單個立體異構體或立體異構體的混合物的形式存在。
本發明的化合物可具有一個或多個手性中心，并因而以單獨的立體異構體或立體異構體混合物的形式存在。此外，化學式I、化學式II、和化學式III的一些化合物能夠進一步形成藥用鹽和酯。本發明的化合物可以進一步以互變異構的形式存在，因此可以以單獨的互變異構形式或互變異構混合物的形式形成。除非另有說明，化合物或化合物組的描述或名稱均包括單獨的異構體或者立體異構體及其互變異構形式的混合物(外消旋或其它)。確定立體化學和立體異構體分離的方法為本領域技術人員所熟知[參見March J.Advanced Organic Chemistry(高級有機化學)，4th ed.John Wiley andSons，New York，NY，1992，一書中第四章的討論]。所有這些立體異構體及其藥物形式都包括在本發明的范圍內。
本發明的第二個具體實施例提供了化學式Ia、化學式IIa、或化學式IIIa的化合物 其中m是0到4的整數；
n在化學式Ia中是0到4的整數，而在化學式IIa和化學式IIIa中n是0到2的整數；X和Y在化學式Ia和化學式IIa中獨立地是O、S、CH-R8、或N-R7，而X和Y在化學式IIIa中獨立地是N和C-R8；Z是N或C-R8；只要至少X、Y、和Z之一是非碳環原子；每個R1獨立地是可選取代的低級烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、環烷基(低級烷基)、可選取代的雜環烷基、可選取代的芳基、可選取代的雜芳基、可選取代的芳基(低級烷基)、鹵化(低級烷基)、-CF3、鹵素、硝基、-CN、-OR9、-SR9、-NR9R10、-NR9、羧基(低級烷基)、-C(＝O)R9、-C(＝O)OR9、-C(＝O)NR9R10、-OC(＝O)R9、-SO2R9、OSO2R9、-SO2NR9R10、-NR9SO2R10、或-NR9C(＝O)R10，其中，R9和R10獨立地是氫、可選取代的低級烷基、低級烷基-N(C1-2烷基)2、低級烷基(可選取代的雜環烷基)、鏈烯基、炔基、可選取代的環烷基、環烷基(低級烷基)、可選取代的雜環烷基(低級烷基)、芳基(低級烷基)、可選取代的芳基、雜芳基、雜芳基(低級烷基)，或者R9和R10在一起形成可被一個O、S、NH、N-(芳基)、N-(芳基(低級烷基))、-N-(CH2)1-6C(＝O)OR10、或者N-(可選取代的C1-2烷基)基團可選隔開的-(CH2)4-6-結構，或者在化學式I中，n＝2和兩個R1一起組成＝O，R2、R3、和R8獨立地是氫、可選取代的低級烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、環烷基(低級烷基)、可選取代的雜環烷基、可選取代的芳基、可選取代的雜芳基、可選取代的芳基(低級烷基)、鹵化(低級烷基)、-CF3、鹵素、硝基、-CN、-OR9、-SR9、-NR9R10、-NR9(CH2)1-6C(＝O)OR10、-C(＝O)R9、-C(＝O)OR9、-C(＝O)NR9R10、-OC(＝O)R9、-SO2R9、-OSO2R9、-SO2NR9R10、-NR9SO2R10、或-NR9C(＝O)R10，其中，R9和R10獨立地是氫、可選取代的低級烷基、低級烷基-N(C1-2烷基)2、低級烷基(可選取代的雜環烷基)、鏈烯基、炔基、可選取代的環烷基、環烷基(低級烷基)、可選取代的雜環烷基(低級烷基)、芳基(低級烷基)、可選取代的芳基、雜芳基、雜芳基(低級烷基)，或R9和R10在一起形成-(CH2)4-6-結構，其可以被一個O、S、NH、N-(芳基)、N-(芳基(低級烷基))、-N-(CH2)1-6C(＝O)OR10、或N-(可選取代的C1-2烷基)基團可選地隔開。
每個R7獨立地是氫、可選取代的低級烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、環烷基(低級烷基)、芳基、取代的芳基、芳基(低級烷基)、取代的芳基(低級烷基)、鹵化(低級烷基)、-C(＝O)R9、-C(＝O)OR9、-C(＝O)NR9R10、-SO2OR9、-SO2NR9R10，其中，R9和R10獨立地是氫、可選取代的低級烷基、低級烷基-N(C1-2烷基)2、低級烷基(可選取代的雜環烷基)、鏈烯基、炔基、可選取代的環烷基、環烷基(低級烷基)、可選取代的雜環烷基(低級烷基)、芳基(低級烷基)、可選取代的芳基、雜芳基、雜芳基(低級烷基)，或R9和R10在一起形成-(CH2)4-6-結構，其可以被一個O、S、NH、N-(芳基)、N-(芳基(低級烷基))、-N-(CH2)1-6C(＝O)OR10、或N-(可選取代的C1-2烷基)基團可選地隔開，R4和R5獨立地是氫、低級烷基、可選取代的低級烷基、可選取代的芳基、或可選取代的芳基(低級烷基)，或在一起形成-(CH2)2-4-結構，R13是氫、可選取代的低級烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、環烷基(低級烷基)、雜環烷基、可選取代的芳基、可選取代的芳基(低級烷基)、可選取代的雜芳基、可選取代的雜芳基(低級烷基)、鹵化(低級烷基)、-CF3、鹵素、硝基、-CN、-OR15、-SR15、-NR15R16、-C(＝O)R15、-C(＝O)OR15、-C(＝O)NR15R16、-OC(＝O)R15、-SO2R15、-SO2NR15R16、-NR15SO2R16、或-NR15C(＝O)R16，其中，R15和R16獨立地是氫、可選取代的低級烷基、鏈烯基、炔基、-CF3、環烷基、可選取代的雜環烷基、環烷基(低級烷基)、可選取代的芳基、可選取代的雜芳基、可選取代的雜芳基(低級烷基)，或在一起形成可被一個O、S、NH、或N-(C1-2烷基)基團可選地隔開的-(CH2)4-6-結構，以及每個R14是獨立地選自可選取代的低級烷基、可選取代的芳基、可選取代的雜芳基、羥基、鹵素、-CF3、-OR17、-NR17R18、-C(＝O)R17、-C(＝O)OR17、-C(＝O)NR17R18，其中，R17和R18獨立地是氫、低級烷基、鏈烯基、炔基、-CF3、可選取代的雜環烷基、環烷基、環烷基(低級烷基)、可選取代的芳基、雜芳基、雜芳基(低級烷基)，或在一起形成可被一個O、S、NH、或N-(C1-2烷基)基團可選隔開的-(CH2)4-6-結構，或其藥用鹽，可選以其單個立體異構體或立體異構體的混合物的形式。
第二個具體實施例的優選化合物是1.化學式Ia的化合物，其中X和Y是O，Z是C-H，而n＝O。
2.化學式Ia的化合物，其中X和Y是O，Z是C-H，而每個R1是低級烷基。
3.化學式Ia的化合物，其中X是O，Y是N-R7，其中R7是氫或低級烷基，Z是C-H，而每個R1是低級烷基。
4.化學式Ia的化合物，其中X是N-R7，其中R7是氫或低級烷基，Y是O，Z是C-H，而每個R1是低級烷基。
5.化學式Ia的化合物，其中X和Y都是N-R7，其中R7是氫、低級烷基、取代的低級烷基、或可選取代的芳基(低級烷基)，Z是C-H，而每個R1是低級烷基。
6.化學式IIIa的化合物，其中X和Y是N，Z是C-H，而n＝0。
7.化學式IIIa的化合物，其中X和Y是N，Z是C-H，而每個R1是低級烷基。
8.第二個具體實施例的化合物，其中R2和R3是獨立地選自氫、低級烷基、或鹵素。
9.第二個具體實施例的化合物，其中R4和R5是獨立地選自氫或低級烷基。
10.第二個具體實施例的化合物，其中R13是獨立地選自芳基、取代的芳基、雜芳基、或可選取代的雜芳基、鹵素、-CF3、-CN、-OR15、或-CO2R15，其中R15是氫、低級烷基、或可選取代的芳基。
11.第二個具體實施例的化合物，其中每個R14是獨立地選自鹵素、-CF3、-OR17、-CO2R17、或-OCH2CO2R17，其中R17是氫、低級烷基、或可選取代的芳基。
本發明的第三個具體實施例提供了一些藥物組合物，其包括藥用賦形劑和有效治療量的本發明的至少一種化合物。
本發明的第四個具體實施例提供了治療慢性或急性炎癥性疾病或自自免疫性疾病的方法，諸如哮喘、動脈粥樣硬化、糖尿病性腎病、腎小球腎炎、炎性腸病、節段性回腸炎、多發性硬化、胰腺炎、肺纖維化、牛皮癬、再狹窄、類風濕性關節炎、或在對其需要的哺乳動物中的的移植排斥，這些治療方法包括給予這類哺乳動物有效治療量的本發明的至少一種化合物或其藥用鹽或包括同樣組分的藥物組合物。
本發明的第五個具體實施例提供了本發明的化合物在制備用于治療慢性或急性炎癥性疾病或自身免疫性疾病的藥物上的應用，諸如哮喘、動脈粥樣硬化、糖尿病性腎病、腎小球腎炎、炎性腸病、節段性回腸炎、多發性硬化、胰腺炎、肺纖維化、牛皮癬、再狹窄、類風濕性關節炎、或移植排斥。
本發明的第六個具體實施例提供了用于制備本發明的化合物或其藥用鹽的工藝方法。
發明詳述定義及一般參數以下定義適用于對本發明的化合物的說明“烷基”是指有1至20個碳原子的直鏈或支鏈飽和的烴基。烷基的實例為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、十二烷基等。
“低級烷基”，如在“低級烷基”、“低級烷氧基”、“環烷基(低級烷基)”、“芳基(低級烷基)”、或“雜芳基(低級烷基)”中，是指C1-10烷基。優選的低級烷基是具有1至6個碳原子的低級烷基。
“鏈烯基”是指有2至20個碳原子和至少一個碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈烴基。鏈烯基的實例有乙烯基、1-丙烯基、異丁烯基等。
“炔基”是指有2至20個碳原子和至少一個碳-碳三鍵的直鏈或支鏈烴基。炔基的實例有炔丙基、1-丁炔基等。
“環烷基”是指有3至12個碳原子的單價環烴基。環烷基的實例有環丙基、環丁基、環戊基、環己基等。
“取代的環烷基”是指有3至12個碳原子的單價環烴基，它被一個、二個、或三個取代基取代，每個取代基獨立地選自芳基、取代的芳基、雜芳基、鹵素、-CF3、硝基、-CN、-OR、-SR、-NRR’、-C(＝O)R、-OC(＝O)R、-C(＝O)OR、-SO2OR、-OSO2R、-SO2NRR’、-NRSO2R’、-C(＝O)NRR’、-NRC(＝O)R’、或-PO3HR，其中，R和R’獨立地是氫、低級烷基、環烷基、芳基、取代的芳基、芳基(低級烷基)、取代的芳基(低級烷基)、雜芳基、或雜芳基(低級烷基)，并且具有3至12個環原子(ring atoms)，其中1至5個是雜原子，其獨立地選自N、O、或S，并且包括單環、稠雜環、稠碳環和雜環(例如，哌啶基、4-嗎啡酚基、4-哌嗪基、吡咯烷基、全氫化吡咯烷基(perhydropyrrolizinyl)、1，4-二氮全氫化橋亞胺基(diazaperhydroepinyl)等)。
“環烷基(低級烷基)”是指由前定義的環烷基取代的低級烷基。環烷基(低級烷基)的實例有環丙基甲基、環丁基乙基、環戊基甲基、環己基甲基等。
“雜環烷基”是指有3至12個碳環原子的單價環烴基，其中1至5個原子是雜原子，其獨立地選自N、O、或S，并且包括單環、稠雜環、以及稠碳環和雜環(例如，哌啶基、4-嗎啡酚基、4-哌嗪基、吡咯烷基、全氫化吡咯烷基、1，4-二氮全氫化橋亞胺基等)。
“取代的雜環烷基”是指有3至12個碳原子的單價環烴基，它被1個、2個、或3個取代基取代，每個取代基獨立地選自芳基、取代的芳基、雜芳基、鹵素、-CF3、硝基、-CN、-OR、-SR、-NRR’、-C(＝O)R、-OC(＝O)R、-C(＝O)OR、-SO2OR、-OSO2R、-SO2NRR’、-NRSO2R’、-C(＝O)NRR’、-NRC(＝O)R’、或-PO3HR，其中，R和R’獨立地是氫、低級烷基、環烷基、芳基、取代的芳基、芳基(低級烷基)、取代的芳基(低級烷基)、雜芳基、或雜芳基(低級烷基)，并且具有3至12個環原子，其中1至5個是雜原子，其獨立地選自N、O、或S，并且包括單環、稠雜環、以及稠碳環和雜環(例如，哌啶基、4-嗎啡酚基、4-哌嗪基、吡咯烷基、全氫化吡咯烷基、1，4-二氮全氫化橋亞胺基等)。
“取代的雜環烷基(低級烷基)”是指被具有3至12個碳原子的單價環烴基取代的低級烷基，它被1個、2個、或3個取代基取代，每個取代基獨立地選自芳基、取代的芳基、雜芳基、鹵素、-CF3、硝基、-CN、-OR、-SR、-NRR、-C(＝O)R、-OC(＝O)R、-C(＝O)OR、-SO2OR、-OSO2R、-SO2NRR’、-NRSO2R’、-C(＝O)NRR’、-NRC(＝O)R’、或-PO3HR，其中，R和R’獨立地是氫、低級烷基、環烷基、芳基、取代的芳基、芳基(低級烷基)、取代的芳基(低級烷基)、雜芳基、或雜芳基(低級烷基)，并且具有3至12個環原子，其中1至5個是雜原子，其獨立地選自N、O、或S，并且包括單環、稠雜環、以及稠碳環和雜環(例如，哌啶基、4-嗎啡酚基、4-哌嗪基、吡咯烷基、全氫化吡咯烷基、1，4-二氮全氫化橋亞胺基等)。
“取代的烷基”或“取代的低級烷基”分別是指被1個、2個、或3個取代基取代的烷基或低級烷基，每個取代基獨立地選自芳基、取代的芳基、雜芳基、鹵素、-CF3、硝基、-CN、-OR、-SR、-NRR’、-C(＝O)R、-OC(＝O)R、-C(＝O)OR、-SO2OR、-OSO2R、-SO2NRR’、-NRSO2R’、-C(＝O)NRR’、-NRC(＝O)R’、或-PO3HR，其中，R和R’獨立地是氫、低級烷基、環烷基、芳基、取代的芳基、芳基(低級烷基)、取代的芳基(低級烷基)、雜芳基、或雜芳基(低級烷基)。
“鹵化(低級烷基)”是指從含有至少一個鹵素取代基的低級烷基衍生的基。鹵化低級烷基的非限定性例子有-CF3、C2F5等。
“芳基”，如在“芳基”、“芳氧基”、和“芳基(低級烷基)”中，是指從含有6至16個碳環原子的芳烴衍生的基，具有單環(例如，苯基)，或者2個或更多稠環，優選2至3個稠環(例如，萘基)，或者2個或更多芳環，優選2至3個芳環，其由單鍵連接(例如聯苯基)。優選的芳基含有6至14個碳原子。
“取代的芳基”是指由1個、2個、或3個取代基取代的芳基，每個取代基獨立地選自芳基、取代的芳基、鹵化(低級烷基)、鹵素、硝基、-CN、-OR、-SR、-NRR、-C(＝O)R、-OC(＝O)R、-C(＝O)OR、-SO2OR、-OSO2R、-SO2NRR’、-PO3H2、-NRSO2R’、-C(＝O)NRR’、或-NRC(＝O)R’，其中，R和R’獨立地是氫、低級烷基、取代的低級烷基、環烷基、芳基、取代的芳基、芳基(低級烷基)、取代的芳基(低級烷基)、雜芳基、或雜芳基(低級烷基)。優選的取代的芳基是由1個、2個、或3個取代基取代的芳基，每個取代基獨立地選自由低級烷基、鹵素、-CF3、硝基、-CN、-OR、-NRR’、-C(＝O)NRR’、-SO2OR、-SO2NRR’、-PO3H2、-NRSO2R’、或-NRC(＝O)R’組成的組。
“雜芳基”，如在“雜芳基”和“雜芳基(低級烷基)”中，是指從含有5至14個環原子的芳烴衍生的基，其中1至5個原子是獨立地選自N、O、或S的雜原子，并且包括單環、稠雜環、以及稠碳環和雜環芳環(例如，噻吩基、呋喃基、吡咯基、嘧啶基、異噁唑基、噁唑基、吲哚基、異苯丙呋喃基、嘌呤基、異喹啉基、蝶啶基、咪唑基、吡啶基、吡唑基、吡嗪基、喹啉基等)。
“取代的雜芳基”是指由1個、2個、或3個取代基取代的雜芳基，每個取代基獨立地選自烷基、取代的烷基、鹵素、-CF3、硝基、-CN、-OR、-SR、-NRR’、-C(＝O)R、OC(＝O)R、-C(＝O)OR、-SO2OR、-OSO2R、-SO2NRR’、-NRSO2R’、-C(＝O)NRR’、或-NRC(＝O)R，其中，R和R’獨立地是氫、低級烷基、取代的低級烷基、環烷基、芳基、取代的芳基、芳基(低級烷基)、取代的芳基(低級烷基)、雜芳基、或雜芳基(低級烷基)。在取代的雜芳基部分特別優選的取代基包括低級烷基、取代的低級烷基、鹵化低級烷基、鹵素、硝基、-CN、-OR、-SR、以-NRR’。
“芳基(低級烷基)”是指由芳基取代的低級烷基，如前所定義。
“取代的芳基(低級烷基)”是指在基的芳基部分或烷基部分、或在二部分均具有1至3個取代基的芳基(低級烷基)。
“雜芳基(低級烷基)”是指由雜芳基取代的低級烷基，如前所定義。
“取代的雜芳基(低級烷基)”是指在基的雜芳基部分或烷基部分、或在二部分均具有1至3個取代基的雜芳基(低級烷基)。
“低級烷氧基”是指-OR基，其中R為低級烷基或環烷基。
“鹵素”是指氟基、氯基、溴基、或碘基。
“互變異構體”是指σ鍵和π鍵互換位置不同的異構化合物。化合物間相互平衡。它們也會因所附氫原子位置的不同而不同。
“內鹽”或“兩性離子”是化合物，其中正和負基團(比如在該化合物中的胺和酸基)等離子化。該類化合物是電荷分離種類，其來自于從酸性部位到堿性部位的質子轉移，通常在含有胺和酸基的化合物中。
“藥用賦形劑”是指對于制備藥物組合物有用的賦形劑，通常它是安全、無毒、和合乎需要的，且包括可用于獸醫學使用和人類藥物學使用的賦形劑。這類賦形劑可以是固體、液體、半固體、或在氣溶膠組成的情況下是氣體。
“藥用鹽和酯”是指任何藥學上可接受的且具有所需藥理性能的鹽和酯。這類鹽包括可來自無機酸或有機酸、或無機堿或有機堿的鹽，包括氨基酸，其無毒或無任何不方便。適合的無機鹽包括和堿金屬形成的鹽，例如，鈉和鉀、鎂、鈣、以及鋁。適合的有機鹽包括和諸如胺堿等有機堿形成的鹽，例如，乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇(tromethamine)、N-甲基葡萄糖胺等等。這類鹽也包括由無機酸(例如鹽酸和氫溴酸)和有機酸(例如乙酸、檸檬酸、馬來酸，以及鏈烷磺酸和芳烴磺酸，如甲磺酸和苯磺酸)形成的酸加成鹽。藥用酯包括由化合物上存在的羧基、磺酰氧基、和膦酰氧基(phosphonoxy)基團形成的酯類，例如，C1-6烷基酯類。當存在2個酸性基團時，藥用鹽或酯可以是單-酸-單-鹽或酯或二-鹽(di-salt)或酯；同樣，如果有2個以上酸性基團存在，則該類基團的部分或全部可以被鹽化或酯化。
“有效治療量”是指給予哺乳動物以治療疾病的量，該量足以對該疾病的治療產生效果。
對哺乳動物疾病的“醫治”或“治療”包括(1)預防哺乳動物患病，其有患病的可能，但還沒有發生或顯示疾病的癥狀；(2)抑制疾病，即抑制它的發展，或(3)緩解疾病癥狀，即引起疾病的退化。
“疾病”包括動物任何不健康的狀況(包括人類和非人類哺乳動物)，特別是包括不同形式的炎(癥)性疾病，諸如哮喘、動脈粥樣硬化、糖尿病性腎病、腎小球腎炎、炎性腸病、節段性回腸炎、多發性硬化癥、胰腺炎、肺纖維化、牛皮癬、再狹窄、類風濕性關節炎、免疫紊亂、和移植排斥等。
本發明的化合物可具有一個或多個手性中心，因此根據原材料是采用單個立體異構體還是立體異構體的混合物，這些化合物可以以單個的立體異構體或立體異構體混合物的形式形成。除非另有說明，化合物或化合物組的描述或名稱包括單個的異構體或者立體異構體的混合物(外消旋或其它)。確定立體化學和立體異構體分離的方法為本領域技術人員所熟知[參見March J.Advanced OrganicChemistry(高級有機化學)，4thed.John Wiley and Sons，New York，NY，1992，一書中第四章的討論]。
化合物和藥用鹽本發明的第一個具體實施例提供了化學式I、化學式II、和化學式III的化合物 其中n、X、Y、Z、和R1至R8的定義如上。
其中R9和R10在一起為-(CH2)4-6-，可選地被一個O、S、NH、N-(芳基)N-(芳基(低級烷基))、N-(羧基(低級烷基))、或N-(可選取代的C1-2烷基)基團所隔開，例子包括哌嗪基、4-甲基哌嗪基、4-嗎啡酚基、和六氫化嘧啶基。
優選地，X和Y在化學式I和化學式II中獨立地是O或N-R7。
優選地，R1是可選取代的低級烷基、可選取代的雜環烷基、可選取代的芳基、可選取代的雜芳基、可選取代的芳基(低級烷基)、鹵素、-OR9、-NR9R10、-C(＝O)OR9、-C(＝O)NR9R10、-SO2NR9R10、或-NR9C(＝O)R10，其中R9和R10獨立地是氫、可選取代的低級烷基、低級烷基-N(C1-2烷基)2、低級烷基(可選取代的雜環烷基)、芳基(低級烷基)、可選取代的芳基、雜芳基、或雜環芳基(低級烷基)。
更優選地，n是0。
優選地，R2是氫、可選取代的低級烷基、環烷基、可選取代的雜環烷基、可選取代的芳基、可選取代的雜芳基、可選取代的芳基(低級烷基)、鹵素、-OR9、-NR9(CH2)1-6C(＝O)OR10、-C(＝O)OR9、-C(＝O)NR9R10、-SO2NR9R10、或-NR9C(＝O)R10，其中R9和R10獨立地是氫、可選取代的低級烷基、低級烷基-N(C1-2烷基)2、低級烷基(可選取代的雜環烷基)、可選取代的環烷基、環烷基(低級烷基)、可選取代的芳基、雜芳基、雜芳基(低級烷基)，或R9和R10在一起形成-(CH2)4-6-，其可選地被一個O、S、NH、N-(芳基)、N-(芳基(低級烷基))、-N-(CH2)1-6C(＝O)OR10、或N-(可選取代的C1-2烷基)基團所隔開。
更優選地，R2是可選取代的低級烷基、環烷基、可選取代的雜環烷基、可選取代的芳基、可選取代的雜芳基、可選取代的芳基(低級烷基)、鹵素、-OR9、-NR9(CH2)1-6C(＝O)OR10、-C(＝O)OR9、-C(＝O)NR9R10、-SO2NR9R10、或-NR9C(＝O)R10，其中R9和R10獨立地是氫、可選取代的低級烷基、低級烷基-N(C1-2烷基)2、低級烷基(可選取代的雜環烷基)、可選取代的環烷基、環烷基(低級烷基)、可選取代的芳基、雜芳基、雜芳基(低級烷基)，或R9和R10在一起形成-(CH2)4-6-，其可選地被一個O、S、NH、N-(芳基)、N-(芳基(低級烷基))、-N-(CH2)1-6C(＝O)OR10、或N-(可選取代的C1-2烷基)基團所隔開。
優選地，R3是氫、可選取代的低級烷基、可選取代的雜環烷基、可選取代的芳基、可選取代的雜芳基、可選取代的芳基(低級烷基)、鹵化(低級烷基)、鹵素、-OR9、-NR9R10、-C(＝O)OR9、或-C(＝O)NR9R10，其中R9和R10獨立地是氫、可選取代的低級烷基、低級烷基-N(C1-2烷基)2、低級烷基(可選取代的雜環烷基)、可選取代的環烷基、環烷基(低級烷基)、可選取代的芳基、雜芳基、雜芳基(低級烷基)，或R9和R10在一起形成-(CH2)4-6-，其可選地被一個O、S、NH、N-(芳基)、N-(芳基(低級烷基))、-N-(CH2)1-6C(＝O)OR10、或N-(可選取代的C1-2烷基)基團所隔開。
更優選地，R3是可選取代的低級烷基、可選取代的雜環烷基、可選取代的芳基、可選取代的雜芳基、可選取代的芳基(低級烷基)、鹵化(低級烷基)、鹵素、-OR9、-NR9R10、-C(＝O)OR9、或-C(＝O)NR9R10，其中R9和R10獨立地是氫、可選取代的低級烷基、低級烷基-N(C1-2烷基)2、低級烷基(可選取代的雜環烷基)、可選取代的環烷基、環烷基(低級烷基)、可選取代的芳基、雜芳基、雜芳基(低級烷基)，或R9和R10在一起形成-(CH2)4-6-，其可選地被一個O、S、NH、N-(芳基)、N-(芳基(低級烷基))、-N-(CH2)1-6C(＝O)OR10、或N-(可選取代的C1-2烷基)基團所隔開。
優選地，每個R7獨立地是氫、可選取代的低級烷基、可選取代的雜環烷基、可選取代的芳基、可選取代的雜芳基、可選取代的芳基(低級烷基)、-C(＝O)R9、-C(＝O)OR9、-C(＝O)NR9R10、-SO2R9、或-SO2NR9R10，其中R9和R10獨立地是氫、可選取代的低級烷基、低級烷基-N(C1-2烷基)2、鏈烯基、炔基、可選取代的環烷基、環烷基(低級烷基)、可選取代的芳基、雜芳基、或雜芳基(低級烷基)。
優選地，R8是氫、可選取代的低級烷基、可選取代的雜環烷基、可選取代的芳基、可選取代的雜芳基、可選取代的芳基(低級烷基)、鹵化(低級烷基)、-CF3、鹵素、-OR9、-NR9R10、-C(＝O)R9、-C(＝O)OR9、-C(＝O)NR9R10、-OC(＝O)R9、-SO2R9、-SO2NR9R10、-NR9SO2R10、或-NR9C(＝O)R10，其中R9和R10獨立地是氫、可選取代的低級烷基、低級烷基-N(C1-2烷基)2、可選取代的環烷基、環烷基(低級烷基)、可選取代的芳基、雜芳基、雜芳基(低級烷基)，或R9和R10在一起形成-(CH2)4-6-，其可選地被一個O、S、NH、N-(芳基)、N-(芳基(低級烷基))、-N-(CH2)1-6C(＝O)OR10、或N-(可選取代的C1-2烷基)基團所隔開。
優選地，R4和R5獨立地是氫或低級烷基，或在一起為-(CH2)2-4-。更優選地，R4和R5獨立地是氫或低級烷基。
優選地，R6是氫、可選取代的低級烷基、鏈烯基、環烷基、環烷基(低級烷基)、可選取代的雜環烷基、可選取代的芳基、可選取代的芳基(低級烷基)、可選取代的雜芳基、可選取代的雜芳基(低級烷基)、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)NR11R12、-SO2R11、或-SO2NR11R12，其中R11和R12獨立地是氫、可選取代的低級烷基、環烷基、環烷基(低級烷基)、芳基、雜芳基、雜芳基(低級烷基)，或R11和R12在一起是-(CH2)4-6-。
特別優選的“取代的芳基”是由R13取代和可選地由最多4個R14取代的苯基基團，其中R13和R14是相對于化學式Ia、IIa、和IIIa進行定義。
以上列出的優選物(preferences)同樣適用于下述化學式Ia、IIa、和IIIa的化合物。
在本發明的第一個具體實施例的更為優選的方案中，對于化學式I和II，Y是N-R7并且Z是C-R8，R1是低級烷基，R4和R5是氫，以及R6是氫、可選取代的低級烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、環烷基(低級烷基)、可選取代的雜環烷基、可選取代的芳基、芳基(低級烷基)、可選取代的雜芳基、可選取代的雜芳基(低級烷基)、鹵化(低級烷基)、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)NR11R12、-SO2R11、或-SO2NR11R12，其中R11和R12獨立地是氫、可選取代的低級烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、環烷基(低級烷基)、可選取代的芳基、雜芳基、雜芳基(低級烷基)，或R11和R12在一起為-(CH2)4-6-。
或其藥用鹽，可選以單個立體異構體的形式或立體異構體混合物的形式存在。
更優選地，R2是-NR9R10，其中R9和R10獨立地是氫、可選取代的低級烷基、低級烷基-N(C1-2烷基)2、低級烷基(可選取代的雜環烷基)、鏈烯基、炔基、可選取代的環烷基、環烷基(低級烷基)、芐基、可選取代的芳基、雜芳基、雜芳基(低級烷基)，或R9和R10在一起形成-(CH2)4-6-，其可選地被一個O、S、NH、N-(芳基)、N-(芳基(低級烷基))、-N-(CH2)1-6C(＝O)OR10、或N-(可選取代的C1-2烷基)基團所隔開。
在本發明的第一個具體實施例的另一個更為優選的方案中，
在化學式I和II中，Y是N-R7并且Z是C-R8，R1和R8是低級烷基，R2是-NR9R10，R4和R5是氫，以及R6是氫、可選取代的低級烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、環烷基(低級烷基)、可選取代的雜環烷基、可選取代的芳基、芳基(低級烷基)、可選取代的雜芳基、可選取代的雜芳基(低級烷基)、鹵化(低級烷基)、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)NR11R12、-SO2R11、或-SO2NR11R12，其中R11和R12獨立地是氫、可選取代的低級烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、環烷基(低級烷基)、可選取代的芳基、雜芳基、雜芳基(低級烷基)，或R11和R12在一起是-(CH2)4-6-，或其藥用鹽，可選地以單個立體異構體的形式或立體異構體混合物的形式存在。
本發明的第二個具體實施例提供了化學式Ia、IIa、或IIIa的化合物
其中在化學式Ia和IIa中Y是O、S、或N-R7，在化學式IIIa中X和Y獨立地是N和C-R7，Z是N或C-R8，R1、R2、R3、R4、R5、R7、和R8的如在第一個具體實施例中所定義，R13是氫、可選取代的低級烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、環烷基(低級烷基)、雜環烷基、可選取代的芳基、可選取代的芳基(低級烷基)、可選取代的雜芳基、可選取代的雜芳基(低級烷基)、鹵化(低級烷基)、-CF3、鹵素、硝基、-CN、-OR15、-SR15、-NR15R16、-C(＝O)R15、-C(＝O)OR15、-C(＝O)NR15R16、-OC(＝O)R15、-SO2R15、-SO2NR15R16、-NR15SO2R16、或-NR15C(＝O)R16，其中R15和R16獨立地是氫、可選取代的低級烷基、鏈烯基、炔基、-CF3、環烷基、可選取代的雜環烷基、環烷基(低級烷基)、可選取代的芳基、可選取代的雜芳基、可選取代的雜芳基(低級烷基)，或在一起形成-(CH2)4-6-，其可選地被一個O、S、NH、或N-(C1-2烷基)基團所隔開，以及每個R14獨立地選自可選取代的低級烷基、可選取代的芳基、可選取代的雜芳基、羥基、鹵素、-CF3、-OR17、-NR17R18、-C(＝O)R17、-C(＝O)OR17、-C(＝O)NR17R18，其中R17和R18獨立地是氫、低級烷基、鏈烯基、炔基、-CF3、可選取代的雜環烷基、環烷基、環烷基(低級烷基)、可選取代的芳基、雜芳基、雜芳基(低級烷基)，或在一起形成-(CH2)4-6-，其可選地被一個O、S、NH、或N-(C1-2烷基)基團所隔開，
或其藥用鹽，以單個立體異構體的形式或立體異構體混合物的形式存在。
其中R13是-OR15，而R15是可選取代的低級烷基，其中它比如可以被-C(＝O)OR19可選地取代，其中R19是氫或低級烷基。
其中R9和R10在一起形成-(CH2)4-6-，其可選地被一個O、S、NH、或N-(C1-2烷基)基團所隔開，例子包括哌嗪基、4-甲基哌嗪基、嗎啡酚基、和六氫化嘧啶基。
n是0至4的立體相容(stereocompatible)整數。術語“立體相容”是指根據取代基的空間要求及其它要求，限定可獲得價鍵所允許的取代基數目。
優選地，R13是氫、可選取代的低級烷基、鏈烯基、雜環烷基、可選取代的芳基、可選取代的芳基(低級烷基)、可選取代的雜芳基、可選取代的雜芳基(低級烷基)、鹵化(低級烷基)、-CF3、鹵素、硝基、-CN、-OR15、-SR15、-NR15R16、-C(＝O)R15、-C(＝O)OR15、-C(＝O)NR15R16、-OC(＝O)R15、-SO2R15、-SO2NR15R16、或-NR15C(＝O)R16，其中R15和R16獨立地是氫、可選取代的低級烷基、鏈烯基、環烷基、可選取代的雜環烷基、環烷基(低級烷基)、可選取代的芳基、可選取代的雜芳基、可選取代的雜芳基(低級烷基)，或在一起形成-(CH2)4-6-，其可選地被一個O、S、NH、或N-(C1-2烷基)基團所隔開。
更優選地，R13是可選取代的低級烷基、鏈烯基、雜環烷基、可選取代的芳基、可選取代的芳基(低級烷基)、可選取代的雜芳基、可選取代的雜芳基(低級烷基)、鹵化(低級烷基)、-CF3、鹵素、硝基、-CN、-OR15、-SR15、-NR15R16、-C(＝O)R15、-C(＝O)OR15、-C(＝O)NR15R16、-OC(＝O)R15、-SO2R15、-SO2NR15R16、或-NR15C(＝O)R16，其中R15和R16獨立地是氫、可選取代的低級烷基、鏈烯基、環烷基、可選取代的雜環烷基、環烷基(低級烷基)、可選取代的芳基、可選取代的雜芳基、可選取代的雜芳基(低級烷基)，或在一起形成-(CH2)4-6-，其可選地被一個O、S、NH、或N-(C1-2烷基)基團所隔開。
優選地，R14是獨立地選自可選取代的低級烷基、可選取代的芳基、可選取代的雜芳基、羥基、鹵素、-CF3、-OR17、-NR17R18、-C(＝O)R17、-C(＝O)OR17、-C(＝O)NR17R18，其中R17和R18獨立地是氫、低級烷基、鏈烯基、或可選取代的芳基。
較好地，其中R13不是氫，n是1至2的整數。更好地，其中R13不是氫，n是1。
在本發明的第二個具體實施例的另一個更為優選的方案中，對于化學式Ia和IIa，Y是N-R7并且Z是C-R8，R1是低級烷基，R2是-NR9R10，其中，R9和R10獨立地是氫、可選取代的低級烷基、低級烷基-N(C1-2烷基)2、低級烷基(可選取代的雜環烷基)、鏈烯基、炔基、可選取代環烷基、環烷基(低級烷基)、芐基、可選取代的芳基、雜芳基、雜芳基(低級烷基)，或R9和R10在一起形成-(CH2)4-6-，其可選地被一個O、S、NH、N-(芳基)、N-(芳基(低級烷基))、-N-(CH2)1-6C(＝O)OR10、或N-(可選取代的C1-2烷基)基團所隔開，諸如，哌嗪基、4-甲基哌嗪基、4-嗎啡酚基、和六氫化嘧啶基，以及R13是氫、可選取代的低級烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、環烷基(低級烷基)、雜環烷基、可選取代的芳基、芳基(低級烷基)、可選取代的雜芳基、可選取代的雜芳基(低級烷基)、鹵化(低級烷基)、-CF3、鹵素、硝基、-CN、-OR15、-SR15、-NR15R16、-C(＝O)R15、-C(＝O)OR15、-C(＝O)NR15R16、-OC(＝O)R15、-SO2R15、-SO2NR15R16、-NR15SO2R16、或-NR15C(＝O)R16，其中R15和R16獨立地是氫、低級烷基、鏈烯基、炔基、-CF3、環烷基、可選取代的雜環烷基、環烷基(低級烷基)、可選取代的芳基、可選取代的雜芳基、可選取代的雜芳基(低級烷基)，或R15和R16在一起形成-(CH2)4-6-，其可選地被一個O、S、NH、或N-(C1-2烷基)基團所隔開。
更優選地，R4和R5是氫。
特別優選的“取代的芳基”是由R13取代和可選地由最多4個R14取代的苯基基團，其中R13和R14是相對于化學式Ia、IIa、和IIIa進行定義。
其中R13是-OR15，而R15是可選取代的低級烷基，例如，它可選地被-C(＝O)OR19所取代，其中R19是氫或低級烷基。
其中R9和R10在一起為-(CH2)4-6-，其可選地被一個O、S、NH、或N-(C1-2烷基)基團所隔開，例子包括哌嗪基、4-甲基哌嗪基、嗎啡酚基、和六氫化嘧啶基。
m是0至4的立體相容整數。術語“立體相容”是指根據取代基的空間要求及其它要求，限定可獲得價鍵所允許的取代基數目。
優選地，R13是氫、可選取代的低級烷基、鏈烯基、雜環烷基、可選取代的芳基、可選取代的芳基(低級烷基)、可選取代的雜芳基、可選取代的雜芳基(低級烷基)、鹵化(低級烷基)、-CF3、鹵素、硝基、-CN、-OR15、-SR15、-NR15R16、-C(＝O)R15、-C(＝O)OR15、-C(＝O)NR15R16、-OC(＝O)R15、-SO2R15、-SO2NR15R16、或-NR15C(＝O)R16，其中R15和R16獨立地是氫、可選取代的低級烷基、鏈烯基、環烷基、可選取代的雜環烷基、環烷基(低級烷基)、可選取代的芳基、可選取代的雜芳基、可選取代的雜芳基(低級烷基)，或在一起形成-(CH2)4-6-，其可選地被一個O、S、NH、或N-(C1-2烷基)基團所隔開。
更優選地，R13是可選取代的低級烷基、鏈烯基、雜環烷基、可選取代的芳基、可選取代的芳基(低級烷基)、可選取代的雜芳基、可選取代的雜芳基(低級烷基)、鹵化(低級烷基)、-CF3、鹵素、硝基、-CN、-OR15、-SR15、-NR15R16、-C(＝O)R15、-C(＝O)OR15、-C(＝O)NR15R16、-OC(＝O)R15、-SO2R15、-SO2NR15R16、或-NR15C(＝O)R16，其中R15和R16獨立地是氫、可選取代的低級烷基、鏈烯基、環烷基、可選取代的雜環烷基、環烷基(低級烷基)、可選取代的芳基、可選取代的雜芳基、可選取代的雜芳基(低級烷基)，或在一起形成-(CH2)4-6-，其可選地被一個O、S、NH、或N-(C1-2烷基)基團所隔開。
優選地，R14是獨立地選自可選取代的低級烷基、可選取代的芳基、可選取代的雜芳基、羥基、鹵素、-CF3、-OR17、-NR17R18、-C(＝O)R17、-C(＝O)OR17、-C(＝O)NR17R18，其中R17和R18獨立地是氫、低級烷基、鏈烯基、或可選取代的芳基。
較好地，其中R13不是氫，m是1至2的整數。更好地，其中R13不是氫，m是1。
在本發明的第二個具體實施例的另一個更為優選的方案中，Z是C-R8，R1是低級烷基，
R2是-NR9R10，其中，R9和R10獨立地是氫、可選取代的低級烷基、低級烷基-N(C1-2烷基)2、低級烷基(可選取代的雜環烷基)、鏈烯基、炔基、可選取代的環烷基、環烷基(低級烷基)、芐基、可選取代的芳基、雜芳基、雜芳基(低級烷基)，或R9和R10在一起形成-(CH2)4-6-，其可選地被一個O、S、NH、N-(芳基)、N-(芳基(低級烷基))、-N-(CH2)1-6C(＝O)OR10、或N-(可選取代的C1-2烷基)基團所隔開，諸如，哌嗪基、4-甲基哌嗪基、4-嗎啡酚基、和六氫化嘧啶基，以及R13是氫、可選取代的低級烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、環烷基(低級烷基)、雜環烷基、可選取代的芳基、芳基(低級烷基)、可選取代的雜芳基、可選取代的雜芳基(低級烷基)、鹵化(低級烷基)、-CF3、鹵素、硝基、-CN、-OR15、-SR15、-NR15R16、-C(＝O)R15、-C(＝O)OR15、-C(＝O)NR15R16、-OC(＝O)R15、-SO2R15、-SO2NR15R16、-NR15SO2R16、或-NR15C(＝O)R16，其中R15和R16獨立地是氫、低級烷基、鏈烯基、炔基、-CF3、環烷基、可選取代的雜環烷基、環烷基(低級烷基)、可選取代的芳基、可選取代的雜芳基、可選取代的雜芳基(低級烷基)，或R15和R16在一起形成-(CH2)4-6-，其可選地被一個O、S、NH、或N-(C1-2烷基)基團所隔開。
以上列出的化學式I、II、和III的化合物的優選物同樣適用于化學式Ia、IIa、和IIIa的化合物。
此外，本發明的某些化合物可以包括一個或多個手性中心。在這種情況下，所有的立體異構體也屬于本發明的范圍。本發明化合物包括單獨分離的立體異構體和這類立體異構體的混合物。
化學式I、化學式II、和化學式III的一些化合物能夠進一步形成藥用鹽和酯。所有這些形式都包括在本發明的范圍內。
化學式I、化學式II、和化學式III的化合物的藥用堿加成鹽包括當母體化合物中存在的酸性質子能夠與無機堿或有機堿反應時所形成的鹽。通常，母體化合物用過量的堿性試劑處理，諸如，氫氧化物、碳酸鹽、或醇鹽，其中含有合適的陽離子。陽離子，如Na+、K+、Ca2+、和NH4，是存在于藥用鹽中的陽離子的例子。Na+鹽特別有用。因此，可接受的無機堿包括氫氧化鋁、氫氧化鈣、氫氧化鉀、碳酸鈉、和氫氧化鈉。也可以用有機堿制備鹽，例如，膽堿、二環己基胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、普魯卡因、N-甲基葡萄糖胺等等[對于非全部的清單，參見，如Berge et al.，“Pharmaceutical Salts”，J Pharma.Sci.661(1997)]。游離酸形式的再生可以通過堿加成鹽與酸的接觸，并采用常規方法分離游離酸而實現。游離酸形式與它們相應的鹽形式在某些物理性能上稍微有所區別，諸如，在極性溶劑中的溶解度。
化學式I、化學式II、和化學式III的化合物的藥用酸加成鹽包括當那些母體化合物含有堿性基團時可能形成的鹽。化合物的酸加成鹽是在適當的溶劑中由母體化合物和過量的無毒性無機酸配制而成，例如，鹽酸、氫溴酸、硫酸(生成硫酸鹽和硫酸氫鹽)、硝酸、磷酸等等，或者無毒有機酸，例如，乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、羥基丁二酸、丙二酸、丁二酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、苯乙醇酸、甲磺酸、乙磺酸、水楊酸、對甲苯磺酸、己酸、庚酸、環戊烷丙酸、乳酸、鄰(4-羥基-苯甲酰基)苯甲酸、1，2-乙二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、對氯苯磺酸、2-萘磺酸、樟腦磺酸、4-甲基雙環[2.2.2]辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、葡糖酸、4，4-亞甲基雙(3-羥基-2-萘甲酸)酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖醛酸、谷氨酸、3-羥基-2-萘甲酸、硬脂酸、己二烯二酸等等。游離堿形式可以通過酸加成鹽與堿的接觸并采用常規方法分離游離堿來再生。游離堿形式與它們相應的鹽形式在某些物理性能上稍微有所區別，諸如，在極性溶劑中的溶解度。
本發明的該具體實施例還包括氨基酸鹽，如精氨酸鹽(arginate)等、葡糖酸鹽、以及半乳糖醛酸鹽[參見Berge，上文(1997)]。
本發明的一些化合物可以形成內鹽或兩性離子。
本發明的某些化合物可以以非溶劑化形式以及溶劑化形式存在，包括水合形式，并且在本發明的范圍內。
本發明的某些化合物也可以以一種或多種固相或晶相或多晶型物的形式存在；該類多晶型物或其混合物的不同的(variable)生物活性也包括在本發明的范圍內。
本發明的一些優選化合物在表11中列出。
藥物組合物本發明的第三個具體實施例提供了藥物組合物，該藥物組合物包括藥用賦形劑和有效治療劑量的本發明的至少一種化合物。
本發明的化合物的藥物組合物或其衍生物，可以配制成溶液或凍干粉末的形式用于胃腸道外給藥。使用前可向粉末中加入合適的稀釋劑或其它藥用載體而進行重建(reconstituted)。液體配方通常是緩沖、等滲的水溶液。合適的稀釋劑的例子有生理等滲鹽水溶液(normal isotonic saline solution)、5％的右旋糖水溶液或緩沖醋酸鈉或醋酸胺溶液。這類配方尤其適合胃腸道外給藥，但也可口服。最好添加賦形劑，如聚乙烯基吡咯烷酮、明膠、氧化纖維素、阿拉伯膠、聚乙二醇、甘露醇、氯化鈉、或檸檬酸鈉。
可替換地，這些化合物可以是膠囊包被的、片劑的、或在乳劑或糖漿劑中配制，用于口服。為了加強或穩定組合物、或有利于組合物的制備，可以加入藥用固體或液體載體。液體載體包括糖漿、花生油、橄欖油、甘油、鹽水、醇類、或水。固體載體包括淀粉、乳糖、硫酸鈣、二水合物、石膏粉、硬酯酸鎂、或硬酯酸、滑石、果膠、阿拉伯膠、瓊脂、或明膠。載體也可包括緩釋物質，諸如甘油單硬酯酸或甘油二硬酯酸，單獨或與蠟一起。固體載體的量各不相同，但是，優選地，每一劑量單位是在約20mg至約1g之間。
藥物配制遵循傳統的藥物制備方法，制備片劑時涉及研磨、混合、成粒、和壓縮(當必要時)；或制備硬膠囊時涉及研磨、混合和填充。當使用液體載體時，藥物制劑為糖漿、酏劑、乳劑、或含水或非水混懸劑形式。對于這種液體劑型可直接p.o.給藥或裝填入軟膠囊劑中。
合適的藥物組合物的一些特定實例在實施例中進行描述。
通常，本發明的藥物組合物以帶有標簽的容器包裝，標簽上標明該藥物組合物在治療疾病時的使用方法，諸如哮喘、動脈粥樣硬化、腎小球腎炎、胰腺炎、再狹窄、類風濕性關節炎、多發性硬化癥、糖尿病性腎病、肺纖維化、和移植排異，或慢性或急性免疫失調癥，或任何這些疾病狀態的組合。
使用方法本發明的第四個具體實施例提供了治療慢性或急性炎性疾病的方法，諸如哮喘、動脈粥樣硬化、糖尿病性腎病、腎小球腎炎、炎性腸病、節段性回腸炎、多發性硬化癥、胰腺炎、肺纖維化、牛皮癬、再狹窄、類風濕性關節炎，或慢性或急性免疫失調，或在對其需要的哺乳動物中的移植排斥，包括給予這類哺乳動物有效治療劑量的、化學式I、化學式II、和化學式III的至少一種化合物或其藥用鹽和酯。
本發明的化合物可抑制體外人體MCP-1誘導的人體單核細胞系(THP-1細胞)的趨化性。該抑制效果也已在體內觀察到。事實上，在小鼠的巰基乙酸鹽(thioglycollate)誘導的炎癥模型中，該化合物可降低單核細胞的滲入。
研究發現，在炎癥的幾種動物模型中，本發明的化合物可以阻止疾病的突發或緩解癥狀。例如，在腎炎的抗Thy-1抗體誘導的模型中，該化合物抑制了單核細胞補充進腎小球；在佐劑性關節炎的大鼠模型中，減輕了爪的腫脹；在再狹窄的大鼠模型中，抑制了膨脹(balloon)損傷后新生內膜增生；并在動脈粥樣硬化的脫輔基E缺乏的小鼠模型中，降低了主動脈竇的病灶(lesion)量。
在特定實施例中所證實的本發明的化合物可以阻斷單核細胞遷移并且阻止或改善炎癥的能力表明，它們在治療和控制與異常白細胞補充有關的疾病狀態時，是有用的。
通過聯合療法，使用本發明的化合物治療炎癥和自身免疫病，還可包括結合普通的抗炎藥物、細胞因子、或免疫調節劑來將本發明的化合物給予哺乳動物。
因此本發明的化合物被用來在需要這類治療的患者體內抑制白細胞的遷移。治療方法包括口服或胃腸道外給予有效劑量的本發明的選定化合物，優選分散在藥物載體中。活性成分的劑量單位通常選自0.01至1000mg/kg的范圍，較好在0.01至100mg/kg的范圍內，更好在0.1至50mg/kg的范圍內，但是本領域技術人員根據患者的給藥途徑、年齡、和身體狀況可容易確定該范圍。對于急性或慢性疾病而言，這些劑量單位每日可給予1至10次。當按照本發明使用本發明的化合物時，預期沒有不可接受的毒性效果。
本發明化合物可以按任何適合于治療對象和其狀態特征的途徑來給藥。給藥途徑包括但不限于注射給藥，包括靜脈內、腹腔內、肌內、和皮下注射，通過局部用藥、鼻腔噴霧劑、栓劑等進行跨粘膜或透皮遞藥，或者口服。劑型可選為脂質體劑型、乳劑、為通過粘膜給藥而設計的劑型、或透皮劑型。針對這些給藥方法的每一種的合適劑型都可在文獻中查到，例如，“RemingtonThe science andPractice of Pharmacy”，A.Gennaro，ed.，20thedition，Lippincott，Williams & Wilkins，Philadelphia，PA。
實施例以下實施例是用來說明本發明的化合物的制備、性能、和治療應用。這些實施例不是為了限制本發明的范圍，而是表明如何合成和使用本發明的化合物。
本發明的化合物的制備一般方法本發明的化合物的制備可以采用以下一般方法。
制備這些化合物所使用的原材料和試劑可以從商品供貨商獲得，諸如Aldrich Chemical公司(Milwaukee，威斯康星州)、Bachem(Torrance，加利福尼亞)、Sigma(St.Louis，密蘇里州)，或者遵照文獻所述步驟，用本領域技術人員熟知的方法來制備，例如參見Fieser and Fieser’sReagents for Organic Synthesis(有機合成試劑)，vols.1-17，John Wiley and Sons，New York，NY，1991；Rodd’sChemistry of Carbon Compounds，vols.1-5 and supps.，ElsevierScience Publishers，1989；OrganicReactions(有機反應)，vols.1-40，John Wiley and Sons，New York，NY，1991；March J.AdvancedOrganic Chemistry(現代有機化學)，4thed.，John Wiley and Sons，New York，NY；and LarockComprehensive Organic Transformations(綜合有機轉化)，VCH Publishers，New York，1989。
某些情況下，可以引入保護基團，并且在最后除去。例如，在Greene et al.，Protective Groups in Organic Synthesis(有機合成中的保護基團)，Second Edition，John Wiley and Sons，New York，1991中描述了用于氨基、羥基、和羧基的適合的保護基團。通過使用LarockComprehensive Organic Transformations(綜合有機轉化)，VCHPublishers，New York，1989中所述的許多不同的試劑可以達到活化羧酸的目的。
應用沉淀、過濾、蒸餾、結晶、和層析等常規方法可分離和純化本發明中的原材料、中間體、和化合物。這些化合物可以利用傳統方法來表征，包括物理常數和光譜方法。
通常，化學式I、II、或III的化合物的制備方法如下 其中X、Y、Z、和R1-R6如在第一個具體實施例中所定義，所述方法包括(a)化學式Ib、IIb、或IIIb的化合物
其中X、Y、Z、和R1-R3如上文所定義，與化學式為R6-N＝C＝O的化合物其中R6如上文所定義，在足以生成化學式I、II、或III的化合物的條件下接觸，其中R4和R5均為氫；或(b)上文所述化學式Ib、IIb、或IIIb的化合物與鹵化甲酰化試劑(haloformylationReagent)和下述化學式的化合物 其中R5和R6如上文所定義，在足以生成化學式I、II、或III的化合物的條件下接觸；其中R4是氫；或(c)以本質上熟知的方式加工(elaborating)化學式I、II、或III的化合物的取代基；或(d)化學式I、II、或III的化合物的游離堿與酸反應以生成藥用加成鹽；或(e)化學式I、II、或III的化合物的酸加成鹽與堿反應以生成相應的游離堿；或
(f)化學式I、II、或III的化合物的鹽轉化成化學式I、II、或III的化合物的另一種藥用鹽；或(g)解析任何比例的化學式I、II、或III的化合物的外消旋混合物以獲得其立體異構體。
步驟(a)可以在高溫和存在有機溶劑或溶劑混合物的條件下進行，而有機溶劑可以是甲苯，并且反應可以在回流條件下進行。
步驟(b)可高溫下在有機溶劑或溶劑混合物中進行。鹵化甲酰化試劑可以是化學式為A-(CO)-B的化合物，其中，A和B獨立地是合適的離去基團，例如鹵素、-COCl、-COBr等。步驟(b)中采用的鹵化甲酰化試劑和有機溶劑可分別是草酰氯和四氫呋喃(THF)，反應可以被加熱到50℃以上。
可以按如下實施例所述合成本發明的化合物。這些實施例僅僅闡述了合成本發明的化合物的一些方法，參照這里披露的內容，本領域技術人員可以對這些實施例進行各種改進。
方法A 本發明的化合物的制備可以從甲酰胺(carboxamide)和異氰酸酯開始。甲酰胺和異氰酸酯原材料可以從各種不同的商業來源采購獲得，例如從Aldrich Chemical公司，上文，或者可以按照本領域熟知的制備這些化合物的標準步驟進行制備，如以上引用文獻中所述的步驟。異氰酸酯類也可按照以下實施例所述的步驟進行制備。通常，在有機溶劑或合適的有機溶劑混合物中用芳基異氰酸酯對芳基甲酰胺進行處理。優選地，有機溶劑為甲苯。取決于所選溶劑中化合物的溶解度，甲酰胺和異氰酸酯可以合并成溶液或懸浮液。甲酰胺和異氰酸酯可以以化學計量比(1∶1)加入，或者異氰酸酯稍微過量，例如過量1.01倍至2倍，但通常過量約1.01倍至約1.2倍。一般，將異氰酸酯加入到甲酰胺的甲苯懸浮液中，并且加熱生成的混合物直至確定反應完全。可在約10℃至約150℃下加熱反應混合物，優選在約40℃至約120℃并在惰性氣氛如氮氣下，或者反應混合物可維持在混合物的回流溫度。允許反應在大約10分鐘至24小時之內充分進行。優選地，加熱反應至回流，直到反應完全，用大約6至24小時。
在反應混合物冷卻后，可用傳統的技術分離生成的產物。一般采用過濾的方法對產物進行分離。可過濾沉淀的固體，用溶劑或一系列溶劑洗滌，并進行分離而無需進一步純化。優選地，沉淀的產物可以采用甲苯、甲醇、然后采用乙醚進行洗滌，產物可在真空下干燥。如果需要，可以采用傳統的技術對產物進一步純化，例如通過重結晶、層析法等。
方法B 也可以通過異氰酸酯與胺的縮合反應制備本發明的化合物。可從相應的甲酰胺制備異氰酸酯或者從商業來源獲得。取決于希望的胺的取代，可選地，胺可以被胺保護基團所取代，以致，如果需要，可以在隨后的步驟中脫除保護基團。在過程的第一步，用羰基化試劑處理在合適的非質子傳遞溶劑中的甲酰胺，從而形成相應的異氰酸酯衍生物。通常，非質子傳遞溶劑為二氯甲烷、甲苯、2-甲基四氫呋喃、或THF，而羰基化試劑為草酰氯。優選地，非質子傳遞溶劑為二氯甲烷。草酰氯最好過量，例如在1.1至3.0當量之間，通常是甲酰胺的約1.5當量。反應通常在惰性氣氛下進行，其中混合物被加熱至50℃至175℃，時間為15分鐘至24小時、或直到認為反應完全。通常，在氮氣下加熱反應至回流2至16小時，然后冷卻到室溫。在真空中通過蒸餾脫除溶劑，然后將生成的異氰酸酯與伯胺或仲胺縮合。與胺的縮合可在0℃至20℃、優選0℃至5℃、惰性氣氛下，通過加入胺在非質子傳遞溶劑如THF中的溶液來進行。如果羰基化反應和隨后的縮合反應是在相同的溶劑中進行，則溶劑脫除步驟可以取消。優選地，反應在0℃至5℃下進行1至24小時，或直至反應完全。在減壓下經濃縮脫除溶劑，然后用傳統的方法分離產物，如過濾、用溶劑洗滌粗制品、然后真空干燥、重結晶等。
方法C 本發明的化合物的制備也可以通過胺或苯胺衍生物與光氣當量的縮合，然后所得異氰氫酸酯與甲酰胺進行反應來進行。通常，苯胺或苯胺衍生物溶液和在四氯乙烷或其它合適的有機溶劑中的三光氣合并，并在惰性氣氛下于25℃至80℃攪拌2至12小時或直至反應完全，如由反應混合物的TLC或HPLC分析所確定。在減壓下除去溶劑，殘余物溶解在非質子傳遞溶劑中，如甲苯，然后用甲酰胺處理生成的混合物。混合物被加熱到大約50℃至150℃，優選大約75℃至115℃。更優選地，加熱反應混合物至回流2至24小時、或直到反應完全，然后允許冷卻至室溫。沉淀的固體通過諸如過濾的傳統方法進行分離。然后用適當的溶劑或溶劑混合物洗滌過濾的固體。通常，用甲苯、甲醇、然后用乙醚洗滌固體，洗滌過的產物在真空中干燥從而得到產物。
方法D 本發明的環狀酰基脲可按照本領域已知的方法進行制備。一種方法包括用烷基化劑對酰基脲氮進行烷基化，烷基化劑通常表示為X-(CH2)2-4-Y，其中X和Y是離去基團，且可以相同或不同。本領域已知的離去基團包括鹵化物、甲基磺酸酯、三氟甲基磺酸酯、對甲苯磺酸酯、對溴甲苯磺酸酯、對硝基苯磺酸酯等等。具有代表性的烷基化劑包括1，2-二溴乙烷、1，3-二溴乙烷、，1，3-二溴丙烷、以及相應的磺酸酯和混合鹵化磺酸酯。通常，在有機溶劑或溶劑混合物中用堿處理酰基脲。優選地，堿為無機堿如氫化鈉，或有機堿如二甲基亞砜和氫化鈉。優選地，溶劑為極性、非質子傳遞溶劑如四氫呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、甘醇、或這類溶劑的混合物。通常，在大約0℃至大約25℃下，酰基脲的溶液或懸浮液被慢慢加入到有機溶劑的堿中，并攪拌生成的混合物大約10分鐘至大約5小時，優選約30分鐘。加入烷基化劑，并攪拌混合物直至認為反應完全。兩個脲氮的烷基化可以一步完成，或通過曝露部分烷基化產物于相同或不同的堿分兩步順序完成。然后用溶劑，優選用水，對反應進行急冷，并用有機溶劑多次萃取混合物。優選地，萃取溶劑為二氯甲烷。用水洗滌合并的有機萃取液，用無水硫酸鎂干燥，并在減壓下濃縮從而得到產物，其可以用本領域已知的標準條件進行純化。純化可在有機溶劑混合物中通過硅膠層析法進行，如醋酸乙酯和石油醚。
實施例12H，3H-苯并[3，4-e]1，4-二噁英(dioxin)-6-基-N-{[(3-碘苯基)氨基]羰基}甲酰胺(10) 經過30分鐘在90℃條件下，將3.31克高錳酸鉀水(100mL)溶液加入攪拌的2.50克1，4-苯并二噁烷-6-羧基乙醛(carboxaldehyde)的水(40mL)溶液中。在90℃條件下繼續攪拌45分鐘，然后將混合物冷卻到室溫。該混合物用1M的KOH水溶液調至堿性(pH 10)，過濾，以及濾液用冰浴冷卻，并用濃HCl將該濾液酸化至pH 3。沉淀的固體用過濾法進行收集，用水沖洗，并干燥。將該固體溶于二氯甲烷，用飽和氯化鈉溶液進行沖洗，并用硫酸鎂干燥。溶劑在減壓條件下蒸發以生成白色粉末狀2H，3H-苯并[e]1，4-二噁烷-6-羧酸。將部分該物質(1.05g)溶解在亞硫酰氯(10mL)中并在氮氣氛、50℃條件下加熱混合物7小時。冷卻到室溫后，過量的亞硫酰氯在減壓條件下除去，而殘余液則在高真空度下干燥1小時。該固體在冰浴中冷卻并用氫氧化銨溶液(10mL，28-30％氨)處理。該混合物在0℃攪拌5分鐘，并在室溫下再攪拌1小時。產物用過濾法收集，用水沖洗，并在高真空度下干燥以提供白色粉末狀2H，3H-苯并[e]1，4-二噁烷-6-甲酰胺。把部分該物質(0.90克)在氮氣氛下懸浮在無水二氯甲烷中并用草酰氯(3.8mL的2M二氯甲烷溶液)進行處理。該混合物加熱回流15小時，冷卻到室溫，并在減壓條件下濃縮。剩余物溶于無水四氫呋喃(10mL)，在冰浴中冷卻，并用3-碘苯胺(604μL)處理。撤去冰浴并在室溫下攪拌反應混合物45分鐘。過濾所得固體，用二氯甲烷和甲醇沖洗，并在高真空度條件下干燥以產生白色粉末狀的標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ4.29-4.32(m，4H)，6.90(d，1H，J＝8.3Hz)，7.14(t，1H，J＝7.9Hz)，7.45(d，1H，J＝7.9Hz)，7.50(d，1H，J＝6.8Hz)，7.58-7.61(m，2H)，8.1O(s，1H)，10.88(s，2H).MS(ESI)m/z 423.
實施例2N-{[(3-苯基苯基)氨基]羰基}喹喔啉-6-基甲酰胺(78) 甲基喹喔啉-6-羧酸酯(2.00克)在甲醇中(7.0mL)的懸浮液和28-30％氨(14mL)在一個密封的試管中在室溫下攪拌16小時。過濾沉淀固體，用水沖洗并在高真空度下干燥以提供白色粉末狀喹喔啉-6-甲酰胺。將部分該物質(0.10克)懸浮在無水二氯甲烷中并在氮氣氛下用草酰氯(1.0mL的2M二氯甲烷溶液處理。該混合物加熱回流16小時并在減壓條件下濃縮。殘余液溶于無水四氫呋喃(1mL)并加入到冰冷的3-氨基聯苯(0.98克)的無水四氫呋喃(1mL)溶液中。該混合物在室溫下攪拌2小時。蒸發溶劑并且剩余物用甲醇溶解(taken up)并過濾以獲得白色粉末狀的N-{[(3-苯基苯基)氨基]羰基}喹喔啉-6-基甲酰胺。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.37-7.47(m，3H)，7.50(t，J＝7.2Hz，2H)，7.65(d，J＝7.8Hz，1H)，7.69(d，J＝7.2Hz，2H)，7.91(s，1H)，8.25(d，J＝8.8Hz，1H)，8.37(dd，J＝8.8，1.9Hz，1H)，8.84(d，J＝1.9Hz，1H)，9.09(s，2H)，10.85(s，1H)，11.44(s，1H).MS(ESI)m/z 369.
實施例3N-{[(3-氯苯基)氨基]羰基}-1，2，3，4-四氫喹喔啉-6-基甲酰胺(115) 將喹喔啉-6-甲酰胺(0.10克)溶于熱甲苯(30mL)中并共沸1小時。該溶液冷卻到室溫并用3-氯苯基異氰酸酯(0.133克)處理。該混合物加熱回流16小時，然后冷卻至室溫。過濾沉淀固體，用甲醇沖洗，在高真空條件下干燥以提供N-{[(3-氯苯基)氨基]羰基}喹喔啉-6-基甲酰胺的白色固體。在冰水浴中將部分該物質(40毫克)懸浮在醋酸(1.5mL)中，并且懸浮液用硼氫化鈉(9毫克)處理。在薄層層析(TLC)表明原材料完全用盡后，將該溶液倒入水(20mL)中。過濾沉淀固體，用水沖洗，并在高真空條件下干燥以產生N-{[(3-氯苯基)氨基]羰基}-1，2，3，4-四氫喹喔啉-6-基甲酰胺的黃色固體。
1H NMR(DMSO-d6)δ3.18(br s，2H)，3.32(br s，2H)，5.56(br s，1H)，6.37(d，J＝8.3Hz，1H)，6.38(br s，1H)，7.09(d，J＝1.9Hz，1H)，7.13(dd，J＝7.8，1.9Hz，1H)，7.26(dd，J＝8.3，1.9Hz，1H)，7.35(t，J＝7.8Hz，1H)，7.41(dd，J＝7.8，1.9Hz，1H)，7.82(t，J＝1.9Hz，1H)，10.39(s，1H)，11.25(s，1H).MS(ESI)m/z 331.
實施例4N-{[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基}(4-甲基(2H，3H-苯并[3，4-e]1，4-噁氮雜全氫炔(oxazaperhydroin)-6-基)甲酰胺(141) 將氯乙酰氯(2.23g)逐滴加入攪拌的3-氨基-4-羥基苯甲酸(3.00g)無水二氯甲烷懸浮液，其在氮氣氛下保持在-60℃。撤去冷卻浴并在室溫下攪拌混合物16小時。加入吡啶(9mL)并過濾收集沉淀固體，用甲醇沖洗，并在高真空條件下干燥。將部分該物質(3.00mg)懸浮在無水四氫呋喃(150mL)中，冷卻至-60℃(干冰/丙酮)并用氫化鈉(2.10g的60％的礦物油懸浮液)在氮氣氛條件下處理。撤去冷卻浴并且在室溫下攪拌混合物16小時，用甲醇急冷，并在減壓下濃縮。將殘余物溶于水中并用濃HCl酸化至pH 1。過濾所得沉淀，用水沖洗，并在高真空下干燥以提供3-氧代-2H，4H-苯并[e]1，4-噁氮雜全氫炔-6-羧酸。向該物質(2.80g)的甲醇(84mL)懸浮液中加入硫酸(0.5mL)并且將混合物加熱回流16小時。在減壓下除去溶劑，殘余物再懸浮在甲醇中并且過濾以提供甲基3-氧代-2H，4H-苯并[3，4-e]1，4-噁氮雜全氫炔-6-羧酸酯。把該物質(1.50g)在無水四氫呋喃(50mL)中的懸浮液冷卻到0℃并用氫化鈉(0.87g的60％的礦物油懸浮液)處理。該懸浮液攪拌1小時并用甲基碘(3.08g)處理。撤去冷卻浴，在室溫下攪拌混合物16小時，然后用甲醇急冷。在減壓下除去溶劑，并將殘余物懸浮在水中，過濾，用水沖洗，然后在高真空下干燥以提供甲基4-甲基-3-氧代-2H-苯并[3，4-e]1，4-噁氮雜全氫炔-6-羧酸酯。部分該物質(1.00g)在氮氣氛下溶于無水四氫呋喃(50mL)并用甲硼烷-四氫呋喃配合物(7.5mL 1M四氫呋喃溶液)處理。該混合物加熱回流1小時，冷卻到室溫，然后加入甲醇進行急冷。在減壓下蒸發溶劑，殘余物懸浮于碳酸氫鈉飽和溶液并且用二氯甲烷萃取。濃縮有機萃取液產生黃色油狀物的甲基4-甲基-2H，3H-苯并[3，4-e]1，4-噁氮雜全氫炔-6-羧酸酯。該物質溶于甲醇(15mL)并用28-30％氨(30mL)處理。在室溫下攪拌該混合物16小時，然后用5N NaOH的溶液處理。過濾收集沉淀固體以提供4-甲基-2H，3H-苯并[e]1，4-噁氮雜全氫炔-6-甲酰胺的白色固體。將部分該物質(25mg)懸浮在無水二氯甲烷(2.5mL)中，并用草酰氯(0.2mL的2M二氯甲烷溶液)處理。懸浮液加熱回流16小時并在減壓下濃縮。將殘余物重懸浮在無水THF(0.5mL)中并加到冰冷的3，4-二氯苯胺(21mg)無水四氫呋喃(1mL)溶液中。攪拌該混合物1小時并在減壓下濃縮。把殘余物懸浮在甲醇中，過濾，并用乙醚沖洗以提供白色粉末狀N-{[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基}(4-甲基(2H，3H-苯并[3，4-e]1，4-噁氮雜全氫炔-6-基)甲酰胺。
1H NMR(DMSO-d6)δ2.91(s，3H)，3.28(t，J＝4.1Hz，2H)，4.31(t，J＝4.1Hz，2H)，6.78(d，J＝8.2Hz，1H)，7.37(d，J＝8.2Hz，1H)，7.39(s，1H)，7.53(dd，J＝6.6，2.2Hz，1H)，7.56(d，J＝6.6Hz，1H)，8.02(d，J＝2.2Hz，1H)，10.94(s，1H)，11.13(s，1H).MS(ESI)m/z 378.
實施例5N-{[(3-溴苯基)氨基]羰基}(4-甲基(2H，3H-苯并[e]1，4-噁氮雜全氫炔-7-基)甲酰胺(144) 在氮氣氛下將4-氨基-3-羥基苯甲酸(5.00g)懸浮在二氯甲烷(200mL)中并冷卻到-60℃。氯乙酰氯(3.72g)逐滴加入，并讓混合物升溫到室溫并在此溫度下攪拌16小時。加入吡啶(15mL)并過濾沉淀固體，用甲醇沖洗，并在高真空下干燥以產生吡啶鎓4-(2-氯乙酰氨基)-3-羥基苯甲酸酯。氮氣氛下將部分該物質(8.00g)懸浮在無水四氫呋喃(25mL)中并冷卻到-60℃。加入氫化鈉(4.15g的60％的礦物油懸浮液)，撤去冷卻浴，并在室溫下攪拌混合物16小時。然后它被冷卻到0℃，加入甲醇進行急冷，并在減壓下濃縮。將殘余物懸浮在水中并用濃鹽酸酸化至pH1。過濾沉淀固體，用水沖洗，并在高真空下干燥以提供3-氧代2H，4H-苯并[e]1，4-噁氮雜全氫炔-7-羧酸。將部分該物質(3.50g)懸浮在甲醇(115mL)中并用硫酸(0.887g)處理。該混合物加熱回流16小時并冷卻至室溫。過濾沉淀固體，用甲醇沖洗，并干燥以提供甲基3-氧代-2H，4H-苯并[e]1，4-噁氮雜全氫炔-7-羧酸酯。把部分該物質(2.00g)懸浮在無水四氫呋喃(100mL)中，冷卻至0℃，并用氫化鈉(0.77g的60％的礦物油懸浮液)處理。攪拌該懸浮液1小時，用甲基碘(2.74g)處理，并在室溫下攪拌混合物16小時。蒸發溶劑，將殘余物懸浮于氯化銨溶液中，過濾，用水沖洗，并在高真空下干燥以提供甲基4-甲基-3-氧代-2H-苯并[e]1，4-噁氮雜全氫炔-7-羧酸酯。將部分該物質(1.89g)懸浮在四氫呋喃(100mL)中并用1M甲硼烷-四氫呋喃配合物的四氫呋喃(14.2mL)溶液處理。該混合物加熱回流4小時并冷卻至室溫。減壓下除去溶劑并且殘余物通過柱層析用正己烷/乙酸乙酯洗脫進行純化以提供黃色固體甲基4-甲基-2H，3H-苯并[e]1，4-噁氮雜全氫炔-7-羧酸酯。將部分該物質(0.53g)溶于甲醇(5mL)和5N NaOH溶液(2.55mL)并且加熱回流混合物4小時。冷卻到室溫后，該混合物用水稀釋并用濃鹽酸酸化至pH2。過濾沉淀固體，用水沖洗，并在高真空下干燥以提供4-甲基-2H，3H-苯并[e]1，4-噁氮雜全氫炔-7-羧酸的白色固體。將部分該物質(0.40g)懸浮于0.5M氨二噁烷(10.4mL)溶液，并且該懸浮液用二異丙基乙胺(1.34g)、鄰苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲(uronium)六氟磷酸酯(0.86g)和DMF(5mL)處理。在室溫下攪拌混合物16小時。減壓除去溶劑，并且殘余物通過柱層析用二氯甲烷/甲醇洗脫進行純化以提供4-甲基-2H，3H-苯并[e]1，4-噁氮雜全氫炔-7-甲酰胺。部分該物質(0.10g)溶于熱甲苯(30mL)中并共沸1小時。將溶液冷卻到室溫并用3-溴苯基異氰酸酯(0.226g)處理。該混合物加熱回流16小時，冷卻到室溫，并過濾收集沉淀固體，用甲醇和二氯甲烷沖洗，并在高真空下干燥以產生N-{[(3-溴苯基)氨基]羰基}(4-甲基(2H，3H-苯并[e]1，4-噁氮雜全氫炔-7-基)甲酰胺的白色固體。
1H NMR(DMSO-d6)52.96(s，3H)，3.39(t，J＝4.2Hz，2H)，4.22(m，2H)，6.73(d，J＝8.6Hz，1H)，7.24-7.36(m，2H)，7.42(d，J＝1.9Hz，1H)，7.47(m，1H)，7.64(dd，J＝8.6，1.9Hz)，7.98(s，1H)，10.68(s，1H)，11.16(s，1H).MS(ESI)m/z 388.390.
本發明的化合物表1-10中所示的化合物是通過上文所描述的步驟或采用本領域技術人員熟知的這些步驟的改進步驟來制備。
表1



表2


表3


表4



表5


表6



表7


表8


表9


表10


表11中給出了表1-10中所表示的化合物的名稱。這些名稱是用來自 ChemInnovation Software，Inc.(San Diego，加利福尼亞)的Chemistry 4-D DrawTM軟件產生。
表11








實施例6抑制MCP-1誘導的趨化性用具有5μm孔隙大小、涂以PVP的聚碳酸酯過濾膜的96孔微趨化性室(microchemotaxis)(Neuro Probe公司，Cabin John，MD)進行試驗。化合物被制備成10mM的在DMSO中的貯備液。THP-1細胞(2×106細胞/mL)用含有0.1％F127的5μM鈣黃綠素AM(Calcein AM)(分子探針，Eugene，OR)在37℃下標記30分鐘，然后用化合物在室溫下再預處理30分鐘。在下部室裝載含有12.5nM hMCP-1的介質。過濾膜放置在下部室之上，接著是硅墊片(silicon gasket)和上部室。把經預處理的THP-1細胞(2×105細胞/每孔50μL的RPMI1640介質)加到上部室并在37℃、5％CO2下溫育2小時。用讀盤熒光儀(LJL BioSystems，Sunnyvale，CA)測定遷移的細胞。表12表示本發明的幾種化合物的IC50(相對于對照，抑制50％細胞遷移的化合物濃度)。
表12選定的化合物對MCP-1誘導的趨化性的影響

實施例7巰基乙酸鹽(thioglycollate)誘導的炎癥模型將3％啤酒巰基乙酸鹽液體培養基(Brewer’s thioglycollatebroth)(Difco，Detroit，MI)注射進ICR雄性小鼠的腹膜腔中，接著在0小時、3小時、和16小時后，以相同劑量皮下給予試驗化合物。96小時后，用EPICS XL Beckman Coulter分析腹膜腔中誘導細胞和MOMA2陽性細胞的總數。結果示于表13中。
表13.a選定化合物對巰基乙酸鹽誘導的炎癥模型的影響

a抗MCP-1抗體是腹腔內注射。
與對照組的顯著差異*P＜0.05，**P＜0.01(方差分析)。
實施例8載脂蛋白E缺乏小鼠模型載脂蛋白E(apoE)是幾種血漿脂蛋白的成分，包括乳糜微粒、VLDL、和HDL。這些脂蛋白微粒的受體介導的分解代謝是通過apoE與LDL受體(LDLR)或與LDLR相關蛋白(LRP)的相互作用加以介導。ApoE缺乏小鼠表現出高膽固醇血癥和發展復雜的動脈粥樣化病變，其類似于在人類中所見到的。還利用該動物模型評估了本發明的化合物的效力。喂給雄性4周齡apoE缺乏小鼠高脂肪食物(15％脂肪，1.25％膽固醇)。試驗化合物作為食物混合物給予8周。在12周齡時，小鼠被禁食4小時，然后在乙醚麻醉下殺死。在肝素存在下收集血液，然后心臟原位灌注PBS(pH7.4)，接著4％多聚甲醛5分鐘。
為確定病變截面積，心臟被包埋在OCT化合物中并利用低溫恒溫器在10μm處切片。切片用油紅O染色。通過直接從連接于光學顯微鏡的RGB相機拍攝圖像對油紅O染色的每個主動脈瓣切片進行評估；圖像分析是用IPAP-WIN軟件(Sumika Tekno，日本)進行。對每個動物檢查5個切片，計算病變面積的總和并表示為總壁截面積的百分數。總膽固醇的測定是用因子測試試劑盒(Determiner assay kit)(Kyowa Medex，日本)。
典型的試驗化合物在動脈粥樣硬化的該動物模型中的效果示于表14。
表14.a選定的化合物對動脈粥樣硬化的ApoE缺乏小鼠模型的影響

a與對照組的顯著差異*P＜0.05(t檢驗)。
實施例9兩棲藍素誘導的胰腺炎對雄性ICR小鼠每1小時腹腔內注射兩棲藍素，時間為6小時。在兩棲藍素注射后立即口服試驗化合物，然后在3小時和6小時再次口服。15小時后，殺死小鼠，收集血液，并分析血清淀粉酶活性作為胰腺炎的標志。
典型的試驗化合物的效果示于表15。
表15.a選定的化合物對兩棲藍素誘導的胰腺炎的影響

a與對照組的顯著差異**P＜0.05(LSD)。
實施例10口服藥物組合物-固體劑量劑型用于口服的藥物組合物可通過結合下述成分制備而成％w/w本發明的化合物 10.0硬脂酸鎂 0.5淀粉 2.0(羥丙基)甲基纖維素 1.0微晶纖維素 86.5該混合物可壓縮成片劑，或填充進硬膠囊。通過涂布成膜材料(例如，(羥丙基)甲基纖維素)、顏料(例如，二氧化鈦)、和增塑劑(例如，苯二甲酸二乙酯)的懸浮液并通過蒸發溶劑來干燥薄膜可對片劑進行包衣。薄膜衣可包括2.0％至6.0％的片劑重量，優選約3.0％。
實施例11口服藥物組合物制劑-膠囊適用于口服的本發明的化合物的藥物組合物也可通過結合下述成分制備而成
％w/w本發明的化合物 20聚乙二醇400 80藥用化合物是分散或溶解在液體載體中，如果需要的話，可加入增稠劑。該組方(formulation)然后用適當的技術封裝進軟膠囊中。
實施例12用于胃腸道外給藥的藥物組合物用于胃腸道外給藥的藥物組合物可通過結合下述成分制備而成優選水平(％)本發明的化合物 1.0鹽水 99.0對該溶液進行消毒并密封在無菌容器中。
所有以上引用文獻結合于此作為參考。對本領域技術人員來說，本發明的各種修改和變化是顯而易見的，而沒有偏離本發明的范圍和精神。雖然本發明是結合特定的優選具體實施例進行描述，應當明了的是本發明不應不適當地限制于這類特定的具體實施例。對所描述的實施本發明的方式的各種修改是包括在本發明的范圍內。
權利要求
1.化學式I、化學式II、或化學式III的化合物 其中在化學式I中n是0到4的整數，而在化學式II和化學式III中n是0到2的整數；X和Y在化學式I和化學式II中獨立地是O、S、CH-R8、或N-R7，而X和Y在化學式III中獨立地是N和C-R7；Z是N或C-R8；只要至少X、Y、和Z之一是非碳環原子；每個R1獨立地是，可選取代的低級烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、環烷基(低級烷基)、可選取代的雜環烷基、可選取代的芳基、可選取代的雜芳基、可選取代的芳基(低級烷基)、鹵化(低級烷基)、-CF3、鹵素、硝基、-CN、-OR9、-SR9、-NR9R10、-NR9(羧基(低級烷基))、-C(＝O)R9、-C(＝O)OR9、-C(＝O)NR9R10、-OC(＝O)R9、-SO2R9、-OSO2R9、-SO2NR9R10、-NR9SO2R10、或-NR9C(＝O)R10，其中，R9和R10獨立地是氫、可選取代的低級烷基、低級烷基-N(C1-2烷基)2、低級烷基(可選取代的雜環烷基)、鏈烯基、炔基、可選取代的環烷基、環烷基(低級烷基)、可選取代的雜環烷基(低級烷基)、芳基(低級烷基)、可選取代的芳基、雜芳基、雜芳基(低級烷基)，或者R9和R10在一起形成可被一個O、S、NH、N-(芳基)、N-(芳基(低級烷基))、-N-(CH2)1-6C(＝O)OR10、或者N-(可選取代的C1-2烷基)基團可選隔開的-(CH2)4-6-，或者在化學式I中，n＝2，而兩個R1一起組成＝O，R2、R3、和R8獨立地是氫、可選取代的低級烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、環烷基(低級烷基)、可選取代的雜環烷基、可選取代的芳基、可選取代的雜芳基、可選取代的芳基(低級烷基)、鹵化(低級烷基)、-CF3、鹵素、硝基、-CN、-OR9、-SR9、-NR9R10、-NR9(CH2)1-6C(＝O)OR10、-C(＝O)R9、-C(＝O)OR9、-C(＝O)NR9R10、-OC(＝O)R9、-SO2R9、-OSO2R9、-SO2NR9R10、-NR9SO2R10、或-NR9C(＝O)R10，其中，R9和R10獨立地是氫、可選取代的低級烷基、低級烷基-N(C1-2烷基)2、低級烷基(可選取代的雜環烷基)、鏈烯基、炔基、可選取代的環烷基、環烷基(低級烷基)、可選取代的雜環烷基(低級烷基)、芳基(低級烷基)、可選取代的芳基、雜芳基、雜芳基(低級烷基)，或R9和R10在一起形成-(CH2)4-6-，其可以被一個O、S、NH、N-(芳基)、N-(芳基(低級烷基))、-N-(CH2)1-6C(＝O)OR10、或N-(可選取代的C1-2烷基)基團可選地隔開，每個R7獨立地是氫、可選取代的低級烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、環烷基(低級烷基)、芳基、取代的芳基、芳基(低級烷基)、取代的芳基(低級烷基)、鹵化(低級烷基)、-C(＝O)R9、-C(＝O)OR9、-C(＝O)NR9R10、-SO2OR9、-SO2NR9R10，其中，R9和R10獨立地是氫、可選取代的低級烷基、低級烷基-N(C1-2烷基)2、低級烷基(可選取代的雜環烷基)、鏈烯基、炔基、可選取代的環烷基、環烷基(低級烷基)、可選取代的雜環烷基(低級烷基)、芳基(低級烷基)、可選取代的芳基、雜芳基、雜芳基(低級烷基)，或R9和R10在一起形成-(CH2)4-6-，其可以被一個O、S、NH、N-(芳基)、N-(芳基(低級烷基))、-N-(CH2)1-6C(＝O)OR10、或N-(可選取代的C1-2烷基)基團可選地隔開，R4和R5獨立地是氫、低級烷基、可選取代的低級烷基、可選取代的芳基、或可選取代的芳基(低級烷基)，或在一起為-(CH2)2-4-，R6是氫、可選取代的低級烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、環烷基(低級烷基)、可選取代的雜環烷基、可選取代的芳基、可選取代的芳基(低級烷基)、可選取代的雜芳基、可選取代的雜芳基(低級烷基)、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)NR11R12、-SO2R11、或-SO2NR11R12，其中，R11和R12獨立地是氫、可選取代的低級烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、環烷基(低級烷基)、可選取代的芳基、雜芳基、雜芳基(低級烷基)，或R11和R12在一起為-(CH2)4-6-，或其藥用鹽，可選地以其單個立體異構體或立體異構體的混合物的形式存在。
2.根據權利要求1所述的化合物，其中所述化合物是化學式I的化合物或其藥用鹽，可選地以其單個立體異構體或立體異構體的混合物的形式存在。
3.根據權利要求1所述的化合物，其中所述化合物是化學式II的化合物或其藥用鹽，可選地以其單個立體異構體或立體異構體的混合物的形式存在。
4.根據權利要求1所述的化合物，其中所述化合物是化學式III的化合物或其藥用鹽，可選地以其單個立體異構體或立體異構體的混合物的形式存在。
5.根據權利要求1所述的化合物，其中X和Y在化學式I和化學式II中獨立地是O或N-R7。
6.根據權利要求1所述的化合物，其中n＝0。
7.根據權利要求1所述的化合物，其中每個R1獨立地是，可選取代的低級烷基、可選取代的雜環烷基、可選取代的芳基、可選取代的雜芳基、可選取代的芳基(低級烷基)、鹵素、-OR9、-NR9R10、-C(＝O)OR9、-C(＝O)NR9R10、-SO2NR9R10、或-NR9C(＝O)R10，其中，R9和R10獨立地是氫、可選取代的低級烷基、低級烷基-N(C1-2烷基)2、低級烷基(可選取代的雜環烷基)、芳基(低級烷基)、可選取代的芳基、雜芳基、或雜芳基(低級烷基)。
8.根據權利要求1所述的化合物，其中每個R1獨立地是，可選取代的低級烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、環烷基(低級烷基)、可選取代的雜環烷基、可選取代的芳基、可選取代的雜芳基、可選取代的芳基(低級烷基)、鹵化(低級烷基)、-CF3、鹵素、硝基、-CN、-OR9、-SR9、-NR9R10、-NR9(CH2)1-6C(＝O)OR10、-C(＝O)R9、-C(＝O)OR9、-C(＝O)NR9R10、-OC(＝O)R9、-SO2R9、-OSO2R9、-SO2NR9R10、-NR9SO2R10、或-NR9C(＝O)R10，其中，R9和R10獨立地是氫、可選取代的低級烷基、低級烷基-N(C1-2烷基)2、低級烷基(可選取代的雜環烷基)、鏈烯基、炔基、可選取代的環烷基、環烷基(低級烷基)、可選取代的雜環烷基(低級烷基)、芳基(低級烷基)、可選取代的芳基、雜芳基、雜芳基(低級烷基)，或者R9和R10在一起形成可被一個O、S、NH、N-(芳基)、N-(芳基(低級烷基))、-N-(CH2)1-6C(＝O)OR10、或者N-(可選取代的C1-2烷基)基團可選隔開的-(CH2)4-6-，或者在化學式I中，n＝2，而兩個R1一起組成＝O。
9.根據權利要求1所述的化合物，其中R2是氫、可選取代的低級烷基、環烷基、可選取代的雜環烷基、可選取代的芳基、可選取代的雜芳基、可選取代的芳基(低級烷基)、鹵素、-OR9、-NR9(CH2)1-6C(＝O)OR10、-C(＝O)OR9、-C(＝O)NR9R10、-SO2NR9R10、或-NR9C(＝O)R10，其中R9和R10獨立地是氫、可選取代的低級烷基、低級烷基-N(C1-2烷基)2、低級烷基(可選取代的雜環烷基)、可選取代的環烷基、環烷基(低級烷基)、可選取代的芳基、雜芳基、雜芳基(低級烷基)，或R9和R10在一起形成-(CH2)4-6-，其可選地被一個O、S、NH、N-(芳基)、N-(芳基(低級烷基))、-N-(CH2)1-6C(＝O)OR10、或N-(可選取代的C1-2烷基)基團所隔開。
10.根據權利要求1所述的化合物，其中R2是可選取代的低級烷基、環烷基、可選取代的雜環烷基、可選取代的芳基、可選取代的雜芳基、可選取代的芳基(低級烷基)、鹵素、-OR9、-NR9(CH2)1-6C(＝O)OR10、-C(＝O)OR9、-C(＝O)NR9R10、-SO2NR9R10、或-NR9C(＝O)R10，其中R9和R10獨立地是氫、可選取代的低級烷基、低級烷基-N(C1-2烷基)2、低級烷基(可選取代的雜環烷基)、可選取代的環烷基、環烷基(低級烷基)、可選取代的芳基、雜芳基、雜芳基(低級烷基)，或R9和R10在一起形成-(CH2)4-6-，其可選地被一個O、S、NH、N-(芳基)、N-(芳基(低級烷基))、-N-(CH2)1-6C(＝O)OR10、或N-(可選取代的C1-2烷基)基團所隔開。
11.根據權利要求1所述的化合物，其中R3是氫、可選取代的低級烷基、可選取代的雜環烷基、可選取代的芳基、可選取代的雜芳基、可選取代的芳基(低級烷基)、鹵化(低級烷基)、鹵素、-OR9、-NR9R10、-C(＝O)OR9、或-C(＝O)NR9R10，其中R9和R10獨立地是氫、可選取代的低級烷基、低級烷基-N(C1-2烷基)2、低級烷基(可選取代的雜環烷基)、可選取代的環烷基、環烷基(低級烷基)、可選取代的芳基、雜芳基、雜芳基(低級烷基)，或R9和R10在一起形成-(CH2)4-6-，其可選地被一個O、S、NH、N-(芳基)、N-(芳基(低級烷基))、-N-(CH2)1-6C(＝O)OR10、或N-(可選取代的C1-2烷基)基團所隔開。
12.根據權利要求10所述的化合物，其中R3是可選取代的低級烷基、可選取代的雜環烷基、可選取代的芳基、可選取代的雜芳基、可選取代的芳基(低級烷基)、鹵化(低級烷基)、鹵素、-OR9、-NR9R10、-C(＝O)OR9、或-C(＝O)NR9R10，其中R9和R10獨立地是氫、可選取代的低級烷基、低級烷基-N(C1-2烷基)2、低級烷基(可選取代的雜環烷基)、可選取代的環烷基、環烷基(低級烷基)、可選取代的芳基、雜芳基、雜芳基(低級烷基)，或R9和R10在一起形成-(CH2)4-6-，其可選地被一個O、S、NH、N-(芳基)、N-(芳基(低級烷基))、-N-(CH2)1-6C(＝O)OR10、或N-(可選取代的C1-2烷基)基團所隔開。
13.根據權利要求1所述的化合物，其中在化學式I和化學式II中X和Y獨立地是N-R7，其中R7是氫、可選取代的低級烷基、可選取代的雜環烷基、可選取代的芳基、可選取代的雜芳基、可選取代的芳基(低級烷基)、-C(＝O)R9、-C(＝O)OR9、-C(＝O)NR9R10、-SO2R9、或-SO2NR9R10，其中R9和R10獨立地是氫、可選取代的低級烷基、低級烷基-N(C1-2烷基)2、鏈烯基、炔基、可選取代的環烷基、環烷基(低級烷基)、可選取代的芳基、雜芳基、或雜芳基(低級烷基)。
14.根據權利要求1所述的化合物，其中R8是氫、可選取代的低級烷基、可選取代的雜環烷基、可選取代的芳基、可選取代的雜芳基、可選取代的芳基(低級烷基)、鹵化(低級烷基)、-CF3、鹵素、-OR9、-NR9R10、-C(＝O)R9、-C(＝O)OR9、-C(＝O)NR9R10、-OC(＝O)R9、-SO2R9、-SO2NR9R10、-NR9SO2R10、或-NR9C(＝O)R10，其中R9和R10獨立地是氫、可選取代的低級烷基、低級烷基-N(C1-2烷基)2、可選取代的環烷基、環烷基(低級烷基)、可選取代的芳基、雜芳基、雜芳基(低級烷基)，或R9和R10在一起形成-(CH2)4-6-，其可選地被一個O、S、NH、N-(芳基)、N-(芳基(低級烷基))、-N-(CH2)1-6C(＝O)OR10、或N-(可選取代的C1-2烷基)基團所隔開。
15.根據權利要求1所述的化合物，其中R4和R5獨立地是氫或低級烷基。
16.根據權利要求1所述的化合物，其中R6是氫、可選取代的低級烷基、鏈烯基、環烷基、環烷基(低級烷基)、可選取代的雜環烷基、可選取代的芳基、可選取代的芳基(低級烷基)、可選取代的雜芳基、可選取代的雜芳基(低級烷基)、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)NR11R12、-SO2R11、或-SO2NR11R12，其中R11和R12獨立地是氫、可選取代的低級烷基、環烷基、環烷基(低級烷基)、芳基、雜芳基、雜芳基(低級烷基)，或R11和R12在一起是-(CH2)4-6-。
17.化學式Ia、化學式IIa、或化學式IIIa的化合物 其中m是0至4的整數；n在化學式Ia中是0到4的整數，而在化學式IIa和化學式IIIa中n是0到2的整數；X和Y在化學式Ia和化學式IIa中獨立地是O、S、CH-R8、或N-R7，而X和Y在化學式IIIa中獨立地是N和C-R8；Z是N或C-R8；只要至少X、Y、和Z之一是非碳環原子；R1、R2、R3、R4、R5、R7、和R8如在權利要求1中所定義，R13是氫、可選取代的低級烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、環烷基(低級烷基)、雜環烷基、可選取代的芳基、可選取代的芳基(低級烷基)、可選取代的雜芳基、可選取代的雜芳基(低級烷基)、鹵化(低級烷基)、-CF3、鹵素、硝基、-CN、-OR15、-SR15、-NR15R16、-C(＝O)R15、-C(＝O)OR15、-C(＝O)NR15R16、-OC(＝O)R15、-SO2R15、-SO2NR15R16、-NR15SO2R16、或-NR15C(＝O)R16，其中R15和R16獨立地是氫、可選取代的低級烷基、鏈烯基、炔基、-CF3、環烷基、可選取代的雜環烷基、環烷基(低級烷基)、可選取代的芳基、可選取代的雜芳基、可選取代的雜芳基(低級烷基)，或在一起形成-(CH2)4-6-，其可選地被一個O、S、NH、或N-(C1-2烷基)基團所隔開，以及每個R14獨立地選自可選取代的低級烷基、可選取代的芳基、可選取代的雜芳基、羥基、鹵素、-CF3、-OR17、-NR17R18、-C(＝O)R17、-C(＝O)OR17、-C(＝O)NR17R18，其中R17和R18獨立地是氫、低級烷基、鏈烯基、炔基、-CF3、可選取代的雜環烷基、環烷基、環烷基(低級烷基)、可選取代的芳基、雜芳基、雜芳基(低級烷基)，或在一起形成-(CH2)4-6，其可選地被一個O、S、NH、或N-(C1-2烷基)基團所隔開，或其藥用鹽，可選地以其單個立體異構體的形式或立體異構體混合物的形式存在。
18.根據權利要求17所述的化合物，其中所述化合物是化學式Ia的化合物或其藥用鹽，可選地以其單個立體異構體或立體異構的混合物的形式存在。
19.根據權利要求17所述的化合物，其中所述化合物是化學式IIa的化合物或其藥用鹽，可選地以其單個立體異構體或立體異構體的混合物的形式存在。
20.根據權利要求17所述的化合物，其中所述化合物是化學式IIIa的化合物或其藥用鹽，可選地以其單個立體異構體或立體異構體的混合物的形式存在。
21.根據權利要求17所述的化合物，其中所述化合物是化學式Ia的化合物，其中X和Y是O，Z是C-H，而每個R1是低級烷基。
22.根據權利要求17所述的化合物，其中R13是氫、可選取代的低級烷基、鏈烯基、雜環烷基、可選取代的芳基、可選取代的芳基(低級烷基)、可選取代的雜芳基、可選取代的雜芳基(低級烷基)、鹵化(低級烷基)、-CF3、鹵素、硝基、-CN、-OR15、-SR15、-NR15R16、-C(＝O)R15、-C(＝O)OR15、-C(＝O)NR15R16、-OC(＝O)R15、-SO2R15、-SO2NR15R16、或-NR15C(＝O)R16，其中R15和R16獨立地是氫、可選取代的低級烷基、鏈烯基、環烷基、可選取代的雜環烷基、環烷基(低級烷基)、可選取代的芳基、可選取代的雜芳基、可選取代的雜芳基(低級烷基)，或在一起形成-(CH2)4-6-，其可選地被一個O、S、NH、或N-(C1-2烷基)基團所隔開。
23.根據權利要求17所述的化合物，其中R13是可選取代的低級烷基、鏈烯基、雜環烷基、可選取代的芳基、可選取代的芳基(低級烷基)、可選取代的雜芳基、可選取代的雜芳基(低級烷基)、鹵化(低級烷基)、-CF3、鹵素、硝基、-CN、-OR15、-SR15、-NR15R16、-C(＝O)R15、-C(＝O)OR15、-C(＝O)NR15R16、-OC(＝O)R15、-SO2R15、-SO2NR15R16、或-NR15C(＝O)R16，其中R15和R16獨立地是氫、可選取代的低級烷基、鏈烯基、環烷基、可選取代的雜環烷基、環烷基(低級烷基)、可選取代的芳基、可選取代的雜芳基、可選取代的雜芳基(低級烷基)，或在一起形成-(CH2)4-6-，其可選地被一個O、S、NH、或N-(C1-2烷基)基團所隔開。
24.根據權利要求17所述的化合物，其中每個R14是獨立地選自可選取代的低級烷基、可選取代的芳基、可選取代的雜芳基、羥基、鹵素、-CF3、-OR17、-NR17R18、-C(＝O)R18、-C(＝O)OR18、-C(＝O)NR17R18，其中R17和R18獨立地是氫、低級烷基、鏈烯基、或可選取代的芳基。
25.根據權利要求17所述的化合物，其中R13不是氫，而m是1至2的整數。
26.根據權利要求17所述的化合物，其中R13不是氫，而m是1。
27.根據權利要求17所述的化合物，其中所述化合物是化學式Ia的化合物，其中X是O，Y是N-R7，其中R7是氫或低級烷基，Z是C-H，而每個R1是低級烷基。
28.根據權利要求17所述的化合物，其中所述化合物是化學式Ia的化合物，其中X是N-R7，其中R7是氫或低級烷基，Y是O，Z是C-H，而每個R1是低級烷基。
29.根據權利要求17所述的化合物，其中所述化合物是化學式Ia的化合物，其中X和Y都是N-R7，其中R7是氫、低級烷基、取代的低級烷基、或可選取代的芳基(低級烷基)，Z是C-H，而每個R1是低級烷基。
30.根據權利要求17所述的化合物，其中所述化合物是化學式IIIa的化合物，其中X和Y是N，Z是C-H，而每個R1是低級烷基。
31.根據權利要求17所述的化合物，其中R2和R3是獨立地選自氫、低級烷基、或鹵素。
32.根據權利要求17所述的化合物，其中R4和R5是獨立地選自氫或低級烷基。
33.根據權利要求17所述的化合物，其中R13是獨立地選自芳基、取代的芳基、可選取代的雜芳基、鹵素、-CF3、-CN、-OR15、或-CO2R15，其中R15是氫、低級烷基、或可選取代的芳基。
34.根據權利要求17所述的化合物，其中每個R14是獨立地選自鹵素、-CF3、-OR17、-CO2R17、或-OCH2CO2R17，其中R17是氫、低級烷基、或可選取代的芳基。
35.根據權利要求1所述的化合物是2H，3H-苯并[e]1，4-二噁烷-6-基-N-{[(3-氯苯基)氨基]羰基}甲酰胺；2H，3H-苯并[e]1，4-二噁烷-6-基-N-{[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基}甲酰胺；2H，3H-苯并[e]1，4-二噁烷-6-基-N-{[(3-氯-4-羥苯基)氨基]羰基}甲酰胺；2H，3H-苯并[e]1，4-二噁烷-6-基-N-({[4-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)甲酰胺；2H，3H-苯并[e]1，4-二噁烷-6-基-N-{[(4-氯苯基)氨基]羰基}甲酰胺；2H，3H-苯并[e]1，4-二噁烷-6-基-N-{[(3-溴苯基)氨基]羰基}甲酰胺；2H，3H-苯并[e]1，4-二噁烷-6-基-N-{[(3-氰苯基)氨基]羰基}甲酰胺；2H，3H-苯并[e]1，4-二噁烷-6-基-N-{[(2，4-二氯苯基)氨基]羰基}甲酰胺；2H，3H-苯并[e]1，4-二噁烷-6-基-N-{[(4-碘苯基)氨基]羰基}甲酰胺；2H，3H-苯并[e]1，4-二噁烷-6-基-N-{[(3-碘苯基)氨基]羰基}甲酰胺；2H，3H-苯并[e]1，4-二噁烷-6-基-N-({[3-(三氟甲氧基)苯基]氨基}羰基)甲酰胺；2H，3H-苯并[e]1，4-二噁烷-6-基-N-({[3-(甲基乙基)苯基]氨基}羰基)甲酰胺；2H，3H-苯并[e]1，4-二噁烷-6-基-N-{[(3-甲苯基)氨基]羰基}甲酰胺；2H，3H-苯并[e]1，4-二噁烷-6-基-N-{[(2-碘苯基)氨基]羰基}甲酰胺；2H，3H-苯并[3，4-e]1，4-二噁英-6-基-N-({[3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)甲酰胺；2H，3H-苯并[3，4-e]1，4-二噁英-6-基-N-({[3-(三氟甲硫基)苯基]氨基}羰基)甲酰胺；2H，3H-苯并[3，4-e]1，4-二噁英-6-基-N-{[(3-乙基苯基)氨基]羰基}甲酰胺；2H，3H-苯并[3，4-e]1，4-二噁英-6-基-N-{[(3-乙氧基苯基)氨基]羰基}甲酰胺；2H，3H-苯并[3，4-e]1，4-二噁英-6-基-N-({[3-(甲基乙氧基)苯基]氨基}羰基)甲酰胺；2H，3H-苯并[3，4-e]1，4-二噁英-6-基-N-{[(3-苯基苯基)氨基]羰基}甲酰胺；2H，3H-苯并[3，4-e]1，4-二噁英-6-基-N-({[3-(叔丁基)苯基]氨基}羰基)甲酰胺；2H，3H-苯并[3，4-e]1，4-二噁英-6-基-N-{[(3-氯-4-甲苯基)氨基]羰基}甲酰胺；2H，3H-苯并[3，4-e]1，4-二噁英-6-基-N-{[(3-碘-4-甲苯基)氨基]羰基}甲酰胺；2H，3H-苯并[3，4-e]1，4-二噁英-6-基-N-({[4-甲基-3(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)甲酰胺；2H，3H-苯并[3，4-e]1，4-二噁英-6-基-N-({[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)甲酰胺；2H，3H-苯并[3，4-e]1，4-二噁英-6-基-N-({[3，4-雙(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)甲酰胺；2H，3H-苯并[3，4-e]1，4-二噁英-6-基-N-({[3，5-雙(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)甲酰胺；2H，3H-苯并[e]1，4-二噁烷-6-基-N-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)甲酰胺；2H，3H-苯并[e]1，4-二噁烷-6-基-N-{[(3-苯氧基苯基)氨基]羰基}甲酰胺；2H，3H-苯并[e]1，4-二噁烷-6-基-N-{[(3-硝苯基)氨基]羰基}甲酰胺；2H，3H-苯并[e]1，4-二噁烷-6-基-N-{[(3，5-二氯苯基)氨基]羰基}甲酰胺；2H，3H-苯并[e]1，4-二噁烷-6-基-N-{[(3-乙酰基苯基)氨基]羰基}甲酰胺；甲基3-{[(2H，3H-苯并[e]1，4-二噁烷-6-基羰基氨基)羰基]氨基}苯甲酸酯；2H，3H-苯并[e]1，4-二噁烷-6-基-N-{[(3-(1H-1，2，3，4-四唑-5-基)苯基)氨基]羰基}甲酰胺；2H，3H-苯并[3，4-e]1，4-二噁英-6-基-N-{[(3-乙炔基苯基)氨基]羰基}甲酰胺；2H，3H-苯并[3，4-e]1，4-二噁英-6-基-N-{[(3-氯-2-甲基苯基)氨基]羰基}甲酰胺；2H，3H-苯并[3，4-e]1，4-二噁英-6-基-N-{[(5-氯-2-甲基苯基)氨基]羰基}甲酰胺；2H，3H-苯并[3，4-e]1，4-二噁英-6-基-N-{[(5-碘-2-甲基苯基)氨基]羰基}甲酰胺；2H，3H-苯并[3，4-e]1，4-二噁英-6-基-N-{[(5-氯-2-甲氧基苯基)氨基]羰基}甲酰胺；2H，3H-苯并[3，4-e]1，4-二噁英-6-基-N-{[(3-氯-2，6-二乙基苯基)氨基]羰基}甲酰胺；2H，3H-苯并[3，4-e]1，4-二噁英-6-基-N-{[(3-(1，3-噻唑-2-基)苯基)氨基]羰基}甲酰胺；2H，3H-苯并[e]1，4-二噁烷-6-基-N-{[(3-(2-噻吩基)苯基)氨基]羰基}甲酰胺；2H，3H-苯并[e]1，4-二噁烷-6-基-N-{[(3-(3-噻吩基)苯基)氨基]羰基}甲酰胺；2H，3H-苯并[e]1，4-二噁烷-6-基-N-{[(3-(2-呋喃基)苯基)氨基]羰基}甲酰胺；2H，3H-苯并[e]1，4-二噁烷-6-基-N-{[(3-(2-吡啶基)苯基)氨基]羰基}甲酰胺；2H，3H-苯并[e]1，4-二噁烷-6-基-N-{[(4-(1H-1，2，3，4-四唑-5-基)苯基)氨基]羰基}甲酰胺；甲基5-{[(2H，3H-苯并[e]1，4-二噁烷-6-基羰基氨基)羰基]氨基}-2-溴苯甲酸酯；3-{[(2H，3H-苯并[e]1，4-二噁烷-6-基羰基氨基)羰基]氨基}-5-(三氟甲基)苯甲酸；2H，3H-苯并[e]1，4-二噁烷-6-基-N-({[3-羥基-5-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)甲酰胺；5-{[(2H，3H-苯并[e]1，4-二噁烷-6-基羰基氨基)羰基]氨基}-2-溴苯甲酸；4-{[(2H，3H-苯并[e]1，4-二噁烷-6-基羰基氨基)羰基]氨基}-2-乙酸氯苯酯；4-{[(2H，3H-苯并[e]1，4-二噁烷-6-基羰基氨基)羰基]氨基}-2-氯苯基甲基丙烷-1，3-二酸酯；2-[(4-{[(2H，3H-苯并[e]1，4-二噁烷-6-基羰基氨基)羰基]氨基}-2-氯苯基)氧化羰基]乙酸；甲基2-(4-{[(2H，3H-苯并[e]1，4-二噁烷-6-基羰基氨基)羰基]氨基}-2-氯苯氧基)乙酸酯；2-(4-{[(2H，3H-苯并[e]1，4-二噁烷-6-基羰基氨基)羰基]氨基}-2-氯苯氧基)乙酸；苯基甲基2-(4-{[(2H，3H-苯并[e]1，4-二噁烷-6-基羰基氨基)羰基]氨基}-2-氯苯氧基)乙酸酯；4-{[(2H，3H-苯并[e]1，4-二噁烷-6-基羰基氨基)羰基]氨基}-2-氯苯甲酸；5-{[(2H，3H-苯并[3，4-e]1，4-二噁英-6-基羰基氨基)羰基]氨基}-2-氯苯甲酸；4-{[(2H，3H-苯并[3，4-e]1，4-二噁英-6-基羰基氨基)羰基]氨基}苯甲酸；3-{[(2H，3H-苯并[3，4-e]1，4-二噁英-6-基羰基氨基)羰基]氨基}苯甲酸；2H，3H-苯并[3，4-e]1，4-二噁英-6-基-N-{[(2-氯(4-吡啶基)氨基]羰基}甲酰胺；2H，3H-苯并[3，4-e]1，4-二噁英-6-基-N-{[(6-氯-4-甲基嘧啶-2-基)氨基]羰基}甲酰胺；2H，3H-苯并[3，4-e]1，4-二噁英-6-基-N-({[5-(三氟甲基)(1，3，4-噻二唑-2-基)]氨基}羰基]甲酰胺；2H，3H-苯并[3，4-e]1，4-二噁英-6-基-N-{[(3-氯苯基)(甲氧基甲基)氨基]羰基}-N-(甲氧基甲基)甲酰胺；2H，3H-苯并[3，4-e]1，4-二噁英-6-基-N-{[(3-氯苯基)氨基]羰基}-N-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]甲酰胺；N-{[(3-氯苯基)氨基]羰基}喹喔啉-6-基甲酰胺；N-{[(3-溴苯基)氨基]羰基}喹喔啉-6-基甲酰胺；喹喔啉-6-基-N-({[4-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)甲酰胺；喹喔啉-6-基-N-({[3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)甲酰胺；喹喔啉-6-基-N-({[3-(三氟甲氧基)苯基]氨基}羰基)甲酰胺；N-({[3-(甲基乙基)苯基]氨基}羰基)喹喔啉-6-基甲酰胺；N-({[3-(甲基乙氧基)苯基]氨基}羰基)喹喔啉-6-基甲酰胺；N-({[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)喹喔啉-6-基甲酰胺；N-{[(3-氯-4-羥苯基)氨基]羰基}喹喔啉-6-基甲酰胺；N-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)喹喔啉-6-基甲酰胺；N-{[(3-氰苯基)氨基]羰基}喹喔啉-6-基甲酰胺；N-{[(2，4-二氯苯基)氨基]羰基}喹喔啉-6-基甲酰胺；N-{[(3-苯基苯基)氨基]羰基}喹喔啉-6-基甲酰胺；N-({[3-(甲基乙氧基)苯基]氨基}羰基)喹喔啉-6-基甲酰胺；N-{[(3-苯氧基苯基)氨基]羰基}喹喔啉-6-基甲酰胺；N-({[3，5-二(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)喹喔啉-6-基甲酰胺；N-{[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基}喹喔啉-6-基甲酰胺；甲基2-氯-5-{[(喹喔啉-6-基羰基氨基)羰基]氨基}苯甲酸酯；乙基2-氯-5-{[(喹喔啉-6-基羰基氨基)羰基]氨基}苯甲酸酯；2-氯-5-{[(喹喔啉-6-基羰基氨基)羰基]氨基}苯甲酸；4-{[(喹喔啉-6-基羰基氨基)羰基]氨基}苯甲酸；乙基2-(2-氯-4-{[(喹喔啉-6-基羰基氨基)羰基]氨基}苯氧基)乙酸酯；2-(2-氯-4-{[(喹喔啉-6-基羰基氨基)羰基]氨基}苯氧基)乙酸；3-{[(喹喔啉-6-基羰基氨基)羰基]氨基}苯甲酸；6-氯-2-{[(喹喔啉-6-基羰基氨基)羰基]氨基}苯甲酸；2-(甲基乙氧基)-4-{[(喹喔啉-6-基羰基氨基)羰基]氨基}苯甲酸；3-{[(喹喔啉-6-基羰基氨基)羰基]氨基}-5-(三氟甲基)苯甲酸；2-氯-4-{[(喹喔啉-6-基羰基氨基)羰基]氨基}苯甲酸；2-羥基-4-{[(喹喔啉-6-基羰基氨基)羰基]氨基}苯甲酸；2-羥基-4-{[(喹喔啉-6-基羰基氨基)羰基]氨基}苯甲酸；喹喔啉-6-基-N-{[(3-(1，3-噻唑-2-基)苯基)氨基]羰基}甲酰胺；N-{[(3-(2-呋喃基)苯基)氨基]羰基}喹喔啉-6-基甲酰胺；2-氯-4-{[(喹喔啉-6-基羰基氨基)羰基]氨基}苯甲酸；N-{[(3-(2-吡啶基)苯基)氨基]羰基}喹喔啉-6-基甲酰胺；喹喔啉-6-基-N-{[(3-(2-噻吩基)苯基)氨基]羰基}甲酰胺；2-苯氧基-4-{[(喹喔啉-6-基羰基氨基)羰基]氨基}苯甲酸；N-({[3-(苯基羰基)苯基]氨基}羰基)喹喔啉-6-基甲酰胺；甲基乙基2-氯-5-{[(喹喔啉-6-基羰基氨基)羰基]氨基}苯甲酸酯；5-氯-2-{[(喹喔啉-6-基羰基氨基)羰基]氨基}苯甲酸；甲基4-{[(喹喔啉-6-基羰基氨基)羰基]氨基}-2-(三氟甲基)苯甲酸酯；甲基2-羥基-4-{[(喹喔啉-6-基羰基氨基)羰基]氨基}苯甲酸酯；苯基甲基2-(2-氯-4-{[(喹喔啉-6-基羰基氨基)羰基]氨基}苯氧基)乙酸酯；2-(2-氯-4-{[(喹喔啉-6-基羰基氨基)羰基]氨基}苯氧基)乙酸；(2，3-二甲基喹喔啉-6-基)-N-{[(3-氯苯基)氨基]羰基}甲酰胺；(2，3-二甲基喹喔啉-6-基)-N-{[(3-溴苯基)氨基]羰基}甲酰胺；(2，3-二甲基喹喔啉-6-基)-N-({[3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)甲酰胺；N-{[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基}(2，3-二甲基喹喔啉-6-基)甲酰胺；(2，3-二甲基喹喔啉-6-基)-N-{[(3-氰苯基)氨基]羰基}甲酰胺；1，2，3，4-四氫喹喔啉-6-基-N-({[4-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)甲酰胺；N-{[(3-氯苯基)氨基]羰基}-1，2，3，4-四氫喹喔啉-6-基甲酰胺；N-{[(3-溴苯基)氨基]羰基}-1，2，3，4-四氫喹喔啉-6-基甲酰胺；1，2，3，4-四氫喹喔啉-6-基-N-({[3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)甲酰胺；(1，4-二乙基(1，2，3，4-四氫喹喔啉-6-基))-N-({[3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)甲酰胺；1，2，3，4-四氫喹喔啉-6-基-N-({[3-(三氟甲氧基)苯基]氨基}羰基)甲酰胺；N-({[3-(甲基乙基)苯基]氨基}羰基)-1，2，3，4-四氫喹喔啉-6-基甲酰胺；N-{[(3-碘苯基)氨基]羰基}-1，2，3，4-四氫喹喔啉-6-基甲酰胺；N-({[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)-1，2，3，4-四氫喹喔啉-6-基甲酰胺；(1，4-二甲基(1，2，3，4-四氫喹喔啉-6-基))-N-({[3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)甲酰胺；N-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)-1，2，3，4-四氫喹喔啉-6-基甲酰胺；N-{[(3-氰苯基)氨基]羰基}-1，2，3，4-四氫喹喔啉-6-基甲酰胺；N-{[(3-苯基苯基)氨基]羰基}-1，2，3，4-四氫喹喔啉-6-基甲酰胺；N-({[3-(甲基乙氧基)苯基]氨基}羰基)-1，2，3，4-四氫喹喔啉-6-基甲酰胺；N-{[(3-苯氧基苯基)氨基]羰基}-1，2，3，4-四氫喹喔啉-6-基甲酰胺；N-({[3，5-二(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)-1，2，3，4-四氫喹喔啉-6-基甲酰胺；N-{[(3-氯-4-羥苯基)氨基]羰基}-1，2，3，4-四氫喹喔啉-6-基甲酰胺；[1，4-二(2-羥乙基)(1，2，3，4-四氫喹喔啉-6-基)]-N-({[3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)甲酰胺；[4-(2-羥乙基)(1，2，3，4-四氫喹喔啉-6-基)]-N-({[3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)甲酰胺；乙基2-(2-氯-4-{[(1，2，3，4-四氫喹喔啉-6-基羰基氨基)羰基]氨基}苯氧基)乙酸酯；乙基2-氯-5-{[(1，2，3，4-四氫喹喔啉-6-基羰基氨基)羰基]氨基}苯甲酸酯；2-氯-5-{[(1，2，3，4-四氫喹喔啉-6-基羰基氨基)羰基]氨基}苯甲酸；(3-氧代(2H，4H-苯并[3，4-e]1，4-噁氮雜全氫炔-6-基))-N-({[3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)甲酰胺；N-{[(3-氯苯基)氨基]羰基}(3-氧代(2H，4H-苯并[3，4-e]1，4-噁氮雜全氫炔-6-基))甲酰胺；N-{[(3-氯苯基)氨基]羰基}(4-甲基(2H，3H-苯并[3，4-e]1，4-噁氮雜全氫炔-6-基))甲酰胺；(4-甲基(2H，3H-苯并[3，4-e]1，4-噁氮雜全氫炔-6-基))-N-({[3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)甲酰胺；N-{[(3-溴苯基)氨基]羰基}(4-甲基(2H，3H-苯并[3，4-e]1，4-噁氮雜全氫炔-6-基))甲酰胺；N-{[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基}(4-甲基(2H，3H-苯并[3，4-e]1，4-噁氮雜全氫炔-6-基))甲酰胺；(4-甲基(2H，3H-苯并[e]1，4-噁嗪-7-基))-N-({[3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)甲酰胺；N-{[(3-氯苯基)氨基]羰基}(4-甲基(2H，3H-苯并[e]1，4-噁嗪-7-基))甲酰胺；N-{[(3-溴苯基)氨基]羰基}(4-甲基(2H，3H-苯并[e]1，4-噁嗪-7-基))甲酰胺；N-{[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基}(4-甲基(2H，3H-苯并[e]1，4-噁嗪-7-基))甲酰胺；N-{[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基}(4-甲基(2H，3H-苯并[e]1，4-噁嗪-7-基))甲酰胺；N-{[(3-氰苯基)氨基]羰基}(4-甲基(2H，3H-苯并[e]1，4-噁嗪-7-基))甲酰胺；N-({[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)(4-甲基(2H，3H-苯并[e]1，4-噁嗪-7-基))甲酰胺；N-{[(3-氯苯基)氨基]羰基}-6-喹啉基甲酰胺；N-{[(3-溴苯基)氨基]羰基}-6-喹啉基甲酰胺；6-喹啉基-N-({[3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)甲酰胺；以及N-{[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基}-6-喹啉基甲酰胺；或其藥用鹽，可選地以其單個立體異構體或立體異構體的混合物的形式存在。
36.藥物組合物，包括(a)根據權利要求1至35任一權項所述的化合物的有效治療劑量；以及(b)藥用賦形劑。
37.根據權利要求36所述的藥物組合物，進一步包括抗炎藥物、細胞因子、或免疫調節劑。
38.根據權利要求36或37任一權項所述的藥物組合物，用于治療過敏、炎癥、或自身免疫紊亂或疾病。
39.根據權利要求38所述的藥物組合物，其中所述過敏、炎癥、或自身免疫紊亂或疾病是哮喘。
40.根據權利要求38所述的藥物組合物，其中所述過敏、炎癥、或自身免疫紊亂或疾病是肺纖維化。
41.根據權利要求38所述的藥物組合物，其中所述過敏、炎癥、或自身免疫紊亂或疾病是糖尿病性腎病。
42.根據權利要求38所述的藥物組合物，其中所述過敏、炎癥、或自身免疫紊亂或疾病是類風濕性關節炎。
43.根據權利要求38所述的藥物組合物，其中所述過敏、炎癥、或自身免疫紊亂或疾病是再狹窄。
44.根據權利要求38所述的藥物組合物，其中所述過敏、炎癥、或自身免疫紊亂或疾病是胰腺炎。
45.根據權利要求38所述的藥物組合物，其中所述過敏、炎癥、或自身免疫紊亂或疾病是腎小球腎炎。
46.根據權利要求38所述的藥物組合物，其中所述過敏、炎癥、或自身免疫紊亂或疾病是動脈粥樣硬化。
47.根據權利要求38所述的藥物組合物，其中所述過敏、炎癥、或自身免疫紊亂或疾病是炎性腸病。
48.根據權利要求38所述的藥物組合物，其中所述過敏、炎癥、或自身免疫紊亂或疾病是節段性回腸炎。
49.根據權利要求38所述的藥物組合物，其中所述過敏、炎癥、或自身免疫紊亂或疾病是移植排斥。
50.治療過敏、炎癥、或自身免疫紊亂或疾病的方法，包括將根據權利要求1至35任一權項所述的至少一種化合物的有效治療劑量給予需要這類治療的哺乳動物。
51.根據權利要求50所述的方法，其中所述化合物是與抗炎藥物、細胞因子、或免疫調節劑聯合給予。
52.根據權利要求50所述的方法，其中所述過敏、炎癥、或自身免疫紊亂或疾病是選自由哮喘、動脈粥樣硬化、腎小球腎炎、胰腺炎、再狹窄、類風濕性關節炎、糖尿病性腎病、肺纖維化、炎性腸病、節段性回腸炎、和移植排斥組成的組。
53.根據權利要求50所述的方法，其中所述過敏、炎癥、或自身免疫紊亂或疾病是與淋巴細胞和/或單核細胞積聚有關。
54.抑制白細胞遷移的方法，包括將根據權利要求1至35任一權項所述的至少一種化合物的有效治療劑量給予需要這類治療的哺乳動物。
55.在制備用于治療過敏、炎癥、或自身免疫紊亂或疾病的藥物中根據權利要求1至35任一權項所述的化合物的應用。
56.根據權利要求55所述的應用，其中所述過敏、炎癥、或自身免疫紊亂或疾病是選自由哮喘、動脈粥樣硬化、腎小球腎炎、胰腺炎、再狹窄、類風濕性關節炎、糖尿病性腎病、肺纖維化、炎性腸病、節段性回腸炎、和移植排斥組成的組。
57.根據權利要求55所述的應用，其中所述過敏、炎癥、或自身免疫紊亂或疾病是與淋巴細胞和/或單核細胞積聚有關。
58.制備化學式I、II、或III的化合物的方法 其中X、Y、Z、和R1-R6如在權利要求1中所定義，所述方法包括(a)學式Ib、IIb、或IIIb的化合物 其中X、Y、Z、和R1-R3如上文所定義，與化學式為R6-N＝C＝O的化合物其中R6如上文所定義，在足以生成化學式I、II、或III的化合物的條件下接觸，其中R4和R5均為氫；或(b)上文所述化學式Ib、IIb、或IIIb的化合物與鹵化甲酰化試劑和下述化學式的化合物 其中R5和R6如上文所定義，在足以生成化學式I、II、或III的化合物的條件下接觸，其中R4是氫；或(c)以本質上熟知的方式加工化學式I、II、或III的化合物的取代基；或(d)化學式I、II、或III的化合物的游離堿與酸反應以生成藥用加成鹽；或(e)化學式I、II、或III的化合物的酸加成鹽與堿反應以生成相應的游離堿；或(f)化學式I、II、或III的化合物的鹽轉化成化學式I、II、或III的化合物的另一種藥用鹽；或(g)解析任何比例的化學式I、II、或III的化合物的外消旋混合物以獲得其立體異構體。
59.根據權利要求58所述的方法，其中步驟(a)是在高溫和存在有機溶劑或溶劑混合物的條件下進行。
60.根據權利要求59所述的方法，其中所述有機溶劑是甲苯并且所述反應是在回流條件下進行。
61.根據權利要求58所述的方法，其中步驟(b)是在高溫下在有機溶劑或溶劑混合物中進行。
62.根據權利要求58所述的方法，其中在步驟(b)中所述鹵化甲酰化試劑是草酰氯，而所述反應在THF中被加熱到50℃以上。
全文摘要
本發明涉及化合物、包含所述化合物的藥物組合物、所述化合物和組合物的應用、采用所述化合物和組合物進行治療的方法、以及制備所述化合物的工藝方法。本發明特別涉及一些新穎化合物，這些新穎化合物是MCP－1功能的拮抗物，可用于預防或治療慢性或急性炎癥或自身免疫病，尤其是那些與異常淋巴細胞或單核細胞積聚有關的疾病，如關節炎、哮喘、動脈粥樣硬化、糖尿病性腎病、炎性腸病、節段性回腸炎、多發性硬化癥、腎炎、胰腺炎、肺纖維化、牛皮癬、再狹窄、和移植排斥。本發明尤其涉及包含這些化合物的藥物組合物，以及這些化合物和組合物在預防或治療這類疾病方面的應用。
文檔編號A61P3/10GK1494539SQ02805792
公開日2004年5月5日 申請日期2002年2月28日 優先權日2001年3月1日
發明者埃德加·拉博德, 路易絲·魯濱遜, 孟繁英, 布賴恩·T·彼得森, 雨果·O·維勒, 史蒂文·E·阿努斯蓋外克茲, 石渡義郎, 橫地祥司, 松本幸治, 垣上卓司, 稻垣英晃, 城森孝仁, 松島綱治, E 阿努斯蓋外克茲, T 彼得森, 魯濱遜, O 維勒, 仁, 司, 埃德加 拉博德, 晃, 治, 郎 申請人:泰立克公司, 株式會社三和化學研究所