專利名稱：鹽酸[R－(Z)]－α－甲氧亞氨基－α－(1－氮雜雙環[2.2.2]辛－3－基)乙腈控釋劑型的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種新的制劑，以及它在治療和/或預防某些疾病中的應用。
EP-A-0392803、WO95/31456和WO93/17018公開了鹽酸[R-(Z)]-α-甲氧亞氨基-α-(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)乙腈(化合物X)和它的制備方法。該化合物通過作用于中樞神經系統的毒蕈鹼受體而增強乙酰膽堿的功能，因而有可能用于治療和/或預防哺乳動物的癡呆。
WO96/12486公開了化合物X用于制備在患阿耳茨海默氏病或有患病傾向者中沿著非淀粉樣基因途徑增強淀粉樣前體蛋白功能的藥物。化合物X的即釋吞服片和口服溶液制劑均能使該化合物迅速吸收進入血液循環，需要每日兩次給藥以取得最適效果。
現已令人驚奇地發現，將具有極高水溶性和極低劑量即有活性的化合物X配制成在數小時內發揮作用的控釋制劑是可能的。這樣的制劑每日只需給藥一次有可能改善以記憶力差為特征的患者的配合性；也減少了萬一誤服過量所致的副作用。
因此，本發明提供包含化合物X、其母體游離堿或它們的任何其它藥學適用鹽的控釋口服劑型。
所謂控釋是指與即釋制劑，如常規吞服片或膠囊相比，其中活性物質從該劑型釋放的速度變得較慢的任何制劑技術。
控釋包括延時釋放即與通常的即釋劑型相比，使其中活性物質從該劑型的釋放發生在較遲時間。也可以控制使活性物質以更慢的速度從延時釋放劑型進一步釋放。
適宜的含有化合物X的控釋制劑的實例已在下述文獻中敘述Sustained Release Medications,Chemical Technology ReviewNo.177.由.J.C.Johnson編著.Noyes Data Corporation 1980.
Controlled Drug Delivery,Fundamentals and Applications，第二版.由J.R.Robinson,V.H.L.Lee編著，Marcel Dekker Inc.紐約1987。
此控釋制劑優選的配制方式使化合物X在整個胃腸道釋放，并主要發生在給藥后的前8-12小時內釋放。
優選的制劑包含蠟基質、可溶脹和/或可凝膠聚合物或水凝膠基質、用釋放控制聚合物或蠟包衣的片，和含基質或用釋放控制聚合物或蠟包衣的小丸、顆粒或者珠，以及進而制成膠囊、壓片或懸浮液。
適宜于基質形成或控釋包衣的蠟包括非離子蜂蠟衍生物如Gelucire 62/05、50/02或50/13(Gattefosse公司制造)、廿二碳酸甘油酯、其它脂肪酸的單、二或三甘油酯如Precirol AT05(Gattefosse公司制造)、微晶纖維素蠟、氫化蓖麻油或氫化植物油、長鏈脂肪醇如硬脂醇和巴西棕櫚蠟。
適宜于形成水凝膠基質或可溶脹和/或可凝膠聚合物基質的材料可選自烷基纖維素、羥烷基纖維素、聚乙烯醇、聚甲基丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸酯/二乙烯基苯共聚物、羧甲基酰胺、聚氧亞烷基二醇、聚乙烯吡咯烷酮和羧甲基纖維素。可溶脹聚合材料特別選自交聯羧甲基纖維素鈉、交聯羥丙基纖維素、高分子量的聚羥丙基甲基纖維素、羧甲基酰胺、甲基丙烯酸鉀/二乙烯基苯共聚物、聚甲基丙烯酸甲酯、交聯聚乙烯吡咯烷酮和高分子量聚乙烯醇。可凝膠聚合材料特別選自甲基纖維素、羧甲基纖維素、低分子量的羥丙基甲基纖維素、低分子量聚乙烯醇、聚氧乙二醇和非交聯的聚乙烯吡咯烷酮。可溶脹和可凝膠聚合物材料特別選自中等粘度的羥丙基甲基纖維素和中等粘度的聚乙烯醇。
釋控聚合物包括如上例舉的水凝膠聚合物、疏水聚合物和腸溶性或pH依賴性聚合物。
形成疏水性控釋聚合物包衣的適宜材料包括可以膠乳懸浮液形式使用的烷基纖維素如Surelease(Colorcon公司制造)或Aquacoat(FMC公司制造)，和可以膠乳懸浮液形式使用的甲基丙烯酸衍生物如Eudragit RS、RL和NE(Rohm公司制造)。
形成腸溶性或pH依賴性聚合物包衣的適宜材料包括可以膠乳懸浮液形式使用的甲基丙烯酸衍生物，如Eudragit L和S(Rohm公司制造)。
封包，用于隔離制劑中不同功能層或提供制劑最外層的膜層，包含適宜的成膜材料可以膠乳懸浮液形式使用的烷基纖維素，和羥烷基纖維素如羥丙基甲基纖維素(例如Opadry(colorcon公司制造))，烷基纖維素Surelease(Colorcon公司制造)或Aquacoat(FMC公司制造)。
制劑的控釋聚合物層也可以包含增塑劑如檸檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯或中鏈甘油三酸酯。
小丸形成材料包括適宜等級的微晶纖維素如Avicel PH 101(FMC公司制造)。
顆粒可由任何藥劑學常用填充劑或稀釋劑如乳糖、乳糖單水合物、甘露糖醇、微晶纖維素、磷酸二鈣或淀粉制成。
珠可通過在粗的種粒上包裹或噴覆而形成。
控釋劑型中其它適合的組分包括聚乙二醇和丙二醇，以及包涵在基質、小丸、顆粒或珠中用于改變釋放速度的藥用填料。
制劑也可包含延緩制劑釋放的疏水性賦形劑如乙基纖維素、滑石、膠體的二氧化硅或單硬脂酸甘油酯和/或一種或多種粘合劑如羥丙基甲基纖維素、微晶纖維素或聚乙烯吡咯烷酮。
也可以包含潤溫劑如十二烷基硫酸鈉，潤滑劑如硬脂酸鎂和助流劑如膠硅。
特別優選的制劑包含單獨的控釋聚合物包衣的含藥層珠粒或者控釋聚合物包衣的含藥層珠粒與無控釋聚合物包衣的含藥層珠粒(即釋珠)的組合。在對粗珠粒的藥物分層方法中，適當大小的粗粒糖珠可以與溶液或分散體一起分層，所述溶液或分散體含有活性物質、惰性賦形劑、和/或延緩劑如乙基纖維素、滑石、二氧化硅膠或單硬脂酸甘油酯和/或一種或多種粘合劑如羥丙基甲基纖素或聚乙烯吡咯烷酮。可使用包衣鍋或者流化床干燥器按照預定的速度和溫度完成活性物質分層。該分層的珠可用適宜的成膜聚合物如羥丙基甲基纖維素(例如Opadry)或EudragitL30D-55(一種甲基丙烯酸共聚物)封包，然后用一種或多種適合的控釋聚合物進行包衣，制成化合物X在8-12小時長的期間內和/或在一個或多個脈沖中釋放的珠粒，所述控釋聚合物特別選自烷基纖維素、羥烷基纖維素、羧甲基纖維素鈉和甲基丙烯酸衍生物如乙基纖維素、EudragitRS,EudragitRL或Methocel E4M。封包珠可用于即釋劑。然后可將控釋珠粒或控釋珠粒與即釋珠的混合物裝入一種適宜大小的膠囊或與惰性賦型劑一起壓成合適物理參數如形狀、大小、硬度和崩解性的片劑。聚合物，控釋聚合物加上任何封包聚合物，優選占劑型總重量的10-30％。增塑劑正常存在并可至少占2％重量比。粘合劑和延緩劑典型地占3-10％重量比。
另一特別優選的制劑包含一種可溶脹和/或可凝膠的聚合物基質片。該聚合物基質優選是一種水凝膠聚合物，此水凝膠聚合物選自烷基纖維素如甲基纖維素、羥烷基纖維素如羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素、聚乙烯醇、聚甲基丙烯酸酯、交聯聚乙烯吡咯烷酮和羧甲基纖維素鈉。此聚合物典型地占片劑重量的10-50％。基質片可用一種疏水控釋聚合物如乙基纖維素(Surelease(Colorcon公司制造))包封以阻滯片劑中水凝膠基質的水解。疏水包衣聚合物典型地占片劑重量的4-10％。
該基質片制劑可通過直接壓片方法或者濕選粒方法制備。包衣由包衣鍋完成。
其它優選的制劑在美國專利No.5,422,123中作了描述。
由此，本發明的一個具體方面是提供包括活性物質即化合物X、其母體游離堿或它們的任何其它藥學上適用鹽的控釋系統，它包括(a)含有效量活性物質和具有特定幾何形狀的沉積芯，和(b)一種應用于所述沉積芯的承載座，其中所述沉積芯至少包含活性物質，和至少一種選自以下一組的成分(1)與水或含水性液體接觸即溶脹的聚合材料和可凝膠的聚合材料，其中該可溶脹聚合材料與該可凝膠的聚合材料的比例為1∶9-9∶1，和(2)一種既可溶脹又可凝膠性能的單一聚合材料，其中承載座為一彈性載體，它應用于所述沉積芯，結果它部分地覆蓋該沉積芯的表面，和由于沉積芯的水合作用而隨之變化，以及在含水液體中慢慢地可溶和/或慢慢地可凝膠。
(1)中可溶脹聚合材料可選自交聯羧甲基纖維素鈉、交聯羥丙基纖維素、高分子量聚羥丙基甲基纖維素、羧甲基淀粉、甲基丙烯酸鉀/二乙烯基苯共聚物、交聯聚乙烯吡咯烷酮和聚乙烯醇。(1)中可凝膠聚合物可選自甲基纖維素和未交聯聚乙烯吡咯烷酮。
所述承載座可以包括聚合物如聚羥丙基甲基纖維素、聚乙烯醇、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚羥丙基纖維素和聚羧甲基纖維素鈉；增塑劑如聚氧乙烯二醇、蓖麻油、氫化蓖麻油、鄰苯二甲酸乙酯、鄰苯二甲酸丁酯、天然甘油酯、合成甘油酯和半合成甘油酯；粘合劑如聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、乙基纖維素阿拉伯樹膠和藻酸；親水劑如甘露糖醇、乳糖、淀粉和硅膠；和/或疏水劑如氫化蓖麻油、硬脂酸鎂、脂類物質、蠟、天然甘油酯和合成甘油酯。聚合物典型地占承載座重量的30-90％，例如占約35-40％。增塑劑至少可以占承載座重量的2％，例如約15-20％。粘合劑、親水劑和疏水劑總共典型地占承載座重量的50％，例如約40-50％。
該制劑可以按照美國專利5,422,123中一般描述的方法制備。
US-A-4 839 177公開了適用于本發明的另一可選擇的控釋制劑。
這樣，本發明進一步的方面是提供化合物X的控速釋放系統，其組成是a)含有效量化合物X和確定幾何形狀的沉積芯，b)應用于所述沉積芯的承載座，其中所述沉積芯包含與活性物質混合的至少一種選自以下一組的成分(a)占沉積芯總重量5-80％的與水或含水液體接觸后高度溶脹的聚合物，和占沉積芯總重量90-10％的可凝膠聚合物，以及(b)既具有可膨脹性又具有可膠凝性質的單一聚合物，和可為該混合物提供適宜壓縮性和吸水性的其它輔料，其中所述承載座由在含水液體中不溶和部分覆蓋所述沉積芯的聚合物組成。
(a)中可溶脹聚合物可選自交聯的羧甲基纖維素鈉、交聯的羥基丙基纖維素、高分子量聚羥丙基甲基纖維素、羧甲基酰胺、甲基丙烯酸鉀/二乙烯基苯共聚物、聚甲基丙烯酸酯、交聯聚乙烯吡咯烷酮和高分子量聚乙烯醇。(a)中可凝膠聚合物可選自甲基纖維素、羥甲基纖維素、低分子量羥丙基甲基纖維素、低分子量聚乙烯醇、聚氧乙烯二醇和非交聯聚乙烯吡咯烷酮。(b)中可溶脹和可凝膠聚合物可選自中等粘度的羥丙基甲基纖維素和中等粘度的聚乙烯醇。承載座可包含選自丙烯酸酯、纖維素、乙基纖維素、醋酸-丙酸纖維素、聚乙烯、甲基丙烯酸酯、丙烯酸共聚物和高分子量聚乙烯醇。
這樣的制劑一般可如在US 4,839,177中的敘述制備。
WO94/06416公開了適用于本發明的又一可選擇的控釋制劑。
因此，本發明的又一方面是提供化合物X的控速釋放系統，由以不同速度釋放化合物X的藥劑壓片構成，其組成為三層，其中-第一層包含化合物X的即釋或控釋制劑，由與含水液體接觸即迅速溶脹和/或溶解及/或受侵蝕的聚合物，以及輔料構成；-第二層包含化合物X的緩釋制劑，其中的化合物X與第一層相同或不同，由與含水液體接觸后溶脹和/或凝膠和/或受侵蝕的聚合物與輔料構成；-低通透性屏障層，它包覆所述第二層，或者置于第一或第二層之間，由聚合物、輔料、增塑劑，如果必要，和化合物X構成。
第一層聚合物可選自交聯聚乙烯吡咯烷酮、低或中分子量的羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉、甲基丙烯酸鉀/二乙烯基苯共聚物、聚乙烯醇、淀粉、淀粉衍生物、微晶纖維素和纖維素衍生物、β-環糊精和糊精衍生物。
第二層聚合物選自分子量1,000-4,000,000的羥丙基甲基纖維素、分子量2,000-2,000,000的羥丙基纖維素、羧乙烯基聚合物、聚乙烯醇、葡聚糖、硬葡聚糖、甘露聚糖、黃原膠、藻酸和其衍生物、羧甲基纖維素及其衍生物、聚(甲基乙烯醚/馬來酸酐)、乙基纖維素、甲基纖維素和纖維素衍生物。
第一層和第二層輔料可選自淀粉、凝膠前淀粉、磷酸鈣、甘露糖醇、乳糖、蔗糖、葡萄糖、山梨糖醇、微晶纖維素、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、淀粉溶液、乙基纖維素、阿拉伯膠、黃蓍膠、硬脂酸鎂、硬脂酸、膠體二氧化硅、單硬脂酸甘油酯、氫化蓖麻油、蠟，和單、二、三取代的甘油酯類。
屏障層聚合物可選自分子量1,000-4,000,000的羥丙基甲基纖維素、分子量2,000-2,000,000的羥丙基纖維素、羧乙烯基聚合物、聚乙烯醇、葡聚糖、硬葡聚糖、甘露聚糖、黃原膠、羧甲基纖維素、乙基纖維素和甲基纖維素。
屏障層輔料可選自單硬脂酸甘油酯、半合成甘油酯、棕櫚酸硬脂酸甘油酯、二十二烷酸甘油酯、聚乙烯吡咯烷酮、明膠、乙基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂酸鈉、滑石、苯甲酸鈉、硼酸，和膠體二氧化硅。
屏障層增塑劑選自氫化蓖麻油、脂肪酸、取代的三甘油酯和甘油酯、聚氧乙烯二醇和其分子量400-60,000的衍生物。
這樣的制劑可按照WO94/06416大概描述的方法制備。
該劑型優選包含化合物X本身。
化合物X有效劑量在5-125μg左右(按游離堿計算)。已經發現通過以日劑量0.01mg/kg體重以下，更優選0.003mg/kg及以下，如0.0001-0.003mg/kg、0.00035-0.003mg/kg、0.0007-0.003mg/kg、0.0001-0.0007mg/kg或0.00035-0.002mg/kg對病人給藥，即可獲得認知增強劑的效果要達到此每日劑量，合適的單位劑量是5、12.5、25、50或75μg，每日給藥兩次，或者50μg或100μg每日一次。此單位劑量按基于個體體重50-70kg和按游離堿計算。
適宜地選擇劑型的體外釋放模式，即一段時間內釋放化合物X的量，使之提供體內試驗時血漿曲線下面積與每日兩次口服常規的5-75μg(按游離堿計算)即釋片后得到的曲線下面積相似。優選4小時內釋放25-70％和8小時內釋放70-100％。
本發明劑型可用于治療和/或預防癡呆，包括哺乳動物阿耳茨海默氏病，及用來沿患阿耳茨海默氏病或有患病傾向者的無淀粉樣基因途徑，增強淀粉樣前體蛋白的功能。此處所述疾病此后稱之為“所述疾病”。
本發明提供治療“所述疾病”的方法，該方法是通過施于需要的病人有效量的包含化合物X、其母體游離堿或它們的任何其它藥學適用鹽的控釋口服劑型。
本發明進一步提供了含化合物X、其母體游離堿或它們的任何其它藥學適用鹽的控釋制劑在制備治療和/或預防“所述疾病”的藥物中的應用。
本發明還提供了用于治療和/或預防“所述疾病”的藥用組合物，該組合物包括含有化合物X、其母體游離堿或它們的任何其它藥學適用鹽的控釋制劑。
下面的實施例詳述本發明。實施例下列實施例中，所示重量是游離堿重量；化合物X是鹽酸鹽(pfb=純游離堿)。目的大小按美國標準。實施例1(蠟基質)化合物X0.005-0.1mg pfbGelucire 62/05(Gattefosse) 190mg丙二醇 10mg實施例2(包膜小丸)組分mg/膠囊(500mg) 功用化合物X 0.005-0.1mg pfb活性成分乳糖300 親水稀釋劑Avicel PH 101(FMC) 200 惰性小丸基質封包 小丸芯w/wSurelease(Colorcon) 2-10％釋放控制聚合物包衣聚硅氧迷抑泡硅 抑泡劑實施例3(包膜小丸)組分 mg/膠囊(500mg)功用化合物X0.005-0.1mg pfb 活性成分乳糖 400親水稀釋劑Avicel PH 101(FMC) 100惰性小丸基質包膜 小丸芯w/wAquacoat(FMC) 2-10％ 控釋聚合物包衣聚硅氧烷抑泡硅 抑泡劑癸二酸二丁酯 20-30％(聚合物重量)增塑劑實施例2和3中，使用水作為制粒液體經擠壓/球狀化制得小丸。過篩得到的合適大小篩份。然后在流化床包衣機(底部噴覆)中用2-10％(w/w)Surelease水分散體(分散體中15％固體)包衣小丸。將未包衣小丸(=即釋小丸)和適宜包衣程度的包衣小丸(=延時釋放小丸)混合，然后裝入硬膠囊，可得到所需的釋放模式。實施例4(基質小丸)組分 mg/膠囊(500mg) 功用化合物X0.005-0.1mg pfb 活性成分二十二烷酸甘油酯200 疏水基質Acicel PH 101 300 惰性小丸基質十二烷基硫酸鈉 0.1 潤濕劑水和十二烷基硫酸鈉作為制粒液體，經擠壓/球狀化制得小丸過篩得到的合適大小的篩分。在流化床包衣機(底部噴覆)中，可再進一步用聚合物水分散體包衣小丸以降低釋放速度，得到期望的釋放模式。實施例5(水凝膠基質)賦形劑 ％w/w mg/片 mg/片化合物X0.003-0.07pfb 0.005pfb0.1pfb羥丙基纖維素 25 37.537.5純水 - - -淀粉 加至100109.5 108.5硬脂酸鎂 2 3.0 3.0總計100 150 150按以下步驟制備片劑1．在高切變力混合機中混合淀粉和羥丙基纖維素2．用少量水溶解藥物并且邊混合邊噴灑到混合物中3．一邊混合一邊將少量水漂浮噴霧到混合物中4．與充足的水混合使成粒狀直至得到中等到重度顆粒5．部分干燥顆粒6．用合適碾磨機過篩7．徹底干燥碾磨過的顆粒8．用硬脂酸鎂潤濕9．壓制成片重指標150mg的片劑實施例6(蠟基質)賦形劑 ％w/w mg/片 mg/片化合物X 0.003-0.07pfb 0.005pfb 0.1pfb無水乳糖 加至100 加至150 加至150Gelucire 62/05 1827.0 27.0硬脂酸鎂 2 3.0 3.0總計 100150 150按下述步驟制備片劑1．將藥物與小量乳糖預混合2．在預先加熱的造丸機中，用余留的乳糖與需要％的Gelcire 62/05將預混合的藥物制成夾層結構3．制丸直至需要大小的小丸4．取出小丸使之冷卻5．按照需要過篩小丸6．潤滑小丸7．將小丸壓縮或裝膠囊實施例7(控釋雙層片)活性層組分 mg/片 功用化合物X 0.005-0.1mg pfb活性成分羥丙基甲基纖維素 68.5 水凝膠基質前體山梨糖醇 20 可溶性填料乙基纖維素(用于乙醇溶液) 7.5 粘合劑硬脂酸鎂 2 潤滑劑膠體二氧化硅 2 助流劑承載座組分 mg/片功用羥丙基甲基纖維素 39.75水凝膠基質前體氫化蓖麻油6.5 不溶性填料乙基纖維素(用于乙醇溶液) 2.5 粘合劑氧化鐵黃顏料 0.5 顏料硬脂酸鎂 0.5 潤滑劑膠體二氧化硅 0.25 助流劑按照美國專利5433123中描述的方法制備片劑。實施例8(蠟基質)組分 ％w/w 功用化合物X0.02pfb 活性成分Gelucire 50/02 91.5 蠟基質Gelucire 50/13 5 蠟基質丙二醇 1.98 溶劑膠體二氧化硅 1.5 疏水賦型劑二氫檸檬酸鈉 0-1.5 穩定劑過程Gelucire蠟一同在60℃左右溶化。化合物X溶于丙二醇，并摻入到蠟中。然后再摻入膠體二氧化硅，將混合物裝入3號硬明膠膠囊殼中。
表1.化合物X的蠟填充膠囊在水(0％檸檬酸)中釋放模式時間(小時)釋放％1 133 295 538 73實施例9(乙基纖維素包衣珠)使用16-20、20-25或25-30篩目大小的粗粒糖珠200mg，使用如下面組成的含藥層溶液。
組分 ％w/w功用化合物X 0.003-0.05pfb活性成分Opadry純 3粘合劑二氫檸檬酸鈉 1.5 穩定劑純水 適量總計 100封包溶液將100gOpadry純溶于900g純水中制得10％固體濃度的Opadry純(YS-1-9025A)的純水溶液。
聚合物包衣制備下面組成的含乙基纖維素(Surekease)的聚合物分散體，用于封包珠的聚合物包衣，使其增重10％-25％，尤其是10、12、15、17、22和25％。組分 ％w/w 功用Surelease60(25％固) 帶增塑劑的控釋聚合物包衣純水 適量總計 100使用Niro STREA-1流化床干燥器將藥物溶液在25-30目的粗粒珠上形成藥層，使得100mg藥物游離堿在200mg粗粒珠上成層，從而制得含藥層珠粒。用Opadry純封包溶液封包含藥層珠粒，使其增重3％用以產生即釋珠。一部分即釋珠用Surelease包衣分散體進行聚合物包衣，使其增重10-25％。用Opadry純封包溶液封包聚合物包衣珠使其增重2％，從而制得終聚合物包衣珠。
表2．占化合物X重量10-25％乙基纖維素包衣珠在水中的釋放模式范圍時間 釋放％1 0.8-3.62 5-574 13-758 18-91
實施例10(乙基纖維素包衣珠)使用16-20、20-25或25-20目大小的粗粒糖珠200mg。使用如下組成的藥層溶液。
組分 ％w/w 功用化合物X 0.003-0.05pfb 活性成分Opadry純3 粘合劑二氫檸檬酸鈉 1.5 穩定劑純水 適量總計 100封包制備下面組成的含EudragitL30D-55封包分散體，用于含藥層珠粒的封包使其增重4％。組分％w/w 功用EudragitL30D-55 45(30％固體含量)聚合物封包檸檬酸三乙酯 2.02增塑劑滑石 3.10抗粘劑純水 適量總計 100聚合物包衣制備如下組成的含乙基纖維素(Surelease)聚合物包衣分散體，用于封包聚合物包衣珠使其增重10-25％。組分 ％w/w 功用Surelease60(25％固體)含增塑劑的控釋聚合物包衣純水 適量總計 100使用Niro STREA-1流化床干燥器將藥物溶液在25-30目的粗粒珠上形成藥層，使得100mg藥物游離堿在200mg粗粒珠上成層，從而制得含藥層珠粒。用EudragitL30D-55封包分散體封包含藥層珠粒，使其增重4％用以產生即釋珠。一部分即釋珠用Surelease包衣分散體進行聚合物包衣使其增重10-25％。用Opadry純封包溶液封包聚合物包衣珠，使其增重2％，從而制得最終聚合物包衣珠。
表3:EudragitL30D-55封包/乙基纖維素包衣化合物X在水中釋放模式時間(小時)釋放％,10％Surelease0.51.51 52 204 396 498 56實施例11(乙基纖維素包衣珠)使用16-20、20-25或25-30目大小的粗粒糖珠200mg。使用如下組成的藥層溶液。
組分％w/w 功用化合物X 0.003-0.05pfb 活性成分Opadry純 3 粘合劑二氫檸檬酸鈉 1.5 穩定劑純水適量總計100封包溶液將100gOpadry純溶解在900g純水中制得10％固體濃度Opadry純(YS-1-9025A)的純水溶液。
聚合物包衣制備如下組成的含EudragitRS或RS/RL聚合物包衣分散體，用于封包珠的聚合物包衣使其增重10％。
組分 ％w/w功用Aquacoat50(30％固體) 控釋聚合物包衣檸檬酸三乙酯 2.02 增塑劑純水 適量總計 100
使用Niro STREA-1流化床干燥器等將藥物溶液在15-30目的粗粒珠上形成藥層，使得100mg藥物游離堿在200mg粗粒珠上成層，從而制得含藥層珠粒。用Opadry純封包溶液封包含藥層珠粒使其增重3％用以產生即釋珠粒。一即分即釋珠粒用Aquacoat包衣分散體進行聚合物包衣，使其增重10～25％。用Opadry純封包溶液封包聚合物包衣珠使其增重2％，從而制得最終聚合物包衣珠。
實施例12(Eudragit包衣珠)于以使用200mg 16～20、20～25或25～30目尺寸的粗粒糖珠。使用如下組成的藥層溶液組分 ％w/w 功用化合物X 0.003-0.05pfb 活性成分Opadry純 3 粘合劑二氫檸檬酸鈉 1.5 穩定劑純水適量總計100封包溶液將100g Opadry純溶解在900g鈍水中制得10％固體濃度的Opadry純(YS-1-9025A)的純水溶液。
聚合物包衣制備如下組成的EudragitRS或RS/RL聚合物包衣分散體，用于封包珠的聚合物包衣使其增重10％。組分 ％w/w 功用EudragitRS 30D 45(30％固體)控釋聚合物包衣檸檬酸三乙酯 2.02 增塑劑滑石 3.10抗粘劑純水 適量總計 100或組分 ％w/w 功用EudragitRS 30D 36(30％固體) 控釋聚合物包衣EudragitRL 30D 9(30％固體) 控釋聚合物包衣檸檬酸三乙酯 2.02 增塑劑滑石 3.10 抗粘劑純化水 適量總計 100使用Niro STREA-1流化床干燥器將藥物溶液在25-30目的粗粒珠上形成藥層，使得100mg藥物游離堿在200mg粗粒珠上成層，從而制得含藥層珠粒。用Opadry純封包溶液封包含藥層珠粒使其增重3％用以產生即釋珠粒。一部分即釋珠粒用EudragitRS或RS/RL包衣分散體進行聚合物包衣使其增重10％。用Opadry純封包溶液封包聚合物包衣珠使其增重2％，從而制得最終聚合物包衣珠。
表4化合物X的EudragitRS/RL包衣珠在水中釋放模式時間(小時) 釋放％0.5 0.210.320.441.9613820實施例13(甲基纖維素包衣珠)使用16-20、20-25或25-30目大小的粗粒糖珠200mg。使用如下組成的藥層溶液組分 ％w/w 功用化合物X 0.003-0.05pfb 活性成分甲基纖維素E4M 15 控釋聚合物包衣二氫檸檬酸鈉 1.5 穩定劑純水 適量總計 100封包溶液將100gOpadry純溶解在900g純化水中制得10％固體濃度的0padry純(YS-1-7006)的純水溶液。
實施例14(延緩乙基纖維素包衣珠粒)使用16-20、20-25或25-30目大小的粗粒糖珠粒200mg。使用如下組成的藥層溶液。
組分 ％w/w功用化合物X0.003-0.05pfb活性成分Opadry純 1.5 粘合劑Surelease1.5 延緩劑二氫檸檬酸鈉1.5 穩定劑純水 適量總計 100封包溶液將100gOpadry純溶解在900g純水中制得10％固體濃度的Opadry純(YS-1-9025A)的純水溶液。
聚合物包衣制備如下組成的含乙基纖維素(Surelease)聚合物包衣分散體，用于封包珠的聚合物包衣使其增重10％。組分％w/w功用Surelease 60(25％固體) 含增塑劑的控釋聚合物包衣純水適量總計100使用Niro STREA-1流化床干燥器將藥物溶液在25-30目的粗粒珠上形成藥層，使得100mg藥物游離堿在200mg粗粒珠上成層，從而制得含藥層珠粒。用Opadry純封包溶液封包含藥層珠粒使其增重3％用以產生即釋珠。一部分即釋珠用Surelease包衣分散體進行聚合物包衣使其增重10％。用0padry純封包溶液封包聚合物包衣珠使其增重2％，從而制得最終聚合物包衣珠。
表5化合物X的含延緩劑乙基纖維素包衣珠在水中釋放模式時間(小時) 釋放％不含延緩劑 含延緩劑0.5 12 81 37 222 57 354 73 486 85 53858實施例15(腸溶包衣珠)使用16-20、20-25或25-30目大小的粗粒糖珠200mg。使用如下組成的藥層溶液。
組分 ％w/w功用化合物X0.003-0.05pfb活性成分Opadry純 3粘合劑二氫檸檬酸鈉1.5 穩定劑純水 適量總計 100封包溶液將100gOpadry純溶解在900g純化水中制得10％固體濃度的Opadry純(YS-1-9025A)的純水溶液。
聚合物包衣制備如下組成的含EudragitL30D-55聚合物包衣分散體，用于封包珠的聚合物包衣使其增重20％。組分 ％w/w 功用EudragitL30D-5545.00(30％固體) 腸溶(pH依賴)聚合物檸檬酸三乙酯 2.02增塑劑滑石 3.10抗粘劑純水 適量總計 100
使用Niro STREA-1流化床干燥器將藥物溶液在25-30目的粗粒珠上形成藥層，使得100mg藥物游離堿在200mg粗粒珠上成層，從而制得含藥層珠粒。用Opadry純封包溶液封包含藥層珠粒使其增重3％用以產生即釋珠。一部分即釋珠用Eudragit腸溶包衣分散體進行包腸溶衣使其增重20％。用Opadry純封包溶液封包包腸溶衣珠使其增重2％，從而制得最終包腸溶衣珠。
實施例16(基質片劑)成分mg/片 功用化合物X 0.05-0.1pfb活性成分羥丙基甲基纖維素E4M CR 75.0 水凝膠基質二氫檸檬酸鈉3.00 穩定劑乳糖，快Flo 70.38 親水稀釋劑硬脂酸鎂1.50 潤滑劑Opadry白 2.25 封包聚合物封包溶液將100gOpadry純溶解在900g純水中制得10％固體濃度的Opadry純(YS-1-9025A)的純水溶液。
聚合物包衣制備如下組成的含乙基纖維素(Surelease)聚合物包衣分散體，用于封包珠的聚合物包衣使其增重10％。組分 ％w/w 功用Surelease 60(25％固體) 含增塑劑的控釋聚合物包衣純水 適量總計 100使用LDCS載體鍋(Vector LDCS pan)將700g片芯用Opadry純封包溶液封包使其增重3％。然后用Surelease包衣分散體將封包片進行聚合物包衣，使其增重4％。
表6．化合物X基質片在水中釋放模式時間(小時) 溶解％1 82 34 588 96實施例17(控釋雙層片)活性層組分mg/片 功用化合物X 0.005-0.1mg pfb 活性成分甲基纖維素K4M 15.00 水凝膠聚合物乳糖單水合物 62.0 親水填充劑聚乙烯吡咯烷酮 3.0粘合劑硬脂酸鎂 1.0疏水潤滑劑Syloid 244 1.0 親水助流劑承載座組分mg/片 功用Compritol 888 15.0增塑劑乳糖單水合物29.0親水填充劑聚乙烯吡咯烷酮 4.0 粘合劑硬脂酸鎂1.5疏水潤滑劑甲基纖維素E529.4 水凝膠聚合物氧化鐵 0.1著色劑
權利要求
1．一種含有鹽酸[R-(Z)]-α-甲氧亞氨基-α-(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)乙腈(化合物X)、其母體游離堿或它們的其它任何藥學適用鹽的控釋口服劑型。
2．根據權利要求1的劑型，它提供了選擇的體外釋放模式，所述模式能提供體內試驗時血漿曲線下面積與每日兩次口服給予5-75μg(按游離堿計算)化合物X速釋片后得到的曲線下面積相似。
3．根據權利要求1或2的劑型，它提供4小時內釋放25-70％和8小時內釋放70-100％的體外釋放模式。
4．根據權利要求1至3中任一項的劑型，它選自蠟基質、可溶脹和/或可凝膠基質、用控釋聚合物或蠟包衣的片，和含基質或用控釋聚合物或蠟包衣的小丸、顆粒或珠，以及然后配制成膠囊、壓緊的片劑或懸浮液。
5．根據前述任一項權利要求的劑型，它包含可溶脹和/或可凝膠基質，所述基質選自烷基纖維素、羥烷基纖維素、聚乙烯醇、聚甲基丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸鹽/二乙烯基苯共聚物、羧甲基酰胺、聚氧亞烷基二醇、聚乙烯吡咯烷酮和羧甲基纖維素。
6．根據權利要求5的劑型，其中基質選自烷基纖維素、羥烷基纖維素、聚乙烯醇、聚甲基丙烯酸酯、交聯聚乙烯吡咯烷酮和羧甲基纖維素鈉。
7．根據權利要求5或6的劑型，包含用疏水控釋聚合物包衣的水凝膠基質包衣片，所述聚合物包衣選自烷基纖維素和甲基丙烯酸衍生物。
8．根據權利要求7的劑型，其中聚合物基質為片劑重量的10-50％，和疏水控釋聚合物為片劑重量的4-10％。
9．根據權利要求7或8的劑型，包括下述組成(mg/片)的片劑化合物X 0.005-0.1pfb羥丙基甲基纖維素E4M CR 75.0二氫檸檬酸鈉0-3.00乳糖，快Flo 70.38-73.38硬脂酸鎂1.50Opadry白2.25用10％固體濃度的Opadry純(YS-1-7006)純水溶液封包和用60％w/w(25％固體)含乙烯基纖維素(Surelease)分散體進行聚合物包衣使其增重10％，形成片芯，用Opadry純封包溶液封包和用60％w/w(25％固體)含乙烯基纖維素(Surelease)分散體進行聚合物包衣使其增重4％。
10．根據權利要求1-4中任一項權利要求的劑型，它包含單獨的控釋聚合物包衣的含藥層珠粒或者控釋聚合物包衣的含藥層珠粒與無控釋聚合物包衣的含藥層珠粒(即釋珠)的組合，和任選地包含惰性賦型劑和/或延緩劑和/或一種或多種粘合劑。
11．根據權利要求10的劑型，其中含藥層珠粒用成膜聚合物封包。
12．根據權利要求10或11的劑型，其中控釋聚合物包衣選自烷基纖維素、羥烷基纖維素、羧甲基纖維素鈉和甲基丙烯酸衍生物。
13．根據權利要求10-12中任一項的劑型，其中聚合物占劑型總重量的10-30％。
14．根據權利要求10的劑型，它是膠囊形式，包含16-20、20-25或25-30目大小的粗粒糖珠，用如下組成(％w/w)的藥物層水溶液進行包衣，使每200μg珠粒負載100μg(按游離堿計算)藥物化合物X 0.003-0.06pfbOpadry純 3二氫檸檬酸鈉0-1.5用10％固體濃度的Opadry純(YS-1-7006)純水溶液封包使其增重3％，和一部分珠粒進一步用60％w/w(25％固體)含乙烯基纖維素(Surelease)分散體進行聚合物包衣使其增重10-25％，以及然后用上述封包溶液封包使其增重2％。
15．一種治療和/或預防癡呆，包括哺乳動物阿耳茨海默氏病的方法，通過給需要的患者施用有效量的權利要求1的控釋口服劑型。
16．一種沿著患阿耳茨海默氏病或有患病傾向者的非淀粉樣基因途徑來增強淀粉樣前體蛋白功能的方法，所述方法是通過給需要的患者施用有效量的權利要求1的控釋口服劑型。
17．權利要求1的控釋口服劑型在制備治療和/或預防癡呆，包括包括哺乳動物阿耳茨海默氏病的藥物中的應用。
18．權利要求1的控釋口服劑型，在制備沿著患阿耳茨海默氏病或有患病傾向者的非淀粉樣基因途徑，增強淀粉樣前體蛋白功能的藥物中的應用。
19．一種治療和/或預防癡呆，包括包括哺乳動物阿耳茨海默氏病的藥物組合物，它包含權利要求1的控釋口服劑型。
20．一種沿著患阿耳茨海默氏病或有患病傾向者的非淀粉樣基因途徑，增強淀粉樣前體蛋白功能的藥物組合物，它包含權利要求1的控釋口服劑型。
21．根據任一項前述權利要求的劑型、方法、應用或組合物，它在胃-腸道釋放主要發生在給藥后的前8-12小時內。
22．根據任一項前述權利要求的劑型、方法、應用或組合物，它包含鹽酸[R-(Z)]-α-甲氧亞氨基-α-(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)乙腈。
23．根據1-22任一項權利要求的劑型、方法、應用或組合物，它包含5μg化合物X(按游離堿計算)。
24．根據1-22任一項權利要求的劑型、方法、應用或組合物，它包含12.5μg化合物X(按游離堿計算)。
25．根據1-22任一項權利要求的劑型、方法、應用或組合物，它包含25μg化合物X(按游離堿計算)。
26．根據1-22任一項權利要求的劑型、方法、應用或組合物，它包含50μg化合物X(按游離堿計算)。
27．根據1-22任一項權利要求的劑型、方法、應用或組合物，它包含75μg化合物X(按游離堿計算)。
28．根據1-22任一項權利要求的劑型、方法、應用或組合物，它包含100μg化合物X(按游離堿計算)。
全文摘要
一種乙腈化合物的控釋制劑和它在治療和/或預防某些疾病中的應用。
文檔編號A61K9/20GK1235544SQ9719941
公開日1999年11月17日 申請日期1997年9月8日 優先權日1996年9月12日
發明者S·M·米洛索維奇, W·穆爾多恩, J·A·納珀, L·羅瑟奧, J·肖爾 申請人:史密絲克萊恩比徹姆有限公司, 史密絲克萊恩比徹姆公司