專利名稱：基于環糊精和聚合物的藥物傳送系統的制作方法
專利說明 本發明涉及包含有環糊精或環糊精衍生物、含羧基聚合物和治療劑的藥物制劑配方。本發明進而涉及包括含有特別是氨基取代甾體類治療劑、低度交聯的含羧基聚合物和經篩選的環糊精衍生物的局部使用的眼部用組合物。本發明進而涉及使用環糊精衍生物與含羧基聚合物聯合以穩定和增溶在制劑中氨基取代的甾代類治療劑的方法。
一些有價值的治療劑(藥物)由于它們在水或體液中的低穩定度而難以得到應用。一些治療劑由于穩定性問題而產生刺激。藥物的不穩定性會通過縮短制劑的貯存壽命(Shelf-life)和/或需要嚴格控制存放條件而限制了含有它們的藥物組合物的用途。一些治療劑的不溶性會嚴重地損害這些化合物完全地被利用，因為低溶解度限制了它們的生物利用率。一些氨基甾體表現出這些問題，因為它們傾向于不穩定，并且在水性環境如體液中具有低溶解度。氨基甾體的不穩定性的發生主要是由于它們的抗氧化性質。因為它們是有力的抗氧劑，氨基甾體對氧化降解特別敏感。而且，這些化合物會被水解降解和重排(rearrangement)。因此需要有一種經改良的含有治療劑、穩定及增溶藥物組合物的試劑的藥物組合物和改善的刺激性。提供在一段更長時間中向靶位傳送治療劑的組合物也是許多專利申請的目的。
有許多關于藥物傳送體系、環糊精、和與環糊精或藥物載體合用的藥物的公報是可得到的。然而尚未提示過關于環糊精和含羧基聚合物，當聯合使用時，能穩定并增溶治療劑，并且彼此能共存。同樣未知的是公開于國際公報No.WO87/01706和美國專利No.5，124，154(下文討論)的氨基甾體與含羧基聚合物合用時與環糊精共存或穩定。有關本發明背景的公報在下文得到討論。
大量組合物已被配制成以控制方式將藥物傳送至眼、皮膚和人體的其它部位。控制的眼用藥物制劑和高分子量聚合物以形成高粘度凝膠，例如，已公開于Schoenwald等的美國專利No.4，271，143，授權于1981.6.2以及Schoenwald等的美國專利No.4，407，792，授權于1983.10.4。
美國專利申請GB2007091A，公告于1979.5.16，公開了一種凝膠態的眼用組合物，它包括羧基乙烯基聚合物水溶液、水溶性基質和眼用藥物，凝膠的pH為5-8，粘度1，000-100，000厘泊(20℃)。
英國專利申請GB2013084A，公告于1979.8.8，公開了一種用于眼結膜囊的水性凝膠，它含有眼用藥物及聚合物，該聚合物具有羧基或酐官能團，其摩爾分子量超過1，000，000，如羧基聚亞甲基，羧基乙烯基如乙烯馬來的酐聚合物。
Ribinson美國專利No.4，615，697，授權于1986.10.7，公開了一種控釋組合物及其使用方法，該組合物是以生物粘合劑和治療劑如抗炎劑為基礎。生物粘合劑是水溶脹性的，但水不溶，纖維狀的，具有大量重復單元的交聯羧基官能團的聚合物，其中約80%含有至少一個羧基官能團和基本不含聚鏈烯基聚醚類的交聯劑。
美國專利No.5，192，535，授權于1993.3.9并轉讓于受讓人，公開了低度交聯聚合物的制劑，較好的是通過混懸液和乳液聚合制備的那些，將至少約90%(重量)含羧基的單乙烯不飽和單體如丙烯酸與約0.1-5%(重量)多官能團，較好的是二官能團的，交聯劑如二乙烯乙二醇(3，4-二羥基-1，5-己二烯)聚合，其粒徑不大于50μm(以相當于球徑計算)，與眼用藥物一起，如在一水性介質的混懸液中的氟來龍甾體(Steroidflurometholone)，其中聚合物的量為約0.1-6.5%(重量，以水性混懸液的總重量為基準)。pH約3.0-6.5，滲透壓(osmolality或tonicity)約10-400mOsM。這些新穎典型的眼用藥物傳遞系統具有適當低的粘度而使其能容易地以液滴狀施用于眼部，因而以連續精確的劑量適意地施用。這些混懸液在進入眼中與眼的淚液接觸后將迅速成為凝膠而具有比原先引入的混懸液大得多的粘度，因而保留在原處相對處長的時間，以使眼用藥物的控制釋放。見國際專利公報No.WO92/00044，公告于1992.1.9，以及國際專利公報No.WO89/06964，公告于1989.8.10。
國際專利公報No.WO87/01706，公告于1987.3.26，公開了一些氨基甾體及其在不同情況下的治療用途，以及其給藥技術和劑量，未公開治療或預防眼科疾病或失調。也未公開對眼部局部的應用或通過眼內注射的施用。
有人申請的美國專利No.5，124，154公開了一些方法和組合物，它們的目的在于通過提高眼內壓來增加眼組織對由外傷、年邁、手術及青光眼的危害等引起的可能失去視力的進行性班點褪化的抵抗力，并且同樣通過急性或慢性地補充，提高眼抗氧化傷害的自然能力。在某個方面，’154的發明公開了一些方法和組合物，它們能預防和治療人類或其它動物由眼內傷害(特別是氧化性眼內傷害)引起的眼科疾病和失調，并且使用眼用有效量的在一惰性載體中的某種氨基甾體作為治療劑(特別是一種抗氧劑)阻礙對眼部傷害的進程(特別是氧化進程)，以改善視覺功能或預防其由于上述傷害而喪失功能。
有人申請的美國專利No.5，124，154進而涉及了氨基載體及適宜惰性載體的制劑用于預防或治療眼部疾病或失調。局部使用時，眼球內的及施用的系統途徑得到公開。術語“惰性載體”在早期的那些申請中被廣泛使用，它任意包括輔料、防腐劑、緩沖劑、刺激緩和劑以及其它任何相對于氨基甾體對眼組織的治療作用(特別是抗氧化作用)來說基本惰性的物質。局部使用的制劑中通常包括在一適宜的聚合物載體中0.01-10%(重量)，優選0.1-5%(重量)氨基取代甾體治療劑。聚合物載體包括低度交聯的含羧基聚合物(如polycarbophil)，葡聚糖，纖維素衍生物，聚乙二醇400及其它聚合的刺激緩和劑。在制劑中局部使用據稱還需加入的添加物包括NaCl，EDTA(二乙胺四乙酸二鈉鹽，表面活性劑，和防腐劑如BAK(潔而滅)。
環糊精是環狀寡糖。最覺的環糊精是α-環糊精，它由一個六元環葡萄糖殘基組成;β-環糊精，它由一個七元環葡萄糖殘基組成;以及γ-環糊精，它由一個八元環葡萄糖單元組成。環糊精的內穴是親脂性的，而其外部則是親水的;這種性質的組合導致了對天然環糊精廣泛的研究，特別是與藥物結合，因而許多內包裹有藥物的復合物已被報導。β-環糊精由于其穴經引起了人們特別的興趣，但是它相對低的水溶性(約1.8%W/V，25℃)及附帶的腎毒性而限制了其在藥學領域的應用。
對天然環糊精性質進行改進的努力，導致了七(2，6-二-O-甲基)-β-環糊精、七(2，3，6-三-O-甲基)-β-環糊精、羥丙基-β-環糊精、β-環糊精-表氯醇聚合物及其它的產生。為對環糊精及其在藥學研究中應用的理解回顧，見Pitha等人，ControlledDrugDelivery，ed.S.D.Bruck，Vol.I，CRCPress，BocaRaton，佛羅里達，125-148(1983)。為了更近期的了解，見Uekama等人，CCRCCriticalReviewsinTherapeuticDrugCarrierSystems，Vol.3(1)，1-40(1987);Uekame，TopicsinPharmacenticalSciences1987，eds.D.D.Breimer和P.Speiser，ElsevierSciencePublishersB.V.(BiomedicalDivision)，1987，181-194;以及Pagington，ChemistryinBritain，1987.5，455-458。
α-，β-，或γ-環糊精對大量藥物的包裹復合物或其混合物已得到大量記述，許多優點被歸因于該復合物。這些記述包括在Boder美國專利No.s，4983，586和5，024，998中摘要的那些文件，在此引入并作參考。特別作為參考的是Lipari美國專利No.4，383，992，其中公開了β-環糊精包裹了大量甾體激素(皮膚甾類，雄性激素，促蛋白合成甾類，雌激素和孕激素)的包裹復合物。據稱這些復合物已改善了水溶解度并提高了在眼部的治療效果。然而，正如上所述，β-環糊精具有低的水溶解度(約1.8%W/V，25℃)，并帶有腎毒性。
20年以前在Gramera等人的美國專利No.3，459，731中公開了羥丙基-β-環糊精及其通過氧化丙烯加入至β-環糊精的制備方法。(Gramera等人也公開了將氧化乙烯與β-環糊精反應，而制備羥乙基-β-環糊精的類似方法。)更近期的，Pitha及其同事已公開了這種環糊精制備的改進方法及其對不同藥物分子的溶解效果。Pitha美國專利No.4，596，795，1986.6.24，公開了性激素，特別是睪酮，孕甾酮和雌二醇，與具體的環糊精，較好的是羥丙基-β-環糊精和聚-β-環糊精，所形成的包裹復合物。該復合物使性激素能成功地通過舌下或口腔途徑傳送至體循環;該傳遞的有效性據信是由于環糊精親水性衍生物的高溶解能力，含有甾體的復合物的無凝集的結構，及其低毒性和對口腔組織刺激性。成功地使用其它環糊精，包括聚-γ-環糊精和羥丙基-γ-環糊精，也已在Pitha專利中指出。也可見Pitha等人，J.Pham.Sci.Vol.74，No.9，1985.9，987-990，涉及了相同及相關的研究。Pitha等人也在J.Pharm.Sci.雜志上記述了會有睪酮/羥丙基-β-環糊精復合物的片劑的存放穩定性，并且沒有環糊精衍生物本身的毒性，以及環糊精衍生物及其與藥物的復合物所具有的無定形性質對改善溶解性質的重要性。
羥丙基-β-環糊精的改進優化后的制備和純化，由Pitha等公開于IntemetionalJournalofPharmaceutics，29，73-82(1986)。在該刊物中，作者們記述了在羥丙基-β-環糊精的濃水溶液(40-50%)中水溶解度增加的32種藥物;作者所報導的改善溶解狀況的藥物中有地塞米松，雌二醇，雌三醇，乙炔基雌二醇-3-甲基醚，炔孕酮，17-甲基睪丸素，炔諾酮，孕甾酮(黃體酮)，螺內酯和睪丸酮。作者指出這是他們使用羥丙基-β-環糊精的早期工作的延伸，先前已發現口服性激素對人體有效。其以后的工作報導于Pitha等人，InternationalJonrnalofPharmaceutios，29，73-82(1986)，也已公開于Pitha美國專利No.4，727，064，1988.2.23。該專利要求了一種含有環糊精和藥物的無定形復合物的一組合物，制備藥物和環糊精混合物的穩定的無定形復合物的方法，包括(1)將本身無定形的，具水溶性并能與藥物形成包裹復合物的環糊精衍生物，溶于水中;和(2)將親脂性藥物加溶于水性介質中，以形成一溶液及形成加溶后的藥物/環糊精復合物，該專利記述了不同取代的無定形環糊精的制備，包括羥丙基-β-環糊精和羥丙基-γ-環糊精，后者的制備是通過環氧丙烷與γ-環糊精的類似的縮合。
Uekama等人，CRCCriticalReviewsinTherapeuticDrugCarrierSystems，Vol.3(1)，1-40(1987)，記述了包括羥丙基-β-環糊精在內的大量環糊精的特性。作者列出了數據以顯示對卡莫氟，安定，毛地黃毒甙，地戈辛，氟比洛芬，消炎痛，異山梨醇二硝酸酯，苯妥因，脫氫皮醇，孕甾酮和睪丸酮等藥物在15mg/ml羥丙基-β-環糊精存在下在水中的改善后的溶解狀況。Uekama等人指出足夠高濃度的環糊精引起溶血，并且甲基化的環糊精比天然環糊精具有更高的溶血活性。據稱羥丙基-β-環糊精在4.5mM引起溶血。作者們進而指出大劑量環糊精的腸道外使用應被避免，但“γ-環糊精和羥丙基-β-環糊精似乎在注射用藥物穩定方面及用于粘膜的液體制備中有用”。
JANSSENPHARMACEUTICAN.V.'s國際專利No.PCT/Ep84/00417，公告于國際專利公報No.WO85/02767，1985.7.4，記述了含有藥物，它們在水中不穩定或僅部分溶解，與具有羥烷基和任意另外烷基基團的部分醚化的β-環糊精衍生物，形成的包裹化合物。設想使用的環糊精衍生物是羥丙基-β-環糊精，而藥物包括非甾體的抗風濕劑，甾體，強必苷和二苯酐，苯并咪唑，哌啶，哌嗪，咪唑和三唑的衍生物。在WO85/02767中所述的藥物組合物包括口服，胃腸道外和局部使用的配方，含有4-10%環糊精衍生物溶液用以增溶各種藥物。使用10%羥丙基-β-環糊精后，消炎痛，毛地黃毒苷，孕甾酮，地塞米松，氫化可的松和安定的改善后的溶解度得到報導。
無定形水溶性環糊精衍生物，包括2-羥乙基-β-環糊精，3-羥丙基-β-環糊精和2-羥丙基-γ-環糊精，其制備由Irie等人記述于PharmaceuticalResearch，Vol.5，No.11，1988，73-717。該報導也說明了環糊精環的葡萄糖殘基中取代基的分布。
Yoshida等人已報導了一種β-環糊精羥烷基醚的藥學評估，InterhationalJournalofPharmaceutics46，1988，217-222。水溶解性，表面活性，溶血活性和局部刺激均被報導。數據表明羥烷基-β-環糊精克服了許多β-環糊精在藥劑中應用時的不足之處。
JANSSEN PHARMACEUTICA N.V.的歐州專利申請No.86200334.0，公告于EPO公報No.0197571，1986，10，15，記述了γ-環糊精被C1-C6烷基，羥基C1-C6烷基、羧基C1-C6烷基或C1-C6烷氧羰基C1-C6烷基取代的γ-環糊精衍生物。其中特別指出的是羥丙基-γ-環糊精和羥乙基-γ-環糊精。含有環糊精衍生物和藥物的組合物也得到公開。見相應的Müller美國專利No.4，764，604，1988.8.16。
Uekama，在TopicsinPharmaceuticalSciences1987，eds，D.D.(BiomedicalDivision)，1987，181-194，已公開了麥芽糖基和葡糖基環糊精衍生物，及羥丙基和其它親水性環糊精衍生物對生物藥學物質的作用，包括增進了的藥物吸收。增進藥物吸收的機制得到說明，并給出了許多藥物與β-環糊精、二甲基-β-環糊精、羥丙基-β-環糊精和麥芽糖-β-環糊精形成的包裹復合物的表現穩定常數。所研究的與這些環糊精復合的藥物包括氫化潑尼松，孕甾酮，螺甾內酯和睪丸酮。
Koizumi等人，Chem.Pharm.Bull.35(8)，3413-3418(1987)，已報導了低水溶性藥物與葡糖基環糊精生成的包裹復合物，即6-O-α-D-葡糖基-α-CD(G1-α-CD)，6-O-α-D-葡糖基-β-CD(G1-β-CD)和6A，6D-二-O-α-D-葡糖基-β-CD(2G1-β-CD)。
Okada等人在Chem.Pharm.Bull.Bull.36(6)(1988)，報導了低水溶性藥物和麥糖基環糊精的包裹復合物，即6-O-α-麥芽糖基-α-CD(G2-α-CD)，6-O-α-麥芽糖基-β-CD(G2-β-CD)，6-O-α-麥芽糖基-γ-CD(G2-γ-CD)，6-O-α-麥芽三糖基-α-CD(G3-α-CD)，6-O-α-麥芽三糖基-β-CD(G3-β-CD)和6-O-α-麥芽三糖基-γ-CD(G3-γ-CD)。
Yamamoto等人，在InternationalJournalofPharmaceutics49，163-171(1989)報導了支鏈β-環糊精如葡糖基-β-環糊精。麥芽糖基-β-環糊精和二麥糖基-β-環糊精的物化性質，以及它們包裹特征。這些作者們報導了支鏈β-環糊精對低水溶性藥物是更好的增溶劑，并且具有比β-環糊精本身更小的溶血活性，他們提示葡糖基-β-環糊精和麥糖基-β-環糊精在胃腸外藥物制備中可能特別有用。
日本公開專利(Jap.Kokai)63-135402(TOKUYAMASODAKK)，公告于1988.6.7，公開了含有麥糖基-β-環糊精和毛地黃毒苷，硝苯啶(心痛定)，氟比洛芬，異山梨醇硝酸酯，苯妥因，孕甾酮或睪酮中的至少一種的組合物。該組合物增加了水溶性并減少了對紅細胞的損害，用作注射劑、滴眼劑、糖漿劑、以及局部和粘膜施用時對人類是安全的。
日本公開專利62-281855(DAIKINKOGYOKK)，公告于1987，12，7公開了穩定的、水溶性的麥芽糖-β-環糊精與多種維生素和激素，如甾體激素如脫氫皮醇，氫化可的松和雌三醇所形成的包裹化合物。這些親脂性的維生素和激素因而以水溶液形式使用。
日本公開專利63-036793(NIKKENCHEMKK)，公告于1988.2.17，公開了二麥糖基-γ-環糊精的制備及其在藥物中的一般使用。
日本公開專利62-10691(NIKKENCHEMKK)，公告于1987.2.18，公開了二葡糖基-β-環糊精的制備及其藥物制劑中的一般使用。
日本公開專利61-236802(NIKKENCHEMKK)，公告于1986，10，22，公開了麥芽糖-γ-環糊精的制備及其與藥物的一般使用。
日本公開專利61-197602(NIKKENCHEMKK)，公告于1986.9.1，公開了麥芽糖基-β-環糊精的制備及其在藥物中的預期使用。
日本公開專利61-070996(NIKKENCHEMKK)，公告于1986.4.11，公開了麥芽糖-β-環糊精的制備及其在藥劑學中的一般使用。
日本公開專利63-027440(SANRAKUOCEAN)，公告于1988.2.5，公開了含有了水不溶性或微溶的藥物與葡糖化支鏈環糊精的組合物。其中述及的藥物是甾體激素。
日本公開專利62-164701(SHOKUHINSANGYOBIO)，公告于1987.7.21，公開了二葡糖基-α-環糊精的制備及其在藥物中的一般使用。
日本公開專利62-003795(TOKUYAMASODAKK)，公告于1987.1.9，公開了葡萄糖和α-，β-，γ-環糊精的麥芽寡糖衍生物(2-4葡萄糖單元)的制備及其作為藥學穩定劑的使用。
Bodor美國專利Nos.5，002，935，授權于1991.3.26及5，017，566授權于1991.5.21，涉及了通過與選自β-及γ-環糊精羥丙基、羥乙基、葡糖基、麥芽糖基和麥芽丙糖基衍生物的環糊精復合，穩定以腦為靶向的藥物傳送中的二氫吡啶 (→)/(←) 吡啶鎓鹽氧化還原系統的還原的二氫吡啶態。該復合物也提供了提高腦肺藥物初始濃度比，減小了毒性。在篩選例中，也表明了改善的水溶性。在一個較好的方面，氧化還原系統是一個氧化還原載體系統，還原的二氫吡啶態可以由式[D-DHC]來表示，其中[D]是主要發揮作用的藥物種類，而[DHC]是還原態的，生物可氧化的，具有血腦屏障穿透性的，類脂態的二氫吡啶 (→)/(←) 吡啶鎓鹽氧化還原載體。“發揮中心作用”的藥物種類泛指那些包括許多種藥物，包括甾體和，特別是抗炎性腎上腺皮質甾如氫化可的松，倍他米松，可的松，地塞米松，氟米松，氟潑尼松，甲基脫氫皮醇，強的松，氟羥脫氫皮質醇，可托多松(cortodoxone)，氟氫可的松，氟氫縮松丙酮化合物(氟氫縮松)，帕拉米松(paramethasone)及其類似物。“二氫吡啶載體”或“[DHC]”的定義是任何無毒載體部分，其組成、含有或包括二氫吡啶核，其唯一標準是其穿透血腦屏障和在體內氧化成相當量的吡啶鹽的能力。按Boder專利，與環糊精復合的具體載體藥物中是一些甾體衍生物，包括下式所示的地塞米松和氫化可的松的衍生物
9-氟代-11β，17-二羥基甲基-16α-甲基-21-{[(1-甲基-1，4-二氫吡啶-3-基)羰基]氧代}孕-1，4-二烯-3，20-二酮 (地塞米松-CDS)
11β，17-二羥基-21-{[(1-甲基-1，4-二氫吡啶-3-基)羰基]-氧代}孕-4-烯-3，20-二酮 (氫化可的松-CDS) 前述的Bodor專利設想了與前述段落中所述的用具體的環糊精衍生物相復合以作為克服含二氫吡啶的氧化還原化合物所面臨的穩定性問題的一種方法;該專利指出即使在干燥狀態下，化合物對氧化與在加水時同樣十分敏感。這種復合物同樣在Bodor專利中被設想為通過防止它們在注射部分或肺中從溶液中析出而提供了更好的氧化還原化合物的腦/肺濃度比。其中指明了對一些氧化還原化合物的成功的增溶作用;然而，Bodor指出這些效果并非普遍存在。例如，對于雌二醇，氧化還原衍生物在含水的50%羥丙基-β-環糊精中具有與母藥幾乎相同的溶解度，對于炔諾酮，氧化還原藥物在含水的50%羥丙基-β-環糊精中的溶解度比母藥的還低1%。
Bodor美國專利Nos，4，983，586，授權于1991.1.8和5，024，998，授權于1991.6.18，涉及胃腸外使用的藥物制劑。不溶于或僅略溶于水和/或在水中不穩定的藥物，與選自羥丙基、羥乙基、葡糖基、麥芽糖基或麥芽丙糖基衍生物相復合后得到的含水胃腸外使用的溶液，為減輕由于胃腸外使用后藥物在注射部位和/或肺或其它器官中的析出所引起的問題，提供了一種方法。該胃腸外使用溶液含有約20-50%的篩選后的環糊精(一種或多種)。藥物可以是二氫吡啶 (→)/(←) 吡啶鎓鹽氧化還原系統中的二氫吡啶態(上述結合Bodor'935和’506專利)，或者是其它的低溶性或不穩定的各型藥物，包括甾體。抗炎甾體如地塞米松，氫化可的松和脫氫皮醇均被提及。
近來，ThorsteinnLoftsson回顧了羥丙基-β-環糊精(HPβCD)對藥物的增溶和穩定作用，Pharm.Zty.Wiss.4/1365-10(1991)。增加許多藥物在水中的溶解度是通過與HPβCD復合來完成的。地塞米松的溶解度被增加了5，500倍，并且靜脈內施用的地塞米松-HPβCD復合物使地塞米松的初始血漿濃度比地塞米松磷酸鹽給藥得到的更高。作者進而指出透皮/典型的非包裹的含水載體可能避免了包裹系統的副作用，在含水性HPβCD溶液中許多親脂性藥物水溶解度的增加使非包裹體系成為可能。已報導了在含水性HPβCD溶液中甾體17β-雌二醇，氫化可的松和睪酮的透皮傳送。也可見Loftsson等人，ActaPharm.Nord.1(4)，185-193(1989)，其中說明了2-羥丙基-β-環糊精對藥物，包括地塞米松的水溶解度，和17β-雌二醇的透皮傳遞的影響。也已設想β-環糊精羥丙基衍生物能用于增溶在前述國際公報No.WO87/01706和美國專利No.J，124，154中公開的那些類型的氨基取代甾體治療劑。
如上可見，文獻中尚未提示羥烷基化或支鏈環糊精衍生物將與低度交聯的含羥基聚合物共存，或者這些物質的結合可用于穩定及增溶治療劑的藥物制劑，以提供相當穩定的組合物，其中藥物的釋放速度得到很好地控制。
本發明提供了在一水性介質中包括有一治療劑、一穩定有效量的含羥基聚合物和環糊精的藥物組合物。環糊精選自α、β和γ-環糊精的羥丙基、羥乙基、葡糖基、麥芽糖基和麥芽三糖基衍生物，經修飾或未經修飾。
它進而提供了一種穩定和增溶在藥物制劑配方中中治療劑的方法，包括在水性介質中將治療劑與穩定有效量的含羥基聚合物和足量的至少部分溶解治療劑的環糊精相結合。環糊精選自α、β和γ-環糊精的羥丙基、羥乙基、葡糖基、麥芽糖基和麥芽三糖基衍生物，經修飾或未經修飾。
本發明進而提供了一種增溶并穩定一種氨基取代甾體治療劑在藥物制劑中的方法，包括在水性介質中將治療劑與穩定有效量的含羧基聚合物和足量的至少部分增溶該治療劑的環糊精相結合。環糊精選自α、β或γ-環糊精羥丙基、羥乙基、葡糖基、麥芽糖基和麥芽三糖基衍生物，經修飾或未經修飾。
在另一方面，本發明提供了一種藥物組合物，它在一水性介質中含有選自如下所示式Ⅺ的含C20-C26氨基甾體的一種氨基取代甾體治療劑，及其藥學上可接受的鹽、水合物和溶劑化物，穩定有效果的含羧基聚合物和足量的至少部分增溶該治療劑的環糊精。環糊精選自α，β和γ-環糊精羥丙基、羥乙基、葡糖基、麥芽糖基、和麥芽三糖基衍生物，經修飾或未經修飾。
本發明包括藥劑配制，包括將含羧基聚合物與分子包裹化學體(entity)，環糊精或其衍生物，特別是β-羥丙基環糊精，作為傳送治療劑的載體，相結合。配方中所用的藥物可以是幾乎不溶解性的疏水有機化合物，它們可能是易變的。藥物也可是得自重組或合成的多肽或蛋白質，或一水溶性藥物。然而，本發明的優點最明顯地表現在相對于具低水或體液溶解度和/或不穩定性的藥物。
本發明的結合的進行不會產生組分不相容的副作用。例如，本發明改善的溶解效果會被聚合物對藥物的競爭而否定。除了否定對溶解度理想改善及由此的生物利用度的否定，不理想的沉淀和顆粒的凝聚便可能發生。
本發明的機制未被完全理解，并可能因不同的治療劑而不同。然而可以相信，藥物的穩定化作用可以由環糊精通過環糊精內的藥物分子包裹或通過藥物和環糊精分子間的離子吸引力而得到。本發明的聚合物組分，在大多數情況下提供了最大的穩定化影響，對某些藥物，尤其是帶正電荷的那些，可能會在藥物和聚合物間形成離子相互作用。該相互作用可以穩定藥物的易變的部分。
藥物可被β-羥丙基環糊精和/或其它經修飾及未經修飾的環糊精部分或完全地增溶。術語部分增溶系指特定的藥物除正常的溶解度外的增溶程度。增加治療劑的溶解度典型地也減少了可能引起的刺激。增溶程度可由環糊精的類型和重量份及所使用的生產方法和配方所控制。雖然本發明可以引入在水或體液中高度可溶的藥物，但環糊精的增溶效果的完全優越性是對于在水或體液中具低溶解度的藥物時才得到認識的。
可溶性藥物可從本發明配方的凝膠中通過擴散釋放。不溶性藥物可由環糊精增溶，而從聚合物凝膠中擴散出或從中釋放，有如配方對周圍組份的侵蝕。通過平衡在配方中增溶和不溶態藥物的比率，藥物從傳遞系統中的釋放輪廓可得到調整。
環糊精、含羧基聚合物和藥物的量可以變動以適合不同的應用。其它特征如pH和滲透壓也可調整以適合特殊應用時的需要。通常，然而，穩定化的、增溶的藥物傳送系統可以是約pH3-9的水性混懸液，較好的是約5-8。眼用時理想的ph為6，滲透壓為約10-400mOsM。通常，配方含有約占混懸液10%，更好的是約0.1-6.5%(重量)的低度交聯的含羧基聚合物。環糊精的量可以是約1-50%。本發明的混懸液可有大的粘度范圍，但許多制劑的粘度可以是約1，000-100，000厘泊。眼用時滴眼劑較好的粘度是約1，000-30，000，帶狀劑(ribbon)則為約30，000-100，000厘泊。粘度大于約100，000厘泊通常適合于除眼用局部施用途徑外的如表皮或局部途徑如鼻腔，口腔，直腸和陰道使用，但這些應用時的粘度在有些情況也可低于100，000厘泊。
在本發明的局部使用藥物制劑中，聚合物的范圍為約0.1-10%，較好的是約0.1-6.5%，更好的是約0.5-2%。環糊精的量較好的為補足到約1-50%，更好的約5-25%，根據所含藥量而定。治療劑(藥物)通常占組合物重量的約0.01-10%，較好的約占組合物的0.1-5%。
用于本發明的低度交聯的含羧基聚合物是低度交聯的丙烯酸聚合物或其類似物以及本專業通常熟知的那些。例如見Robinson美國專利No.4，615，697，及國際公報No.WO89/06964，參考上述。這些聚合物也在美國專利5，192，535中述及。
適宜的聚合物是由占單體總重量至少約90%且較好的是約95-99.9%的一種或多種含羧基單乙烯基不飽和單體所制備的那些。丙烯酸是較好的含羧基單乙烯基不飽和單體，但其它不飽和的，可聚合的含羧基單體，如甲基丙烯酸，乙基丙烯酸，β-甲基丙烯酸(巴豆酸)，順式-α-甲基巴豆酸(當歸酸)，反式-α-甲基巴豆酸(惕谷酸)，α-丁基巴豆酸，α-苯基丙烯酸，α-芐基丙烯酸，α-環己基丙烯酸，β-苯基丙烯酸(肉桂酸)，香豆酸(鄰-羥基肉桂酸)，繖形酸(對一羥基香豆酸)，和其類似物可添加使用或代替丙烯酸。最佳的聚合物是低度交聯的羧基聚合物，從本發明提示的內容可以理解，未交聯的水溶性羧基聚合物也可被使用。本發明實施例中未交聯的可溶性聚合物包括聚丙烯酸聚合物和聚甲基丙烯酸聚合物。這些聚合物可按已知方法制備。
較好的聚合物是通過使用小百分量的即少于占單體總重量約5%，例如約0.01-5%，較好的是約0.2-3%的多官能團交聯劑。這些交聯劑包括非-多鏈烯基聚醚二官能團交聯單體如二乙烯基二醇;3，4-二羥基-己-1，5-二烯;2，5-二甲基-1，5-己二烯;二乙烯基苯;N，N-二烯丙基丙烯酰胺;N，N-二烯丙基甲基丙烯酰胺及類似物。還包括每個分子含有二個或鏈烯醚基團的多鏈烯聚醚交聯劑，較好的是含有終端H2C＝C＜基團的鏈烯醚基團，通過用-鏈烯鹵化的如烯丙溴或其類似物，如聚烯丙基蔗糖，聚烯丙基季戊四醇，或類似物，來醚化含有至少四個碳原子和至少三個羥基基團的多元醇，見例如Brown美國專利No.2，798，053。具有分子量約400-8，000的二烯非親水性大分子交聯劑，如不溶于水的二元醇和多元醇的二元和聚丙烯酸酯及甲基丙烯酸酯，二異氰酸酯-羥烷基丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯的反應產物，得自聚酯二醇，聚二醇醚或聚二醇硅氧烷與羥烷基甲基丙烯酸酯的終端為異氰酸酯的反應產物，及其類似物，也可用作交聯劑，見例如，Mueller等人的美國專利4，192，827和4，136，250。
低度交聯的聚合物當然可以將含羧基單體(一種或多種)作為唯一存在的單乙烯基未飽和單體，與交聯劑(一種或多種)一起制備而得。它們也可以是在聚合物多至約40%，較好的是約0-20%含羧基單乙烯基不飽和單體，被一種或多種不含羧單乙烯基不飽和單體，被一種或多種不含羧基單乙烯基不飽和單體所替代，它們含有僅在生理學上(或，適當時，眼科學上)無害的取代基，包括丙烯酸和甲基丙烯酸酯如甲基丙烯酸甲酯，甲丙烯酸乙酯，丙烯酸丁酯，2-乙基己基丙烯酸酯，甲基丙烯酸辛酯，2-羥乙基-甲基丙烯酯醌，3-羥基丙基丙烯酸醌，及類似物，乙酸乙烯酯，N-乙烯基吡咯烷酮，及類似物;見Murller等人美國專利No.4，548，990以更深地了解這種添加入的單乙烯基不飽和單體。特別優選的聚合物是其中交聯單體是2，3-二羥基己-1，5-二烯或2，5-二甲基己-1，5-二烯的低度交聯的丙烯酸聚合物。
在此使用的一種特別好的交聯的含羧基聚合物是polycarbophil，特別是NOVEONAA-1，是一種通過混懸聚合丙烯酸和二乙烯二醇而得的含羧基聚合物。NOVEONAA-1(也稱Carbopol976)可從TheB.F.GoodrichCompany購得。在此使用的另一種較好的低度交聯的含羧基聚合物是Carbopol974P，它是用一種不同的聚官能團交聯劑(多鏈烯基聚醚型)制得。
本發明中使用的低度交聯的聚合物較好的是通過混懸或乳液均勻聚合單體來制備，使用常規的游離基聚合催化劑，至其干燥粒徑不超過約50μm(與其相當的球徑);例如，得到的干燥聚合物粒徑范圍為約1-30μm，較好的是約3-20μm(與其相當的球徑)。通常，這些聚合物的分子量估計超過250，000，大于2，000，000則更好。
在此期望使用的環糊精是β-環糊精的羥丙基、羥乙基、葡糖基、麥芽糖基和麥芽三糖基衍生物和γ-環糊精的相應衍生物。羥烷基基團含一至多個羥基基團，如羥丙基(2-羥丙基，3-羥丙基)，二羥丙基或類似物。葡糖基、麥芽糖基和麥芽三糖基衍生物可含有一個或多個糖基，如葡糖基或二葡糖基，麥芽糖基或二麥芽糖基。環糊精衍生物的不同混合物也可被使用，如麥芽糖基和二麥芽糖衍生物的混合物。在此使用的具體環糊精衍生物包括羥丙基-β-環糊精(HPCD或HPBCD)，羥乙基-β-環糊精(HEBCD)，羥丙基-γ-環糊精(HPGCD)。羥乙基-γ-環糊精(HEGCD)，二羥丙基-β-環糊精(2HPBCD)，葡糖基-β-環糊精(G1-β-CD或G1BCD)，二葡糖基-β-環糊精(2G1-β-CD或2G1BCD)，麥芽糖基-β-環糊精(G2-β-CD或G2BCD)，麥芽糖基-γ-環糊精(G2-γ-CD或G2GCD)，麥芽三糖基-β-環糊精(G3-β-CD或G3BCD)，麥芽三糖基-γ-環糊精(G3-γ-CD或G3GCD)和麥芽糖基-β-環糊精(2G2-β-CD或2G2BCD)，及其混合物如麥芽糖基-β-環糊精/麥二麥芽糖基-β-環糊精。
用于本發明的組合物和方法中的羥丙基-β-環糊基是商業有售的。可供選擇地，它可按已知方法，特別是Pitha等人于InternatiomalJournalofPharmaceutics，29，73-82(1986)中所述的優化方法，或Bodor美國專利No.5，017，566和有關的上述Bodor專利中所述的改良方法，進行制備。在此打算使用的其它羥烷基環糊精也可按已知的方法制備，如Pitha等人或Bodor所述。以此法所得的環糊精是天然的無定形混合物;見Pitha等人，J.Pharm.SciVol.74，No.9，1985.9，987-990以及Pitha美國專利No.4，727，064。
在本發明中打算使用的其它環糊精，即α，β或γ-環糊精的葡糖基、麥芽糖基和麥芽丙糖基衍生物，經修飾或未經修飾，與母環糊精相比是高度水溶的，它們是支鏈環糊精。這些支鏈環糊精可通過微生物方法從母環糊精制得。葡糖基-β-環糊精可從大量β-麥芽糖的母液與ohbensis桿菌環麥芽糖糊精葡聚糖轉移酶合成得到;見Koizumi等人，Chem.Pharm.Bull.35(8)，3413-3418(1987)及其中的參考文獻。麥芽糖基和麥芽三糖基-β-和γ-環糊精的制備可自母環糊精和麥芽糖或麥芽三糖通過假單孢菌異戊基酶或光氏產氣桿菌支鏈淀粉酶的逆向作用，而葡糖基-γ-環糊精則可通過麥芽糖基-γ-環糊精的酶水解而制得;見Okada等人，Chem.Pharm.Bull.36(6)，2176-2185(1988)及其中所列參考文獻。通過麥芽糖與β-環糊精在支鏈淀粉酶存在下反應制備麥芽糖基-β-環糊精在日本公開專利61-287902，公告于1986.12.13及日本公開專利61-197602，公告于1986.9.1之中得到公開。麥芽糖基-β-環糊精和不同的二麥糖基-β-環糊精的混合物也可被常規地使用。也見Kainuma等人美國專利No.4，668，626，授權于1987.5.26。
許多不同的藥物可用于本發明的制劑中，有用的治療劑包括，但不限于潤藥(用于緩和“干眼病”)，抗菌素，抗病毒藥，甾族化合物，氨基取代甾族化合物，包括消炎劑，肽類，多肽類，強心劑，抗高血壓劑，或抗氧劑，抗過敏劑，α-和β-腎上腺素阻滯劑，眼用藥物如抗白內障劑，膠原酶抑制劑，抗青光眼劑和眼用消炎劑，眼用潤滑劑，眼用局部或局部麻醉劑，抗視網膜疾病劑，等。
相信適合于在本發明中使用的更具體的治療劑包括藥物如碘苷，碳酰膽堿，北參考，噻嗎洛爾，阿昔洛爾，拉貝洛爾，美托洛爾，納多洛爾，氧烯洛爾(心得平)，吲哚洛爾(心得靜)，索他洛爾，倍他洛爾，醋丁洛爾，烯丙洛爾(心得舒)，左布諾洛爾，對氨基可樂定，地匹福林，腎上腺素，苯福林，對氨基氯壓定，醋克利定，地美銨，環噴托酯后馬托品，莨菪品，毛果蕓香堿，依他及酸(利尿酸)，呋塞米(速尿)，阿米洛利，桿菌肽，新霉素，多粘菌素，多粘菌素B，短桿菌肽，慶大霉素，青霉素，紅霉素，乙酰磺胺，托普霉素，丙大觀菌素，萬古霉素，環丙沙星，全氟沙星(perfloxacin)，氧氟沙星，依諾沙星，萘唑啉鹽酸鹽，氯林可霉素，異氟磷，氟米龍，地塞米松，氫化可的松，氟輕松，甲羥松，甲潑尼龍，氟替卡松丙酸鹽，倍他米松雌二醇，酮咯酸，舒洛芬，干擾素，色甘酸，gancyclovir，aminozolamide，所有的反式視黃酸(維生素A)及其無毒、藥學上可接受的鹽。對應的前體藥物也屬于本發明的范圍。
局部麻醉劑包括眼科手術和其它眼科處理中所用的那些，如利多卡因，可卡因，奧普卡因，氯丁卡因，丙氧向卡因，丁卡因，依替卡因，普魯卡因，海克卡因，布比卡因，甲哌卡因，丙胺卡因，氯代普魯卡因，苯佐卡因，及其類似物，及其酸式。
可施用的藥物包括可透過血管的無機和有機的藥物，例如作用于中樞神經系統的藥物如安眠劑和鎮靜劑，其混合物如戊巴比妥鈉，苯巴比妥，斷巴比妥，硫噴妥，等;雜環安眠劑包括二氧代哌啶，和戊二酰胺;安眠劑和鎮靜劑如酰胺類和脲類如二乙基異戊酰胺和溴代異戊酰脲;催眠和鎮定的脲烷和二磺烷(disnofane);煙堿拮抗劑如納絡酮和環佐辛;抗抑郁麻醉劑如異卡波肼，丙酰芐胺異煙肼，苯乙肼，丙咪嗪，苯環丙胺和Paragylene;安定劑如氯丙嗪，丙嗪，氟奮乃靜，利血平，底宿吡丁，甲丙氨酯和苯并二氮雜

如氯氮

(利眠寧);抗驚厥劑如普奈米東，二苯基海因，ethytoin，苯丁酰脲和乙琥胺;肌肉松馳劑和抗震顫麻痹劑如美芬辛，美索巴莫，苯海索，比哌立登和左旋多巴，即L-多巴和L-β-3，4-二羥基苯丙氨酸;止痛劑嗎啡，可待因，哌昔啶和納咯酚;解熱劑和抗炎劑如阿司匹林，水楊酰胺和水楊酰

鈉;局部麻醉劑如普魯卡因，利多卡因，納依卡因，哌吡卡因，丁卡因和辛可卡因;解痙劑和抗潰瘍劑如阿托品，莨菪胺，甲基莨菪胺，奧芬銨，罌粟堿和前列腺素如PGE1，PGE2，PGF1a，PGE2a和PGA;抗菌劑如青霉素，四環素，土霉素，金霉素，和氯霉素;磺胺類;抗瘧劑如4-氨基喹啉，8-氨基喹啉和乙胺嘧啶;抗病毒劑如碘苷，激素如脫氫皮醇，脫氫皮醇乙酸鹽，可的松，皮質醇和氟羥脫氫皮質醇;雄性激素，如甲基睪酮和氟烴甲基睪丸素;雌性甾體，如17β-雌二醇和乙炔基雌三醇;孕甾，如17α-羥基孕甾酮乙酸鹽，19-去甲孕甾酮，炔諾酮和孕甾酮;擬交感藥物如腎上腺素，苯異丙胺，麻黃素，和去甲腎上腺素;心血管藥物，如普魯卡因酰胺，亞硝酸戊酯，硝酸甘油，潘生丁，硝酸鈉，和硝酸甘露糖醇酯;利尿劑，例如氯噻嗪，和三氟甲噻;抗寄生蟲劑如芐芬寧羥萘酸鹽(滅蟲寧)，二氯芬，氨苯砜和enitabes;抗腫瘤劑如氮芥，尿嘧啶芥，5-氟尿嘧啶，6-硫代鳥嘌呤，和丙卡巴肼;抗低血糖劑如胰島素，魚精蛋白鋅胰島素混懸液，珠蛋白鋅胰島素，長效胰島素鋅混懸液，和其它得自動物和合成的胰島素包括1-丁基-3-對甲苯磺酰基脲，乙酰己酰胺，妥拉磺脲和氯磺丙脲營養劑，如維生素如抗壞血酸，必需氨基酸，必需元素如鐵，和必需脂肪;眼用藥物如毛果蕓香堿，毛果蕓香鹽酸鹽，毛果蕓香硝酸鹽，毒扁豆堿，毒扁豆堿水楊酸鹽，阿托品硫酸鹽，后馬托品，優加托品，和蛋白質或肽如人體表皮生長因子(hEGF)，aFGF，bFGF，IL-Lra，TGF-β和γ-干擾素。上述藥物的進一步說明是在“ThePharmacologicalBasisofTherapeutics”，由Goodman和Gilman編寫，TheMacmillanCompany出版。
相信在本發明中具有特殊價值的化合物，包括[4-[N-羥氨基)-2R-異丁基-3S-(噻吩基-硫代甲基)-琥珀酰基]-L-苯基丙氨酸-N-甲胺，((5)-4-甲基-2-[甲基-[4-(2-甲基-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)-苯磺酰]-乙酸酯，地塞米松，紅霉素和氫化可的松。
本發明中，所使用的氨基取代甾體治療劑是式ⅪC20-C26的氨基甾體(特別是表現出抗氧功能的那些)，正如在國際專利公報No.WO 87/01706和有關申請人的美國專利No.5，124，154列出的，在此全部引入并以此為依據。打算使用的氨基甾體具下式結構
其中 (A-Ⅰ)R6是α-R61∶β-R62，R10是α-R101∶β-R102以及R7是α-H∶β-H，其中R61和R62之一是H，另一個是-H，-F，或C1-C3烷基，R102是-CH3，R101和R5聯在一起成為-(CH2)2-C-(-R33-CH＝或-CH-CH-CO-CH＝，其中R33是＝0或α-H∶β-OR34或α-OR34∶β-H，其中R34是-H，-P(＝0)(OH)2，-CO-CH3，-CO-C2H5，-CO-C6H5，-CO-O-CH3或-CO-O-C2H5; (A-Ⅱ)R5是α-R53∶β-R54，R6是α-R63∶β-R64，R10是α-R103∶β-R104以及R7是α-H∶β-H，其中R63和R64之一是-H，另一個則與R53和R54之一聯在一起成為在C5和C6讓的第二根鍵，R104是-CH3，R103與R53和R54之中的另一個聯在一起成為-(CH2)2-C(H)(OH)-CH2-或-(CH2)2-C[H][OP(＝0)-(OH)2]-CH2-; (A-Ⅲ)R10和R5聯在一起成為＝CH-CH＝C(OR3)-CH＝其中R3是-H，-P(＝0)(OH)2，C1-C3烷基，-CO-H，C2-C4鏈烷酰基(alkanoyl)或芐基，R6是α-R65∶β-R66其是R65和R66之一是-H，另一個是-H，-F，或C1-C3烷基所及R7是α-H∶β-H。
(A-Ⅳ)R5是α-R57∶β-R58，R6是α-R67∶β-R68，R7是α-H∶β-H以及R10是α-R107∶β-R108其中R57和R58之一是-H，R107和R57與R58之國的另一個聯在一起成為-(CH2)2-C(＝R33-CH2，其中R33定交如上，R108是-CH3，其中R67和R68之一是-H，另一個是-H，-F，或C1-C3烷基; (A-Ⅴ)R6是α-R69∶R610，R7是R79∶R710，R10是α-R109∶R1010，其中R69和R610之一是-H，另一個與R79和R710之中的一個形成在C6和C7之間的第二個鍵，R79和R710的另一個是-H，R1010是-CH3，R109和R5聯在一起成為-(CH2)2-C(＝R33)-CH＝或-CH＝CH-CO-CH＝，其中R33定義如上;其中 (C-Ⅰ)R11是α-R111∶β-R112，其中R111和R112之一與R9聯在一起成為C9和C11之間的第二鍵，R111和R112的另一個是-H; (C-Ⅱ)R9是-Cl和R11是＝0或α-H∶β-R114其中R114是-Cl或-OH; (C-Ⅲ)R9是-H或-F以及R11是＝0或α-R115∶β-R116，其中R115和R116之一是-H，R115和R116的另一個是-H，-OH或C1-C12烷氧基; (C-Ⅳ)R9是-H或-F以及R11是α-O-CO-R117∶β-H，其中R117是 (A)C1-C3烷基， (B)C1-C12烷氧基， (C)呋喃基， (D)-NR122R123，其中R122和R123之一是-H，甲基或乙基，另一個是-H，C1-C4烷基或苯基， (E)-X3-X1，其中X3是-O-或共價鍵，其中X1是苯基，其任意取代有1-2個-Cl，-Br，C1-C3烷氧基，-COOH，-NH2，C1-C3烷氨基，二(C1-C3)烷氨基，其中烷基基團是相同或不同的，1-吡咯烷基，1-哌啶基，1-六亞甲基亞氨基，1-七亞甲基亞氨基，C2-C4酰氨基和-NH-CHO或有1-F或-CF3; 其中 (D-I)R16是R161∶R162和R17是R171∶R172，其中R161和R162之一是-H或-CH3，另一個與R171和R172之一聯在一起成為在C16和C17之間的第二個鍵，R171和R172之中的另一個是-Cl(＝Z)-(CH2)n-NR21R210，其中Z是＝0，＝CH2或R179-H其中R179是-H或-CH3，其中n是0-6，其中 (A)是R21是 (1)-(CH2)m-NR211-X2，其中m是2，3或4，其中R211是-H或C1-C3烷基，其中X2是 [A] (a)吡啶-2-，3-或4-基或基N-氧化物，任意被1或2個R212取代，相同或不同，其中R212是 (ⅰ)-F; (ⅱ)-Cl; (ⅲ)-Br， (ⅳ)C1-C5烷基， (ⅴ)-CH2-CH＝CH2， (ⅵ)-X1，其中X1定義如上， (ⅶ)-NR213R213其中二個R213相同或不同，是-H，C1-C3烷基或-CH2-CH＝CH2， (ⅷα)＊CH2-(CH2)q-CH2-N-＊其中標有星號(＊)的原子互相聯成一個環，其中q是1-5， (ⅷβ)＊CH2-CH2-(CH2)c-G-(CH2)d-CH2-CH2-N＊-其中標有星號(＊)的原子互相聯成一個環，其中G是-O-，-S-，-SO-，-SO2-或-NHR214，其中R214是-H，C1-C3烷基，或X1定義如上，其中c和d相同或不同且0-2條件是環中碳原子總數4，5或6; [a] (ⅸ)3-吡咯啉-1-基，[b] (ⅹ)吡咯-1-基，任意取代有C1-C3烷基， [c] (xⅰ)哌啶-1-基，任意取代有1或2個C1-C3烷基， [d] (xⅱ)1，2，3，6-四氫吡啶-1-基，[e] (xⅲ)1-六亞甲基亞氨基，含有一個3-或4-雙鍵或3-和5-雙鍵，[f] (xⅳ)1，4-二氫-1-吡啶基，4-位取代有二個相同或不同的C1-C3烷基， [g] (xⅴ)-OH， (xⅵ)C1-C3烷氧基， (xⅶ)-NR217-(CH2)e-Q其中Q是2-吡啶基，R217是-H或C1-C3烷基，e是0-3， (1) (xⅷ)吡啶-2-，3-或4-基， (b)1，3，5-三嗪-4-基或其N-氧化物，任意在2-和/或6-位取代有定義如上的R212(4) (c)嘧啶-4-基或其N-氧化物，任意在2-和/或6-位取代有定義如上的R212， (5) (d)嘧啶-2-基，任意在4-和/或6-位取代有1或2個定義如上的R212， (6) (e)吡嗪-2-基，任意取代有1或2個定義如上的R212， (7) (f)咪唑-2-基，任意地在1-位取代有C1-C3烷基或-X，其中X1定義如上，并再任意取代有1或2個定義如上的R212， (8) (g)1，3，4-三唑-2-基，任意地在1-位取代有C1-C3烷基或-X1，其中X1定義如上，并再任意取代有定義如上的R212， (9) (h)咪唑-4-或5-基，任意地在1-位取代有C1-C3烷基或-X，其中X1定義如上，并再任意取代有1或2個定義如上的R212， (10) (i)苯基[b]噻吩-2-基(12a) (j)吲哚-2-基，(12b) (k)苯并[b]噻唑-2-基，(12c) (l)苯并咪唑-2-基，(12d) (m)4-[2-[4-[2，6-二(1-吡咯烷基)-4-嘧啶基]-1-哌嗪基]乙基]哌嗪基，(13) (n)1，2，4-三唪-3-基，任意地在5-和/或6-位取代有定義如上的R212， (14) (2)(1-哌嗪基)-(C2-C4)烷基，任意地在4-位取代有定義如上的-X1或-X2， [B] (3)-X2，定義如上
(4)-(CH2)m-X4，其中m定義如上且其中X4是 (a)-O-CH2CH2-Y，其中Y是C1-C3烷氨基，二(C1-C3)烷氨基，其中烷基基團相同或不同，C3-C6亞烷基亞氨基，任意地取代有1或2個C1-C3烷基， (b)-NR220CH2CH2-Y，其中R220是-H或C1-C3烷基，Y定義如上， (c)-(CH2)g-N(R220)-X2，其中g是2，3或4，其中R220和X2定義如上， [H] (5)-(CH2)m-NR222R223，其中R222是-H或C1-C3烷基，R223是定義如上的-X1，或-X2，或R222和R223與相連的氮原子聯在一起成為含單氮的飽和C3-C6雜環，其中m定義如上， [I] (6)-(CHCH3)b-(CH2)f-R224，其中b是0，f是1-3或b是1，f是0-3，其中R224是苯基并用1-3個-OH取代，C1-C3烷氧基，-NR225R226其中R225和R226是相同或不同并且是-H，C1-C3烷基或與相連的氮原子聯在一起成為C4-C7氨基環， [J] (7)-(CH2);-X2，其中i是1-4且X2定義如上， [K] (8)(1-哌嗪基)乙酰基，在4-位取代有定義如上的X2， [L] (9)(1-哌嗪基)羰甲基，在4-位取代有定義如上的X2，且 [M] (B)R210是 (1)-H， (2)C1-C3烷基， (3)C5-C7環烷基， (4)-(CH2)m-NR211-X2，其中M，R211和X2定義如上， [H] (5)(1-哌嗪基)-(C2-C4)烷基，任意在4-位取代有定義如上的-X1或-X2， [B] (6)-(CH2)m-X4，其中m和X4定義如上， [H] (7)-(CH2)m-NR222R223，其中m，R222，和R223定義如上， [I] (8)-(CHCH3)n-(CH2)f-R224，其中b，f和R224定義如上 [J] (C)R21和R210與相連的氮原子聯在一起成為選自下列基團的雜環 (1)2-羧基-1-吡咯烷基，任意作為C1-C3烷基酯或作為藥學上可接受的鹽， [C-1] (2)2-羧基-1-哌啶基，任意作為C1-C3烷基酯或藥學上可接受的鹽，[C-2] (3)2-羧基-1-六亞甲基亞氨基，任意作為C1-C3烷基酯或藥學上可接受的鹽， [C-3] (4)2-羧基-1-七亞甲基亞氨基，任意作為C1-C3烷基酯或藥學上可接受的鹽， [c-4] (5)1-哌嗪基，4-位取代R228-CO-(CH2)j-其中R228是-X1，-NR229X1或2-呋喃基，其中R229是-H或C1-C3烷基，其中j是0-3，X1定義如上， [D] (6)1-哌嗪基，4-位取代有X2-(CH2)j;其中X2和j定義如上， [E] (7)1-哌嗪基，4-位取代有X1-(CH2)j，其中X1和j定義如上， [F] (8)4-羥基-1-哌啶基，4-位取代有定義如上的X1， [G] (9)1-哌嗪基，4-位取代有X2-NR229-CO(CH2);-，其中X2，R229和i定義如上; [N] (D-Ⅱ)R16是α-R163β-R164，其中R163和R164之一是-H，另一個是-H，-F，-CH3或-OH，R17是-CH-(CH2)p-NR21R210，其中P是1或2，其中R21和R210定義如上; (D-Ⅲ)R16是α-R165∶β-R166且R17是α-R175β-R176其中R165是-H，-OH，-F或-CH3，R166是-H，OH，-F或-CH3，條件是R165和R166中至少一個是-H，其中R175是-H，-OH，-CH3，-CH2CH3，C2-C7鏈烷酰氧基或-O-CO-X1，其中X1定義如上，其中R176是-C(＝Z)-(CH2)n-NR21R210，其中Z，n，R21和R210定義如上; (D-Ⅳ)化合物的16，17-丙酮化合物，其中R165是-OH，R166上-H，R175是-OH，R176是-C(＝Z)-(CH2)n-NR21R210，其中Z，n，-R21和R210定義如上; 及其藥學上可接受的鹽， 及其水合物和溶劑化物; 總體條件是如下 (Ⅰ)R161和R162之一與R171和R172之一相聯在C16和C17間形成第二個鍵，僅當R10是α-R101∶β-R102，α-R103∶β-R104，α-R107∶β-R108或α-R109∶β-R1010， (Ⅱ)R17是-CH-(CH2)n-NR21R210，僅當R10是α-R101β-R102，α-R103∶β-R104，α-R107∶β-R108或α-R109∶β-R1010， (Ⅲ)R5和R聯在一起成為＝CH-CH＝C(OR3)-CH＝，僅當R17是α-R175∶β-R176或化合物的16，17-丙酮化物當R16是α-OH∶β-H，R17是α-OH∶β-C(＝Z)-(CH2)n-NR21R210，以及 (Ⅳ)R5是α-R57∶β-R58，僅當R17是α-R175∶β-R176或α-OH∶β-C(＝Z)-(CH2)n-NR21R210，或其16，17-丙酮化物。
更好地是式Ⅺ的C21氨基甾體，特別是能抑制脂肪過氧化的那些。最好的是21-[4-(取代-4-嘧啶基)-1-哌嗪基]-甾族化合物，如U-74006(21-[4-(2，6-二吡咯烷基-4-嘧啶基)-1-哌嗪基]-16α-甲基孕烷-1，4，9(11)-三烯-3，20-二酮)，和21-[4-(取代-2-吡啶基)-1-哌嗪基]-甾族化合物，如U-74500(21-[4-[5，6-雙(二乙氨基)-2-吡啶基]-1-哌嗪基]-16α-甲基孕烷-1，4，9(11)-三烯-3，20-二酮)和U-75412(21-[4-(3-乙氨基-2-吡啶基]-1-哌嗪基]-16α-甲基孕烷-1，4，9(11)-三烯-3，20-二酮)，所有這些在未配制時，較好的為固態，較好的是結晶，較好的是相對非吸濕的和藥學上可接受的鹽，U74006甲磺酸鹽，U-74500(U-74500A)的鹽酸鹽，U-75412(U-75412A和U-75412E，分別地)的鹽酸或馬來酸鹽;見Braughler等人，BiochaemicalPharmacology373853-3860(1988)。下列是其結構式

上述較好的氨基甾體均為21-取代-162-甲基孕烷-1，4，9(11)-三烯-3，20-二酮類的實例。然而，這些化合物的甾體部分均可被修飾而不在實質改變其較好的性質。因此，一類優選的C21氨基取代甾體可由下式Ⅰ來表示
其中 a′選自1，2-二氫(飽和)和1，2-脫氫(1，2-雙鍵); b′選自6α-H，6α-甲基和6α-F; c′選自9，11-二氫(飽和)，9(11)-脫氫(雙鍵)，9α-H-11α-OH-11β-H，9α-H-11β-OH-11α-H，9α-H-11-酮基，9α-F-11β-OH-11α-H和9α-F-11-酮基; d′選自16α-甲基-16β-H-17α-H，16β-甲基-16α-H-17α-H，16-H2-17α-H，16-H-16，17-脫氫(雙鍵)，和16-甲基-16，17-脫氫。較差的，17α-OH基團可代替17α-H，當d′不是16-H-16，17-脫氫或16-甲基16，17-脫氫，以及當 X′選自復合的21-氨基取代基XI′和X2′，其中X1′是
其中e′和f′可以是相同或不同，它們選自H，NHR11和NR1′R2′，其中R1′和R2′是C1-C3低級烷基或R1′R2′，與N相連，形成一雜環;較好的是1-亞乙基氨基，1-三亞甲基亞氨基，1-吡咯烷基，1-哌啶基，1-嗎啉基和1-(4-甲基)哌嗪基。
通常式(Ⅺ)氨基甾體的藥學上可接受的鹽比其游離堿形式為優選，因為鹽在水中更易溶解，并形成結晶更適于藥劑學上的使用。較好的鹽是將式(Ⅺ)氨基甾體的游離堿與一適宜的化學計算量的藥學上可接受的鹽反應如鹽酸，氫碘酸，氫溴酸，硫酸，乙酸，檸檬酸，乳酸，琥珀酸，苯甲酸，Pamoic酸，水楊酸，環己基氨基磺酸，甲磺酸，對-甲苯磺酸，萘磺酸，馬來酸，草酸，富馬酸或其類似物，所制得的那些。其中優選的鹽是其鹽酸，甲磺酸，馬來酸和富馬鹽酸。
用于完成本發明的與式(Ⅺ)甾體及其藥學上可接受的酸加成鹽相當的是其藥學上可接受的水合物或其溶劑化物，以此形式可將它們分離。
氨基甾體可由許多不同的途徑給藥以治療和預防許多疾病，如國際公報No.WO87/01706中所注。用于特別的給藥途徑時，需要對某些特征的低度交聯聚合物進行仔細的控制。因此，例如，當將通過混懸或乳化聚合而制得的平均干燥粒徑大于50μm(與其相當的球徑)的含有聚合物的水性混懸液施用于眼部時，比含有聚合物粒徑平均低于約50μm(與其相當的球徑)的同樣組分的混懸液不舒服。已以發現所制得的低度交聯的丙烯酸聚合物或其類似物其干燥粒徑大于約50μm(與其相當的粒徑)，那就需要減小其粒徑，如，通過機械細據或研磨至干燥粒徑不大于50μm(與其相當的球徑)，而這樣所得的聚合物沒有通過混懸或乳化聚合所得的聚合物效果好。
在本發明的一些較佳實施例中，顆粒具有主要粒徑經分布10μm寬的狹窄粒徑分布，其中含有至少80%，更好的至少90%，最好的至少95%的粒子。同時，不超過20%，較好的是不超過10%，更好的是不超過5%的粒徑低于1μm。已發現大量如此細小顆粒的存在會抑制在與眼接觸時所需要的膠凝。此外，使用單一分散的顆粒將產生最大的粘度和給定粒徑的眼用藥物傳送系統在眼中停留時間的增加。單一分散的顆粒其粒徑為30μm，更低則更好。良好的顆粒裝填得到了狹窄粒子分布的幫助。
液態口服的水溶液或混懸劑典型地含有約0.05-5.0%(重量)，較好的是0.1-2.0%(重量)的氨基甾體治療劑;適當的用作載體以提供可濕性和穩定性的載體包括丙二醇，低度交聯的合羧基聚合物如聚卡波菲(polycarbophil)，乙基纖維素，羥丙基纖維素和甲基纖維素;和基它添加劑，包括EDTA，甲基和丙基對羥苯甲酸酯，香味劑和色素也可被使用，如果需要。在母案和祖母案申請的實施例7和8中，詳細說明了含有氨基甾體U-74006F，U-74500A或U-75412A和聚卡波菲(polycarbophil)(NOVEONAA-1)的局部使用的組合物的制備。在實施例7中注明了粘度大于5，000cps或更大。NaCl，EDTA，NaOH和，任選的，防腐劑潔而滅也存在于這些組合物中。
按本發明，一個穩定化的控釋氨基甾體傳送體系包括一水性混懸液，其pH約為3-9(較好的是5-8)，一滲透壓為約10-400mOsM，含有約占混懸液總重量0.1-6.5%的低度交聯的含羧基聚合物(由一個或多種含羧基單乙烯基不飽和單體與低于約5%(重量)交聯劑，此單體的重量百分數是以所聚合的單體總重量為基準的)。典型地，該混懸液的初始粘度為約1，000-30，000厘泊，并以滴眼劑形式施用，或以帶劑(ribbon)形式，其粘度約30，000-100，000厘泊，但對除了眼部外的局部施用，如皮膚，局部途徑如鼻腔，口腔，直腸和陰道，相對更高的粘度是可以接受的。聚合物的平均粒徑不大于約50μm，較好的不大于30μm(與其相當的球徑)。對眼部局部傳送體系，混懸液的pH為約5-9。粘性凝膠可在眼中保留較長一段時間以便控釋地釋放其中含有的氨基甾體治療劑。
聚合物較好的是從至少約50%(重量)更好的是至少約90%(重量)一種或多種含羧基單乙烯基不飽和單體制得。理想地，聚合物的制備是通過將丙烯酸與非聚鏈烯基聚醚二官能團交聯劑進行混懸或乳化聚合，得粒徑不大于約50μm，較好的是不大于30μm(與其相當的球徑)。較好的交聯劑是二乙烯二醇。可以用僅含有生理學上(和，適當時眼科學上)無毒取代基的一種或多種不含羧基單乙烯基不飽和單體，來代替約40%(重量)含羧基單乙烯基不飽和單體。
滲透壓的達到較好的是通過使用生理學上(和，適當時眼科學上)可接受的鹽，其量為混懸液總量的約0.01-1%。
式(Ⅺ)氨基甾體以治療所需量存在，較好的是混懸液總重量的約0.01-10%。較好的氨基甾體包括U-74006，U-74500，U-75412，U-74006F，U-74500A，U-75412A和U-775412-E和式Ⅰ的氨基甾體。
在制備穩定的控制的局部眼用釋放體系的一個較好方法中，所制備和包裝的前述混懸液的理想粘度是約1，000-30，000厘沮，以液滴形式施用。用于眼部時，粘性凝膠在眼中停留較長一段時間以便控釋放包在其中的氨基甾體。
因此本發明提供了一種穩定的眼用釋放體系，它不僅便于以液滴形式施用，而且不會受到滴落(breakclown)的限制，由于其適合液滴施用的粘度。雖然以此粘度施用時能保證以液滴形式，但實際上增加了這樣施用的混懸液，氨基甾體的控制釋放得到顯著地增加。
如上所述，粘度大大高于30，000cps通常不適合作滴劑;同樣，粘度大于100，000通常不適合作帶劑。當粘度大大低于1，000cps，與淚液接觸后凝膠維持自身的能力受到影響。當一混懸液pH約3-6.5，滲透壓約10-400mOsM，與淚液接觸后，隨著pH改變有增加的凝膠化作用。較好的是，淚液具有較高的pH約7.2-7.4。當pH升高，羧酸(COOH)轉變為鈉取代物(至COONa)，而鈉鹽產生結構松散，使聚合物膨脹。
交鏈程度和粒徑間的關系是相當重要的變量。因為混懸液中存在顆粒，交聯程度必須足夠高以防止聚合物的實質溶解。在另一方面，由于快速的凝膠化會在pH改變時產生，交聯程度必須足夠低以防止凝膠化。而且，如果聚合物粒徑太大，被包容的溶脹會傾向于填滿大顆粒間互相彼此接觸的空隙，而非形成凝膠化。
如果聚合物處于溶解狀態，就如若沒有充有足夠的交聯劑(因為交鏈劑對單體的比例太低)而出現的情形，粒徑會基本無關。在混懸液中，粒徑可以與舒適相關。然而，已發現在本發明的系統中，小的粒徑和低度交聯協同產生快速的凝膠化作用得大大增高的粘度，當pH改變如當本發明的組合物與淚液相接觸。實際上，當粒徑大于50μm時，大大增高粘度的這一優越性無法實現。而且，當粒徑為50μm，眼睛的良好舒適感也是合理的。
在本發明的最佳劑型中，顆粒不僅受到上述最大粒徑的限制，還有較窄的粒徑分布范圍。使用顆粒的單一分散物，有助于良好的顆粒包裝，在混懸液與淚液接觸時導致最大程度增高的粘度并增加了眼內停留時間。顆粒中至少約80%較佳的是至少約90%更佳的是至95%應處于主要顆粒經分布約10μm寬的范圍內，并且總體上(即，考慮在此范圍帶內或外的顆粒)應有不超過約20%較好的是不超過10%更好的是不超過約5%是極細的(即，粒徑低于1μm)。較好的是，平均粒徑低于上限50μm，更好的是30μm，低至如6μm，而主要粒徑分布也被縮小，如5μm。在主要粒徑分面帶中較好的粒徑是低于約30μm，更好的是低于約20μm，最好的是約1-5μm。
明顯地，雖然上述的穩定的控釋傳送系統十分適合眼部施用，它們也可用于對需要治療的組織，如皮膚，鼻腔，陰道和直腸組織局部施用來局部治療皮膚和粘膜。然而，為該系統眼部施用而設計的許多特征可被修改以制得能夠更適于預想的非眼部給藥途徑施用的系統。例如，大量的交聯劑和/或更高的pH水平可被來用以提供更粘的凝膠以適合在皮膚和體穴中更長的保留時間。而且，當需要在單一的組合物中將上述氨基甾體混懸液中的控釋和延長的保留時間的性質與氨基甾體溶液能提供的立即釋放性能結合起來，或當只是需要達到對溶液劑是可能的立即釋放和更大的穿透作用，以利于眼部或其它途徑施用，則還需進行本發明中的其它改進，下面將詳細敘述。
如上所述，按前文詳述所得的穩定的組合物提供了對氨基甾體的控制釋放，這是根據氨基甾體存在于混懸液中這一事實;在施用部分延長了的保留時間是靠這些組合物的粘度而容易地得到的。然而，有時氨基甾體的立即釋放和更大的穿透作用(如，透過角膜和皮膚，分別當眼部和對表皮施用時)是需要的，或與控制/延長的保留時間性質或者結合或者將其取代。本發明提供了上述的修改方法和組合物以達到這些目的。具體地，可以通過使用足量至至少部分增溶氨甾體的環糊精而將氨基甾體在氨基甾體/低度交聯的含羧基聚合物配方中部分地或完全地增溶。環糊精的加入減少了局部和眼部的刺激。而且，如果需要，可使用足量的環糊精以基本徹底地增溶氨基甾體。增溶的程度可得到控制，并所形成的混合的溶液/混懸液或完全的溶液對降解是穩定的。所用的環糊精可以是上述任何β-和γ-環糊精的羥烷基化或支鏈衍生物。然而目前較佳的是羥丙基-β-環糊精。
當本發明的組合物預計眼部施用的混懸劑或配方，聚合物的粒徑和粘度可能并不重要，尤其當治療劑已被完全增溶。本發明所含環糊精的組合物通過局部施用于所需治療的組織，如皮膚，鼻腔，陰道和直腸組織，可被調整為皮膚和粘膜的局部治療。本發明組合物中所含劑量可依使用的藥物，所選擇的施用途徑和其它對于配制藥物組合物方法的技術人員熟悉的因素，而各不相同。
按本發明中穩定化和部分或完全增溶氨基甾體的一個典型的方法，所使用的經篩選的環糊精(例如羥丙基-β-環糊精)的量足以在最終制劑中增溶至少部分氨基甾體;因此通常所使用的環糊精的量約為組合物總重量的1.0-20.0%或30.0%，但當需要時可使用量大得多的環糊精(例如，高達約50%(重量))，依所選用的具體氨基甾體的不溶性、需增溶氨基甾體的量和所選用環糊精的增溶能力而定。環糊精與氨基甾體的重量比的范圍可以是約1∶1-500∶1。所選用的聚合物通常使用的是穩定有效量，約占最終組合物重量的約0.1-2%，盡管其它聚合物(高達約6.5%(重量))可以存在，如果需要。該量也可以聚合物對氨基甾體的重量比表示，約1∶10-20∶1。通常，環糊精溶于水，然后將聚合物緩慢地分散在其中并攪拌(典型地，持續約15分鐘至2小時的一段時間)。加入NaCl(約0-0.9%(重量)以調節滲透壓，任意地，可加入EDTA以絡合金屬離子。通常將產生的混合物加熱(例如高溫高壓)約30-90分鐘，然后冷卻。較佳的是將混合物pH調至高于約6。這可通過加入適當的堿如NaOH來完成。分別地，將氨基甾體(約占總組合物的0.01-10.0%)溶解于一強酸溶液中(例如HCl水溶液)，將該溶液與聚合物/環糊精溶液合并，用NaOH將pH調節至約pH6-7，加適量水以使總體積達100%。以此方式所得的組合物可以是溶液劑或混合的混懸劑/溶液劑;增溶作用的程度由環糊精組分來控制。按下列實施例1中所述制備的一個具代表性的制劑，含有約1%W/W具代表性的氨基甾體U-74006F，其中約75%被增溶，該制劑在室溫和40℃時貯存三個月仍穩定。在任一溫度氨基甾體均無顯著的損失。因此，可以相信該穩定性的產生是由于非溶解氨基甾體的穩定性而來、上面已述及的涉及無一環糊精組合物的氨基甾體與聚合物的相互作用、以及環糊精對氨基甾體的分子包容作用。增溶作用當然主要是因為環糊精的存在。氨基甾體在二個制劑配方中均呈穩定的主要原因似乎是由于交聯聚合物的存在以及它與氨基甾體的離子相互作用。
式Ⅺ的氨基甾體對于治療各種溫血動物包括人類的疾病是有用的。本發明提供了用于治療和防治對其氨基甾體已知有價值的各種病況，例如，得自國際公報No.WO87/01706，和得自美國專利No.5，124，154。主要地，這些病況包括脊椎外傷;頭部損傷(輕度，中等或嚴重);蛛網膜下出血(包括伴隨的腦血管痙攣);皮膚移植排斥反應;局部缺血性中風;過量粘液分泌;哮喘;肌肉營養不良;休克(出血性的，敗血癥或外傷性);心臟毒性包括由抗腫瘤劑引起的如阿霉素;帕金森氏病，Alzheimer's病和其它退化的神經性紊亂;嚴重燒傷;ARDS;多種硬化癥;移植后產生的器官損傷;骨關節炎，風濕性關節炎和其它炎癥疾病;皮膚功能失調如炎癥和牛皮癬;免疫性腎臟綜合癥;過敏反應;全身性紅斑狼瘡;動脈粥樣硬化;肺氣腫;腫瘤的轉移和生長;綜合性頭痛，由緊張引起的潰瘍;放射損傷引起的綜合癥，腦瘤和心肌梗塞后的損傷;燒傷和外傷(促進治療)。氨基甾體還能用于預防下列傷害心肺復蘇，心肌梗塞和神經科或心血管手術;治療和預防許多用糖腎上腺皮質激素藥物有效的病況(其中一些已列于上文中);治療和防治眼部疾病或紊亂如白內障，青光眼或青光眼引起的眼內壓升高的危害，眼部炎癥，眼視網膜疾病，由眼色素層炎引起的眼內壓升高，ambolus后梗塞，眼外傷(如鈍性外傷，壓迫性損傷，眼前房出血，手術外傷，等)，神經血管或局部缺血性眼部疾病(眼中病現包括局部缺血如由于長期配帶或接觸透鏡等引起的角膜水腫)，大泡的角膜炎，干眼病包括干燥性角膜炎，堿燒傷和由眼細胞移植引起的疾病。
上述并不意味著式Ⅺ的氨基甾體對上述每一種病況均有用。然而，本專業技術人員能容易地確認何種氨基甾體可作何用途，例如，參考使用國際公報No.WO87/01706。
給藥的途徑、頻率和劑量水平隨著具體選用的治療劑、所治療的病況、病況的嚴重程度、病人的身材、重量和年齡以及其它熟知的因素而不同。靜脈內或肌內注射氨基甾體的典型劑量約0.05-100mg/kg/天，每日1-4次。劑量當然也隨所選用的化合物而不同。較明顯地，混懸劑和溶液劑可通過其它途徑給藥包括局部的(如，眼部，皮膚或陰道)，眼內的鼻腔的及直腸的施用。
對于治療許多皮膚病況時對皮膚的局部施用通常是較佳的，尤其是皮膚炎癥和牛皮癬，但特別嚴重的皮膚病況也會需要全身施用，雖單獨地或結合有局部治療。再次重申，所選用的具體劑量將根據所選的藥物和上述其它因素而變化。
對于眼部病況，當治療的靶位在眼的前庭或附近，局部施用是較佳的。相反，由于水性體液的流動在其存于小梁網和Schlenm's通道之前，自睫狀體(虹膜后)向前流至角膜，當局部施用眼前部時，藥物深入至眼后部有一定的難度。因此，在治療眼色素層和視網膜疾病時使藥物透過脈絡膜叢血管或通過玻璃體內部途徑通常是更有效的。有些更嚴重的眼部疾病會影響這些靶位，它們難以通過局部途徑得到有效的治療，因此會此起顯著的視力操作及失明。相應地，局部途徑對便于病人個人自己施用是有利的，并且眼內和系統途徑對手術和手術前是優選的。
為了在眼背部(此處或已被斷室不包括手術)保持適當的眼內治療水平的藥物，本發明也設想了通過除了常規的局部途徑或眼內注射之處的口服或肌肉注射途徑，施用治療有效量的氨基取代甾體抗氧化劑(包括鹽，水合物或溶劑化物)，來治療眼部疾病。
水性溶液劑，水性混懸劑，油膏，和凝膠是較好的局部制劑，如，眼部或皮膚給藥。水性制劑也可含有脂質體以提供一個溶解了的氨基取代甾體治療劑的貯庫以與淚膜接觸。其中最好的局部制劑是凝膠劑，它可增加角膜前的保留時間并保護氨基取代甾體免受降解，并且沒有由油膏所引起的不方便和視力損傷。
典型的局部制劑通常包括0.01-10%(重量)，較好的是0.1-5%(重量)的氨基取代甾體治療劑，與上述聚合物和/或環糊精一起，在水性介質中施用。
在局部制劑中另外所需的添加劑包括NaCl，EDTA(EDTA-2Na)，pH調節劑，緩沖劑，表面活性劑，和防腐劑和BAK(潔而滅)。制劑對眼或皮膚的給藥通常是每天1-4次，依具體的治療情形而定。
眼部注射，肌肉注射，口服及其它途徑給藥的制劑可按藥物制劑專業技術人員熟知的技術配制。典型地，可在一水性介質中包括一定量的上述的治療劑、聚合物和環糊精還可加入其他添加劑但需不干擾穩定性(及溶解性)并對給藥途徑是適用的。見例如，上述參考用的申請人的母申請，各Remington'sPharmaceuticalScience，17版，ed.AlfonsoR.Gennaro，MackPublishingComany，Easton，PA(1985)，在此完全引入作為參考和依據。
下列實施例的給出僅作說明之用，而不應看作對本公開和要求的主題的限制。
實施例1 每批100g的藥物組合物可如下述制備 組份濃度(%W/W) 氨基甾體U-74006F1.0 聚卡波菲(Polycarbophil)976(NoveonAA-1)1.0 2-羥丙基-β-環糊精20.0 EDTA0.1 鹽酸，0.2N12.5 NaOH，2N調節pH 水，加至100 將環糊精(20g)溶于約60g注射用無菌水中。將聚合物分散于環糊精溶液中，以400rpm攪拌該混合物約1小時。然后，加入0.1gEDTA，攪拌15分鐘。在121℃將混合物高壓加熱45分鐘，然后冷卻至室溫。將氨基甾體(1g)溶于12.5g0.2N鹽酸水溶液。將氨基甾體溶液通過無菌過濾加入至環糊精/聚合物混合物中。用2NNaOH水溶液將pH調節至7.2，將該制劑的終重量通過無菌過濾調節至100g無菌水。在過濾過的氮氣氛下密閉該制劑。氨基甾體在生成的溶液中被大量增溶，但約25%甾體仍未溶解。pH是生理學上可接受的，滲透壓則略低滲。
生成的組合物對眼部病況的局部治療具有特殊的價值。在上述方法中使用約30g2-羥丙基-β-環糊精預計能基本徹底地增溶氨基甾體。
可重復上述實施例，可代替或加入一或多種選自式Ⅺ結構C20-C26氨基甾體的其它氨基甾體治療劑(特別是那些表現出抗氧劑功能的)及其藥學上可接受的鹽，水合物，或溶劑化物。一種這樣的治療劑是U-77372E。U-77372E結構是21-[4-(4，6-雙-(2-吡啶基)三嗪-2-基)-1-哌嗪基]-16α-甲基孕甾烷-1，4，9(11)-三烯-3，20-二酮甲烷磺酸酯，可按Braughler等人的，Biochemical Pharmacology 37∶3856(1988)。
實施例2 每批100g的藥物組合物可按下述制備 組份濃度(%W/W) (5)-4-甲基-2-{甲基-[4-(2-甲基-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)-苯磺酰基]氨基}戊酸乙酯(BB-882)0.3 聚卡波菲(Polycarbophil)(NoveonAA-1)1.3 2-羥丙基-β-環糊精(HPBC)15.0 EDTA0.1 鹽酸，0.2N12.5 NaOH，2N調節pH 注射用水，加至100 將HPBC(15g)溶于約60g注射用無菌水中。將聚合物分散于HPBC溶液，在400rpm攪拌該混合物約1小時。然后，加入0.1gEDTA并攪拌15分鐘。在121℃將混合物高壓加熱20分鐘，冷卻至一室溫。BB-882作為抗炎治療劑是有用的PAF拮抗劑。將BB-882(0.3g)溶于12.5g0.2N鹽酸中。將BB-882溶液通過無菌過濾邊攪拌加入HPBC/聚合物混合物中。用2NNaOH溶液調節pH至約6.0，制劑的終重量通過無蓖過濾用無菌水調節至100g。
實施例3 每批100g的藥物組合物可按下述制備 組份濃度(%W/W) [4-(N-羥氨基)-2R-異丁基-3S-(噻吩基-疏代甲基)-琥珀酰基]-L-苯丙氨酸-N-甲酰胺(BB-94)0.3 聚卡波菲(Polycarbophil)(NoveonAA-1)1.3 2-羥丙基-β-環糊精(HPBC)15.0 EDTA0.1 鹽酸，0.2N12.5 NaOH，2N調節pH 注射用水，加至100 將HPBC(15g)溶于約60g注射用無菌水中。將聚合物分散于HPBC溶液中，然后在400rpm將混合物攪拌約1小時。然后，加入0.1gEDTA并攪拌15分鐘。在121℃將該混合物高壓加熱20分鐘，冷卻至室溫。BB-94是膠原酶抑制劑。將BB-94(0.3g)溶于12.5g0.2N鹽酸中。將氨基甾體溶液通過無菌過濾加入至HPBC/聚合物中。用2NNaOH調節pH。制劑的終重量用無菌水調節至100g。
實施例4 每批100g的藥物組合物按如下制備 組份濃度(%W/W) 左布諾洛爾鹽酸鹽1.0 聚卡波菲(Polycarbophil)(NoveonAA-1)1.3 2-羥丙基-β-環糊精(HPBC)15.0 EDTA0.1 鹽酸，0.2N12.5 NaOH，2N調節pH 注射用水，加至100 將HPBC(15g)溶于約60g注射用無菌水中。將聚合物分散于HPBC溶液中，在400rpm將混合物攪拌1小時。然后，加入0.1gEDTA，攪拌15分鐘。在121℃將該混合物高壓加熱45分鐘，冷卻至室溫。左布諾洛爾鹽酸鹽是抗青光眼治療劑。將左布諾洛爾鹽酸鹽(1g)溶于pH7.2的12.5g水中。將該溶液通過無菌過濾加入至HPBC/聚合物中。用2NNaOH通過無菌過濾將pH調節至約6.0。制劑的終重量用無菌水經無菌過濾調節至100g。
實施例5 每批100g的藥物組合物按下述制備 組分濃度(%，W/W) L-天冬酰L-亮氨酰-甘氨酰-纈氨酰 S-乙酰氨甲基-L-半胱氨酸酰胺-乙酸鹽(CBT-101)1 聚卡波菲(Polycarbophil)(NoveonAA-1)1 甘膽酸鈉1 2-羥丙基-β-環糊精4 (HPBC) NaCl0.34 EDTA0.1 NaOH，10N調節pH 注射用水，加至100 將聚合物分散于約60g注射用無菌水中，在400rpm攪拌1小時。然后加入0.1gEDTA，攪拌15分鐘，加入0.34gNaCl后攪拌15分鐘，加入1g甘膽酸鈉至混合物中，攪拌15分鐘。在121℃將混合物高壓加熱45分鐘，冷卻至室溫。將HPBC(4g)溶于15g注射用無菌水中，將1gCBT-101加入至HPBC溶液中。將CBT-101/HPBC溶液通過無菌過濾加入至聚合物混合物中。用10NNaOH溶液通過無菌過濾調節pH至約7。制劑的終重量通過無菌過濾用100g無菌水調節至100g。CBT-101對治療青光眼是有用的。
雖然在此僅具體說明了較佳實施例，可以理解在上述指導下及在所附權利要求的范圍內并且不偏離本發明的精神主旨和預期范圍時，本發明可能有許多的修改和變化形式。
實施例6 每批100g的藥物組合物可按如下制備 組分濃度(%，W/W) 氨基甾體U-74006F1.0 卡波普(Carbopol)9102.0 2-羥丙基-β-環糊精20.0 EDTA0.1 鹽酸，0.2N12.5 NaOH，2N調節pH 水，加至100 將環糊精(20g)溶于約60g注射用無菌水中。將聚合物分散于環糊精溶液中，然后在400rpm攪拌該混合物1小時。然后，加入0.1gEDTA，攪拌15分鐘。在121℃將混合物高壓加熱45分鐘，冷卻至室溫。將氨基甾體(1g)溶于12.5g0.2N鹽酸水溶液中。將氨基甾體通過無菌過濾加入至環糊精/聚合物中。用2NNaOH水溶液調節pH至約7.2，制劑的終重量通過無菌過濾調節至100g無菌水。在一過濾后的氮氣氛下密封該制劑。
權利要求
1、一種藥物組合物，其特征在于它含有在一水性介質中一種治療劑，穩定有效量的含羧基聚合物和環糊精，其中，環糊精選自經修飾或未經修飾的α、β和γ-環糊精的羥丙基、羥乙基、葡糖基、麥芽糖基和麥芽三糖基衍生物。
2、如權利要求1所述的組合物，其特征在于其中存在的環糊精的量足以至少部分增溶所述的治療劑，所述的量為組合物總重量的1-50%。
3、如權利要求2所述的組合物，其特征在于其中存在的環糊精的量為組合物總重量的1-25%。
4、如權利要求2所述的組合物，其特征在于其中聚合物為組合物總重量的0.1-10%。
5、如權利要求2所述的組合物，其特征在于其中聚合物是低度交聯的，其量為組合物總重量的0.1-6.5%。
6、如權利要求3所述的組合物，其特征在于其中聚合物約為組合物的0.5-2%。
7、如權利要求4所述的組合物，其特征在于其中環糊精是羥丙基-β-環糊精。
8、如權利要求4所述的組合物，其特征在于其中治療劑選自[4(N-羥氨基)-2R-異丁基-3S-(噻吩基-硫代甲基)-琥珀酰基]-2-苯丙氨酸-N-甲酰胺，((5)-4-甲基-2-{甲基-[4-(2-甲基-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)-苯磺酰基]氨基}戊酸乙酯，氟米龍，脫氫皮醇乙酸酯，地塞米松，紅霉素，氫化可的松，CBT-101和左布諾洛爾。
9、如權利要求7所述的化合物，其特征在于其中治療劑選自[4-(N-羥氨基)-2R-異丁基-3S-(噻吩基-硫代甲基)-琥珀酰基]-L-苯丙氨酸-N-甲酰胺，((5)-4甲基-2-{甲基-[(2-甲基-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)-苯磺酰基]氨基}戊酸乙酯，氟米龍，脫氫皮醇乙酸酯，地塞米松，紅霉素，氫化可的松，CBT-101和左布諾洛爾。
10、如權利要求9所述的組合物，其特征在于其中聚合物是聚卡波菲(Polycarbophi)。
11、如權利要求8所述的組合物，其特征在于其中聚合物是CARBOPOL974P。
12、如權利要求7所述的組合物，其特征在于其中還含有一種或多種添加劑，選自EDTA，對羥基苯甲酸甲酯，對羥基苯甲酸丙酯，香味劑和色素。
13、如權利要求4所述的組合物，其特征在于其中配制的組合物作為局部施用。
14、如權利要求13所述的組合物，其特征在于其中它用于局部眼用，其粘度為1，000-100，000厘泊，其中所述的環糊精是羥丙基-β-環糊精。
15、如權利要求14所述的組合物，其特征在于其中其粘度為1，000-30，000厘泊。
16、如權利要求14所述的組合物，其特征在于其中其pH3-9，滲透壓10-400mOsM。
17、一種含有選自式ⅪC20-C26氨基甾體的氨基取代的甾體治療劑的藥物組合物
其特征在于
其中
(A-Ⅰ)R6是α-R61∶β-R62，R10是α-R101∶β-R102以及R7是α-H∶β-H，其中R61和R62之一是H，另一個是-H，-F，或C1-C3烷基，R102是-CH3，R101和R5聯在一起成為-(CH2)2-C-(-R33-CH＝或-CH-CH-CO-CH＝，其中R33是＝0或α-H∶β-OR34或α-OR34∶β-H，其中R34是-H，-P(＝0)(OH)2，-CO-CH3，-CO-C2H5，-CO-C6H5，-CO-O-CH3或-CO-O-C2H5;
(A-Ⅱ)R5是α-R53∶β-R54，R6是α-R63∶β-R64，R10是α-R103∶β-R104以及R7是α-H∶β-H，其中R63和R64之一是-H，另一個則與R53和R54之一聯在一起成為在C5和C6讓的第二根鍵，R104是-CH3，R103與R53和R54之中的另一個聯在一起成為-(CH2)2-C(H)(OH)-CH2-或-(CH2)2-C[H][OP(＝0)-(OH)2]-CH2-;
(A-Ⅲ)R10和R5聯在一起成為＝CH-CH＝C(OR3)-CH＝其中R3是-H，-P(＝0)(OH)2，C1-C3烷基，-CO-H，C2-C4鏈烷酰基(alkanoyl)或芐基，R6是α-R65∶β-R66其是R65和R66之一是-H，另一個是-H，-F，或C1-C3烷基所及R7是α-H∶β-H。
(A-Ⅳ)R5是α-R57β-R58，R6是α-R67β-R68，R7是α-H∶β-H以及R10是α-R107∶β-R108其中R57和R58之一是-H，R107和R57與R58之國的另一個聯在一起成為-(CH2)2-C(＝R33)-CH2，其中R33定交如上，R108是-CH3，其中R67和R68之一是-H，另一個是-H，-F，或C1-C3烷基;
(A-Ⅴ)R6是α-R69∶R610，R7是R79∶R710，R10是α-R109∶R1010，其中R69和R610之一是-H，另一個與R79和R710之中的一個形成在C6和C7之間的第二個鍵，R79和R710的另一個是-H，R1010是-CH3，R109和R5聯在一起成為-(CH2)2-C(＝R33)-CH＝或-CH＝CH-CO-CH＝，其中R33定義如上;其中
(C-Ⅰ)R11是α-R111∶β-R112，其中R111和R112之一與R9聯在一起成為C9和C11之間的第二鍵，R111和R112的另一個是-H;
(C-Ⅱ)R9是-Cl和R11是＝0或α-H∶β-R114其中R114是-Cl或-OH;
(C-Ⅲ)R9是-H或-F以及R11是＝0或α-R115∶β-R116，其中R115和R116之一是-H，R115和R116的另一個是-H，-OH或C1-C12烷氧基;
(C-Ⅳ)R9是-H或-F以及R11是α-O-CO-R117β-H，其中R117是
(A)C1-C3烷基，
(B)C1-C12烷氧基，
(C)呋喃基，
(D)-NR122R123，其中R122和R123之一是-H，甲基或乙基，另一個是-H，C1-C4烷基或苯基，
(E)-X3-X1，其中X3是-O-或共價鍵，其中X1是苯基，其任意取代有1-2個-Cl，-Br，C1-C3烷氧基，-COOH，-NH2，C1-C3烷氨基，二(C1-C3)烷氨基，其中烷基基團是相同或不同的，1-吡咯烷基，1-哌啶基，1-六亞甲基亞氨基，1-七亞甲基亞氨基，C2-C4酰氨基和-NH-CHO或有1-F或-CF3;
其中
(D-Ⅰ)R16是R161∶R162和R17是R171∶R172，其中R161和R162之一是-H或-CH3，另一個與R171和R172之一聯在一起成為在C16和C17之間的第二個鍵，R171和R172之中的另一個是-Cl(＝Z)-(CH2)n-NR21R210，其中Z是＝0，＝CH2或R179-H其中R179是-H或-CH3，其中n是0-6，其中
(A)是R21是
(1)-(CH2)m-NR211-X2，其中m是2，3或4，其中R211是-H或C1-C3烷基，其中X2是 [A]
(a)吡啶-2-，3-或4-基或基N-氧化物，任意被1或2個R212取代，相同或不同，其中R212是
(ⅰ)-F;
(ⅱ)-Cl;
(ⅲ)-Br，
(ⅳ)C1-C5烷基，
(ⅴ)-CH2-CH＝CH2，
(ⅵ)-X1，其中X1定義如上，
(ⅶ)-NR213R213其中二個R213相同或不同，是-H，C1-C3烷基或-CH2-CH＝CH2，
(ⅷα)＊CH2-(CH2)q-CH2-N-＊其中標有星號(＊)的原子互相聯成一個環，其中q是1-5，
(ⅷβ)＊CH2-CH2-(CH2)c-G-(CH2)d-CH2-CH2-N＊-其中標有星號(*)的原子互相聯成一個環，其中G是-O-，-S-，-SO-，-SO2-或-NHR214，其中R214是-H，C1-C3烷基，或X1定義如上，其中c和d相同或不同且0-2條件是環中碳原子總數4，5或6; [a]
(ⅸ)3-吡咯啉-1-基，[b]
(ⅹ)吡咯-1-基，任意取代有C1-C3烷基， [c]
(xⅰ)哌啶-1-基，任意取代有1或2個C1-C3烷基， [d]
(xⅱ)1，2，3，6-四氫吡啶-1-基，[e]
(xⅲ)1-六亞甲基亞氨基，含有一個3-或4-雙鍵或3-和5-雙鍵，[f]
(xⅳ)1，4-二氫-1-吡啶基，4-位取代有二個相同或不同的C1-C3烷基， [g]
(xⅴ)-OH，
(xⅵ)C1-C3烷氧基，
(xⅶ)-NR217-(CH2)e-Q其中Q是2-吡啶基，R217是-H或C1-C3烷基，e是0-3， (1)
(xⅷ)吡啶-2-，3-或4-基，
(b)1，3，5-三嗪-4-基或其N-氧化物，任意在2-和/或6-位取代有定義如上的R212(4)
(c)嘧啶-4-基或其N-氧化物，任意在2-和/或6-位取代有定義如上的R212， (5)
(d)嘧啶-2-基，任意在4-和/或6-位取代有1或2個定義如上的R212， (6)
(e)吡嗪-2-基，任意取代有1或2個定義如上的R212， (7)
(f)咪唑-2-基，任意地在1-位取代有C1-C3烷基或-X，其中X1定義如上，并再任意取代有1或2個定義如上的R212， (8)
(g)1，3，4-三唑-2-基，任意地在1-位取代有C1-C3烷基或-X1，其中X1定義如上，并再任意取代有定義如上的R212， (9)
(h)咪唑-4-或5-基，任意地在1-位取代有C1-C3烷基或-X，其中X1定義如上，并再任意取代有1或2個定義如上的R212， (10)
(i)苯基[b]噻吩-2-基(12a)
(j)吲哚-2-基，(12b)
(k)苯并[b]噻唑-2-基，(12c)
(l)苯并咪唑-2-基，(12d)
(m)4-[2-[4-[2，6-二(1-吡咯烷基)-4-嘧啶基]-1-哌嗪基]乙基]哌嗪基，(13)
(n)1，2，4-三唪-3-基，任意地在5-和/或6-位取代有定義如上的R212， (14)
(2)(1-哌嗪基)-(C2-C4)烷基，任意地在4-位取代有定義如上的-X1或-X2， [B]
(3)-X2，定義如上
(4)-(CH2)m-X4，其中m定義如上且其中X4是
(a)-O-CH2CH2-Y，其中Y是C1-C3烷氨基，二(C1-C3)烷氨基，其中烷基基團相同或不同，C3-C6亞烷基亞氨基，任意地取代有1或2個C1-C3烷基，
(b)-NR220CH2CH2-Y，其中R220是-H或C1-C3烷基，Y定義如上，
(c)-(CH2)g-N(R220)-X2，其中g是2，3或4，其中R220和X2定義如上， [H]
(5)-(CH2)m-NR222R223，其中R222是-H或C1-C3烷基，R223是定義如上的-X1，或-X2，或R222和R223與相連的氮原子聯在一起成為含單氮的飽和C3-C6雜環，其中m定義如上， [I]
(6)-(CHCH3)b-(CH2)f-R224，其中b是0，f是1-3或b是1，f是0-3，其中R224是苯基并用1-3個-OH取代，C1-C3烷氧基，-NR225R226其中R225和R226是相同或不同并且是-H，C1-C3烷基或與相連的氮原子聯在一起成為C4-C7氨基環， [J]
(7)-(CH2);-X2，其中i是1-4且X2定義如上， [K]
(8)(1-哌嗪基)乙酰基，在4-位取代有定義如上的X2， [L]
(9)(1-哌嗪基)羰甲基，在4-位取代有定義如上的X2，且 [M]
(B)R210是
(1)-H，
(2)C1-C3烷基，
(3)C5-C7環烷基，
(4)-(CH2)m-NR211-X2，其中M，R211和X2定義如上， [H]
(5)(1-哌嗪基)-(C2-C4)烷基，任意在4-位取代有定義如上的-X1或-X2， [B]
(6)-(CH2)m-X4，其中m和X4定義如上，[H]
(7)-(CH2)m-NR222R223，其中m，R222，和R223定義如上， [I]
(8)-(CHCH3)n-(CH2)f-R224，其中b，f和R224定義如上 [J]
(C)R21和R210與相連的氮原子聯在一起成為選自下列基團的雜環
(1)2-羧基-1-吡咯烷基，任意作為C1-C3烷基酯或作為藥學上可接受的鹽， [C-1]
(2)2-羧基-1-哌啶基，任意作為C1-C3烷基酯或藥學上可接受的鹽， [C-2]
(3)2-羧基-1-六亞甲基亞氨基，任意作為C1-C3烷基酯或藥學上可接受的鹽， [C-3]
(4)2-羧基-1-七亞甲基亞氨基，任意作為C1-C3烷基酯或藥學上可接受的鹽， [c-4]
(5)1-哌嗪基，4-位取代R228-CO-(CH2)j-其中R228是-X1，-NR229X1或2-呋喃基，其中R229是-H或C1-C3烷基，其中j是0-3，X1定義如上， [D]
(6)1-哌嗪基，4-位取代有X2-(CH2)j;其中X2和j定義如上， [E]
(7)1-哌嗪基，4-位取代有X1-(CH2)j，其中X1和j定義如上， [F]
(8)4-羥基-1-哌啶基，4-位取代有定義如上的X1， [G]
(9)1-哌嗪基，4-位取代有X2-NR229-CO(CH2);-，其中X2，R229和i定義如上; [N]
(D-Ⅱ)R16是α-R163β-R164，其中R163和R164之一是-H，另一個是-H，-F，-CH3或-OH，R17是-CH-(CH2)p-NR21R210，其中P是1或2，其中R21和R210定義如上;
(D-Ⅲ)R16是α-R165∶β-R166且R17是α-R175β-R176其中R165是-H，-OH，-F或-CH3，R166是-H，OH，-F或-CH3，條件是R165和R166中至少一個是-H，其中R175是-H，-OH，-CH3，-CH2CH3，C2-C7鏈烷酰氧基或-O-CO-X1，其中X1定義如上，其中R176是-C(＝Z)-(CH2)n-NR21R210，其中Z，n，R21和R210定義如上;
(D-Ⅳ)化合物的16，17-丙酮化合物，其中R165是-OH，R166上-H，R175是-OH，R176是-C(＝Z)-(CH2)n-NR21R210，其中Z，n，-R21和R210定義如上;
及其藥學上可接受的鹽，
及其水合物和溶劑化物;
總體條件是如下
(Ⅰ)R161和R162之一與R171和R172之一相聯在C16和C17間形成第二個鍵，僅當R10是α-R101∶β-R102，α-R103∶β-R104，α-R107∶β-R108或α-R109∶β-R1010，
(Ⅱ)R17是-CH-(CH2)n-NR21R210，僅當R10是α-R101β-R102，α-R103∶β-R104，α-R107∶β-R108或α-R109∶β-R1010，
(Ⅲ)R5和R聯在一起成為＝CH-CH＝C(OR3)-CH＝，僅當R17是α-R175∶β-R176或化合物的16，17-丙酮化物當R16是α-OH∶β-H，R17是α-OH∶β-C(＝Z)-(CH2)n-NR21R210，以及
(Ⅳ)R5是α-R57∶β-R58，僅當R17是α-R175∶β-R176或α-OH∶β-C(＝Z)-(CH2)n-NR21R210，或其16，17-丙酮化物。
在一水性介質中，穩定有效量的低度交聯的合羧基聚合物，和足以至少部分增溶自所述治療劑的量的環糊精，所述環糊精選自經修飾或未經修飾的α-、β-和一環糊精的羥丙基、羥乙基、葡糖基、麥芽糖和麥芽三糖基衍生物。
18、如權利要求17所述的組合物，其特征在于其中治療劑選自式ⅪC21氨基甾體及其藥學上可接受的鹽，水合物和溶劑化物。
19、如權利要求18所述的組合物，其特征在于其中該制劑用于皮膚施用。
20、如權利要求18所述的組合物，其特征在于其中該制劑用于局部眼用。
21、如權利要求18所述的組合物，其特征在于其中環糊精是羥丙基-β-環糊精。
22、如權利要求17所述的組合物，其特征在于其中存在的環糊精的量為組合物總重量的1-50%。
23、如權利要求22所述的組合物，其特征在于其中聚合物是低度交聯的，為組合物重量的0.1-6.5%。
24、如權利要求18所述的組合物，其特征在于其中存在的環糊精的量為組合物總重量的1-25%。
25、如權利要求24所述的組合物，其特征在于其中聚合物為組合物重量的0.1-6.5%。
26、如權利要求24所述的組合物，其特征在于其中聚合物為組合物重量的0.5-5%。
27、一種用于穩定和增溶-藥物組合物中治療劑的方法，其特征在于它包括在一水性介質中將所述的治療劑與穩定有效量的含羧基聚合物和足以至少部分增溶所述治療劑的量的環糊精組合，所述環糊精選自經修飾的α-、β-或γ-環糊精的羥丙基、羥乙基、葡糖基、麥糖基和麥芽三糖衍生物。
28、如權利要求27所述的方法，其特征在于其中存在的環糊精的量為組合物總重量的1-50%。
29、如權利要求28所述的方法，其特征在于其中存在的環糊精的量約為組合物總重量的1-25%。
30、如權利要求1所述的方法，其特征在于其中環糊精是羥丙基-β-環糊精。
31、如權利要求30所述的方法，其特征在于其中聚合物為組合物重量的0.1-10%。
32、如權利要求28所述的方法，其特征在于其中聚合物是低度交聯的，為組合物重量的0.1-6.5%。
33、如權利要求31所述的方法，其特征在于其中聚合物是組合物重量的0.5-5%。
34、如權利要求29所述的方法，其特征在于其中治療劑選自[4(N-羥氨基)-2R-異丁基-3S-(噻吩基-硫代甲基)-琥珀酰基]-L-苯丙氨酸-N-甲酰胺，((5)-4-甲基-2-{甲基-[4-(2-甲基-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)-苯磺酰基]氨基}戊酸乙酸，氟米龍，脫氫皮醇乙酸酯，地塞米松，紅霉素和氫化可的松，CBT101和左布諾洛爾鹽酸鹽。
35、如權利要求31所述的組合物，其特征在于其中治療劑選自[4(N-(羥氨基)-2R-異丁基-3S-(噻吩基-硫代甲基)-琥珀酰基]-L-苯丙氨酸-N-甲酰胺，((5)-4-甲基-2-{甲基-[4-(2-甲基-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)-苯磺酰基]氨基}戊酸乙酸，氟米龍，脫氫皮醇乙酸酯，地塞米松，紅霉素和氫化可的松。
36、如權利要求32所述的方法，其特征在于其中聚合物是聚卡波菲(polycarbophil)。
37、如權利要求32所述的組合物，其特征在于其中聚合物是CARBOPOL974P。
38、如權利要求29所述的組合物，其特征在于其中另含有一種或多種添加劑，選自EDTA、對羥基苯甲酸甲酯，對羥基苯甲酸丙酯，香味劑和色素。
39、一種穩定和增溶在一藥物組合物中的氨基取代甾體治療劑的方法，其特征在于它包括將選自式ⅪC20-C26氨基甾體的氨基取代甾體治療劑
其中
(A-Ⅰ)R6是α-R61∶β-R62，R10是α-R101∶β-R102以及R7是α-H∶β-H，其中R61和R62之一是H，另一個是-H，-F，或C1-C3烷基，R102是-CH3，R101和R5聯在一起成為-(CH2)2-C-(-R33-CH＝或-CH-CH-CO-CH＝，其中R33是＝0或α-H∶β-OR34或α-OR34∶β-H，其中R34是-H，-P(＝0)(OH)2，-CO-CH3，-CO-C2H5，-CO-C6H5，-CO-O-CH3或-CO-O-C2H5;
(A-Ⅱ)R5是α-R53∶β-R54，R6是α-R63∶β-R64，R10是α-R103∶β-R104以及R7是α-H∶β-H，其中R63和R64之一是-H，另一個則與R53和R54之一聯在一起成為在C5和C6讓的第二根鍵，R104是-CH3，R103與R53和R54之中的另一個聯在一起成為-(CH2)2-C(H)(OH)-CH2-或-(CH2)2-C[H][OP(＝0)-(OH)2]-CH2-;
(A-Ⅲ)R10和R5聯在一起成為＝CH-CH＝C(OR3)-CH＝其中R3是-H，-P(＝0)(OH)2，C1-C3烷基，-CO-H，C2-C4鏈烷酰基(alkanoyl)或芐基，R6是α-R65∶β-R66其是R65和R66之一是-H，另一個是-H，-F，或C1-C3烷基所及R7是α-H∶β-H。
(A-Ⅳ)R5是α-R57∶β-R58，R6是α-R67∶β-R68，R7是α-H∶β-H以及R10是α-R107∶β-R108其中R57和R58之一是-H，R107和R57與R58之國的另一個聯在一起成為-(CH2)2-C(＝R33-CH2，其中R33定交如上，R108是-CH3，其中R67和R68之一是-H，另一個是-H，-F，或C1-C3烷基;
(A-Ⅴ)R6是α-R69∶R610，R7是R79∶R710，R10是α-R109∶R1010，其中R69和R610之一是-H，另一個與R79和R710之中的一個形成在C6和C7之間的第二個鍵，R79和R710的另一個是-H，R1010是-CH3，R109和R5聯在一起成為-(CH2)2-C(＝R33)-CH＝或-CH＝CH-CO-CH＝，其中R33定義如上;其中
(C-Ⅰ)R11是α-R111∶β-R112，其中R111和R112之一與R9聯在一起成為C9和C11之間的第二鍵，R111和R112的另一個是-H;
(C-Ⅱ)R9是-Cl和R11是＝0或α-H∶β-R114其中R114是-Cl或-OH;
(C-Ⅲ)R9是-H或-F以及R11是＝0或α-R115∶β-R116，其中R115和R116之一是-H，R115和R116的另一個是-H，-OH或C1-C12烷氧基;
(C-Ⅳ)R9是-H或-F以及R11是α-O-CO-R117∶β-H，其中R117是
(A)C1-C3烷基，
(B)C1-C12烷氧基，
(C)呋喃基，
(D)-NR122R123，其中R122和R123之一是-H，甲基或乙基，另一個是-H，C1-C4烷基或苯基，
(E)-X3-X1，其中X3是-O-或共價鍵，其中X1是苯基，其任意取代有1-2個-Cl，-Br，C1-C3烷氧基，-COOH，-NH2，C1-C3烷氨基，二(C1-C3)烷氨基，其中烷基基團是相同或不同的，1-吡咯烷基，1-哌啶基，1-六亞甲基亞氨基，1-七亞甲基亞氨基，C2-C4酰氨基和-NH-CHO或有1-F或-CF3;
其中
(D-I)R16是R161∶R162和R17是R171∶R172，其中R161和R162之一是-H或-CH3，另一個與R171和R172之一聯在一起成為在C16和C17之間的第二個鍵，R171和R172之中的另一個是-Cl(＝Z)-(CH2)n-NR21R210，其中Z是＝0，＝CH2或R179-H其中R179是-H或-CH3，其中n是0-6，其中
(A)是R21是
(1)-(CH2)m-NR211-X2，其中m是2，3或4，其中R211是-H或C1-C3烷基，其中X2是 [A]
(a)吡啶-2-，3-或4-基或基N-氧化物，任意被1或2個R212取代，相同或不同，其中R212是
(ⅰ)-F;
(ⅱ)-Cl;
(ⅲ)-Br，
(ⅳ)C1-C5烷基，
(ⅴ)-CH2-CH＝CH2，
(ⅵ)-X1，其中X1定義如上，
(ⅶ)-NR213R213其中二個R213相同或不同，是-H，C1-C3烷基或-CH2-CH＝CH2，
(ⅷα)＊CH2-(CH2)q-CH2-N-＊其中標有星號(＊)的原子互相聯成一個環，其中q是1-5，
(ⅷβ)＊CH2-CH2-(CH2)c-G-(CH2)d-CH2-CH2-N＊-其中標有星號(*)的原子互相聯成一個環，其中G是-O-，-S-，-SO-，-SO2-或-NHR214，其中R214是-H，C1-C3烷基，或X1定義如上，其中c和d相同或不同且0-2條件是環中碳原子總數4，5或6; [a]
(ⅸ)3-吡咯啉-1-基，[b]
(ⅹ)吡咯-1-基，任意取代有C1-C3烷基， [c]
(xⅰ)哌啶-1-基，任意取代有1或2個C1-C3烷基， [d]
(xⅱ)1，2，3，6-四氫吡啶-1-基，[e]
(xⅲ)1-六亞甲基亞氨基，含有一個3-或4-雙鍵或3和5-雙鍵，[f]
(xⅳ)1，4-二氫-1-吡啶基，4-位取代有二個相同或不同的C1-C3烷基， [g]
(xⅴ)-OH，
(xⅵ)C1-C3烷氧基，
(xⅶ)-NR217-(CH2)e-Q其中Q是2-吡啶基，R217是-H或C1-C3烷基，e是0-3， (1)
(xⅷ)吡啶-2-，3-或4-基，
(b)1，3，5-三嗪-4-基或其N-氧化物，任意在2-和/或6-位取代有定義如上的R212(4)
(c)嘧啶-4-基或其N-氧化物，任意在2-和/或6-位取代有定義如上的R212， (5)
(d)嘧啶-2-基，任意在4-和/或6-位取代有1或2個定義如上的R212， (6)
(e)吡嗪-2-基，任意取代有1或2個定義如上的R212， (7)
(f)咪唑-2-基，任意地在1-位取代有C1-C3烷基或-X，其中X1定義如上，并再任意取代有1或2個定義如上的R212， (8)
(g)1，3，4-三唑-2-基，任意地在1-位取代有C1-C3烷基或-X1，其中X1定義如上，并再任意取代有定義如上的R212， (9)
(h)咪唑-4-或5-基，任意地在1-位取代有C1-C3烷基或-X，其中X1定義如上，并再任意取代有1或2個定義如上的R212， (10)
(i)苯基[b]噻吩-2-基(12a)
(j)吲哚-2-基，(12b)
(k)苯并[b]噻唑-2-基，(12c)
(l)苯并咪唑-2-基，(12d)
(m)4-[2-[4-[2，6-二(1-吡咯烷基)-4-嘧啶基]-1-哌嗪基]乙基]哌嗪基，(13)
(n)1，2，4-三唪-3-基，任意地在5-和/或6-位取代有定義如上的R212， (14)
(2)(1-哌嗪基)-(C2-C4)烷基，任意地在4-位取代有定義如上的-X1或-X2， [B]
(3)-X2，定義如上
(4)-(CH2)m-X4，其中m定義如上且其中X4是
(a)-O-CH2CH2-Y，其中Y是C1-C3烷氨基，二(C1-C3)烷氨基，其中烷基基團相同或不同，C3-C6亞烷基亞氨基，任意地取代有1或2個C1-C3烷基，
(b)-NR220CH2CH2-Y，其中R220是-H或C1-C3烷基，Y定義如上，
(c)-(CH2)g-N(R220)-X2，其中g是2，3或4，其中R220和X2定義如上， [H]
(5)-(CH2)m-NR222R223，其中R222是-H或C1-C3烷基，R223是定義如上的-X1，或-X2，或R222和R223與相連的氮原子聯在一起成為含單氮的飽和C3-C6雜環，其中m定義如上， [I]
(6)-(CHCH3)b-(CH2)f-R224，其中b是0，f是1-3或b是1，f是0-3，其中R224是苯基并用1-3個-OH取代，C1-C3烷氧基，-NR225R226其中R225和R226是相同或不同并且是-H，C1-C3烷基或與相連的氮原子聯在一起成為C4-C7氨基環， [J]
(7)-(CH2);-X2，其中i是1-4且X2定義如上， [K]
(8)(1-哌嗪基)乙酰基，在4-位取代有定義如上的X2， [L]
(9)(1-哌嗪基)羰甲基，在4-位取代有定義如上的X2，且 [M]
(B)R210是
(1)-H，
(2)C1-C3烷基，
(3)C5-C7環烷基，
(4)-(CH2)m-NR211-X2，其中M，R211和X2定義如上， [H]
(5)(1-哌嗪基)-(C2-C4)烷基，任意在4-位取代有定義如上的-X1或-X2， [B]
(6)-(CH2)m-X4，其中m和X4定義如上， [H]
(7)-(CH2)m-NR222R223，其中m，R222，和R223定義如上， [I]
(8)-(CHCH3)n-(CH2)f-R224，其中b，f和R224定義如上 [J]
(C)R21和R210與相連的氮原子聯在一起成為選自下列基團的雜環
(1)2-羧基-1-吡咯烷基，任意作為C1-C3烷基酯或作為藥學上可接受的鹽， [C-1]
(2)2-羧基-1-哌啶基，任意作為C1-C3烷基酯或藥學上可接受的鹽， [C-2]
(3)2-羧基-1-六亞甲基亞氨基，任意作為C1-C3烷基酯或藥學上可接受的鹽， [C-3]
(4)2-羧基-1-七亞甲基亞氨基，任意作為C1-C3烷基酯或藥學上可接受的鹽， [c-4]
(5)1-哌嗪基，4-位取代R228-CO-(CH2)j-其中R228是-X1，-NR229X1或2-呋喃基，其中R229是-H或C1-C3烷基，其中j是0-3，X1定義如上， [D]
(6)1-哌嗪基，4-位取代有X2-(CH2)j;其中X2和j定義如上， [E]
(7)1-哌嗪基，4-位取代有X1-(CH2)j，其中X1和j定義如上， [F]
(8)4-羥基-1-哌啶基，4-位取代有定義如上的X1， [G]
(9)1-哌嗪基，4-位取代有X2-NR229-CO(CH2);-，其中X2，R229和i定義如上; [N]
(D-Ⅱ)R16是α-R163β-R164，其中R163和R164之一是-H，另一個是-H，-F，-CH3或-OH，R17是-CH-(CH2)p-NR21R210，其中P是1或2，其中R21和R210定義如上;
(D-Ⅲ)R16是α-R165∶β-R166且R17是α-R175β-R176其中R165是-H，-OH，-F或-CH3，R166是-H，OH，-F或-CH3，條件是R165和R166中至少一個是-H，其中R175是-H，-OH，-CH3，-CH2CH3，C2-C7鏈烷酰氧基或-O-CO-X1，其中X1定義如上，其中R176是-C(＝Z)-(CH2)n-NR21R210，其中Z，n，R21和R210定義如上;
(D-Ⅳ)化合物的16，17-丙酮化合物，其中R165是-OH，R166上-H，R175是-OH，R176是-C(＝Z)-(CH2)n-NR21R210，其中Z，n，-R21和R210定義如上;
及其藥學上可接受的鹽，
及其水合物和溶劑化物;
總體條件是如下
(Ⅰ)R161和R162之一與R171和R172之一相聯在C16和C17間形成第二個鍵，僅當R10是α-R101∶β-R102，α-R103∶β-R104，α-R107∶β-R108或α-R109∶β-R1010，
(Ⅱ)R17是-CH-(CH2)n-NR21R210，僅當R10是α-R101β-R102，α-R103∶β-R104，α-R107∶β-R108或α-R109∶β-R1010，
(Ⅲ)R5和R聯在一起成為＝CH-CH＝C(OR3)-CH＝，僅當R17是α-R175∶β-R176或化合物的16，17-丙酮化物當R16是α-OH∶β-H，R17是α-OH∶β-C(＝Z)-(CH2)n-NR21R210，以及
(Ⅳ)R5是α-R57∶β-R58，僅當R17是α-R175∶β-R176或α-OH∶β-C(＝Z)-(CH2)n-NR21R210，或其16，17-丙酮化物。
在一水性介質中與穩定有效量的低度交聯的合羧基聚合物和足以至少部分增溶自所述治療劑的量的環糊精組合，所述的環糊精選自經修飾或未經修飾的α-、β-和一環糊精的羥丙基、羥乙基、葡糖基、麥芽糖和麥芽三糖基衍生物。
40、如權利要求39所述的方法，其特征在于其中治療劑選自式Ⅺ的C21氨基甾體及其藥學上可接受的鹽、水合物和溶劑化物。
41、如權利要求34所述的組合物，其特征在于其中治療劑選自式ⅠC21氨基甾體。
其中
a′選自1，2-二氫(飽和)和1，2-脫氫(1，2-雙鍵);
b′選自6α-H，6α-甲基和6α-F;
c′選自9，11-二氫(飽和)，9(11)-脫氫(雙鍵)，9α-H-11α-OH-11β-H，9α-H-11β-OH-11α-H，9α-H11-酮基，9α-F-11β-OH-11α-H和9α-F-11-酮基;
d′選自16α-甲基-16β-H-17α-H，16β-甲基-16α-H-17α-H，16-H2-17α-H，16-H-16，17-脫氫(雙鍵)，和16-甲基-16，17-脫氫;其中
X′選自復合的21-氨基取代基X1′和X2′，其中X1′是
其中e′和f′可以是相同或不同，它們選自H，NHR11和NR1′R2，其中R1′和R2′是C1-C3低級烷基或R1′R2′，與N相連，形成一雜環;及其藥學上可接受的鹽、水合物的溶劑化物。
42、如權利要求41所述的方法，其特征在于其中e′和f′是相同或不同，選自H、NHR1′和NR1′R2′，其中R1′和R2′是C1-C3低級烷基或R1′和R2′，與N聯在一起形成一雜環，該雜環選自1-亞乙亞氨基，1-三亞甲亞氨基，1-吡咯烷基，1-哌啶基，1-嗎啉基和1-(4-甲基)哌嗪基。
43、如權利要求39所述的方法，其特征在于其中治療劑選自21-[4-(2，6-二吡咯烷基-4-嘧啶基)-1-哌嗪基]-16α-甲基孕甾-1，4，9(11)-三烯-3，20-二酮或及藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化合物;21-[4-[5，6-雙(二乙氨基)-2-吡啶基]-1-哌嗪基]-16α-甲基孕甾-1，4，9(11)-三烯-3，20-二酮，或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物;和21-[4-[3-乙氨基-2-吡啶基]-1-哌嗪基]-16α-甲基孕甾-1，4，9(11)-三烯-3，20-二酮，或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物。
44、如權利要求39所述的方法，其特征在于其中所述的治療劑選自21-[4-[2，6-二吡咯烷基-4-嘧啶基)-1-哌嗪基]-16α-甲基孕甾-1，4，9(11)-三烯-3，20-二酮的甲磺酸鹽，21-[4-[5，6-雙(二乙氨基)-2-吡啶基]-1-哌嗪基]-16α-甲基孕甾-1，4，9(11)-三烯-3，20-二酮的鹽酸鹽;21-[4-[3-乙氨基)-2-吡啶基]-1-哌嗪基]-16α-甲基孕甾-1，4，9(11)-三烯-3，20-二酮的鹽酸或馬來酸鹽。
45、如權利要求39所述的組合物，其特征在于其中環糊精是羥丙基-β-環糊精。
46、如權利要求39所述的方法，其特征在于其中環糊精的使用量為組合物總重量的1-50%。
47、如權利要求46所述的組合物，其特征在于其中聚合物是低度交聯的，為組合物重量的0.1-6.5%。
48、如權利要求42所述的方法，其特征在于其中環糊精的使用量是組合物總重量的1-25%。
49、如權利要求43所述的方法，其特征在于其中聚合物是組合物重量的0.5-2%。
全文摘要
一種藥物組合物，它在一水性介質中含有一治療劑，穩定有效量的含羧基聚合物和足以至少部分增溶所述治療劑的量的環糊精，所述環糊精選自經修飾或未經修飾的α-、β-和γ-環糊精的羥丙基、羥乙基、葡糖基、麥芽糖基和麥芽三糖基衍生物；以及用于在藥物組合物中增溶和穩定治療劑的方法，它包括在一水性介質中將所述治療劑與所述量的合羧基聚合物和所述量的所述環糊精相組合。
文檔編號A61K31/56GK1103316SQ9312040
公開日1995年6月7日 申請日期1993年12月2日 優先權日1992年12月2日
發明者S·W·陶, L·M·鮑曼 申請人:印賽脫·維新股份有限公司