專利名稱：一種抑制血小板聚集、抗血栓形成的化合物,其制備方法和應用的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種新穎的化合物，其制備方法以及它在制備血小板聚集抑制劑、治療抗血栓藥物、治療溶栓藥物、治療中風藥物和治療偏頭痛藥物中的應用。
抗血小板藥物能降低血小板聚積和血粘度。目前最常用的是阿司匹林和抵克利得(ticlopidine HCI)。
本發明的目的在于提供一種新的具有藥用價值的化合物。它可以抑制血小板聚集，并抗血栓形成。
本發明的另一目的在于提供上述化合物的制備方法。
本發明的另一目的在于提供上述化合物在制備血小板聚集抑制劑、治療抗血栓藥物、治療溶栓藥物、治療中風藥物和治療偏頭痛藥物中的應用。
本發明的化合物為阿魏酸四甲基吡嗪(阿魏酸2，3，5，6-四甲基吡嗪)，其結構式為
本發明的化合物可用下述方法制備(1)將香草醛、丙二酸在有機溶劑中混合，加熱回流，冷卻后倒入濃鹽酸和碎冰溶液中，靜置，再將析出的晶體重結晶；(2)將業硝酸鈉、乙醇和水混合得溶液I，將硫酸、乙醇和水混合得溶液II。將溶液II滴加到溶液I中，得到亞硝酸乙酯氣體，然后將亞硝酸乙酯氣體通入已加入丁酮、鹽酸的反應器中，保持反應溫度為40～55℃，通完氣體后，減壓蒸餾以除去反應產生的乙醇，得丁二酮單肟晶體；(3)將丁二酮單肟、氯化銨和醋酸混合，攪拌下在10～15℃時加入鋅粉。加完鋅粉后，在85℃保溫30分鐘，冷卻后，用堿中和至PH值為7～8，然后水蒸餾蒸餾。將餾出液冷卻，結晶，過濾，得四甲基吡嗪晶體；(4)將四甲基吡嗪和丙酮混合，加熱攪拌溶解后，再加入阿魏酸，加熱回流，過濾，干燥。其中第一步反應中香草醛和丙二酸的摩爾比為1∶1，有機溶劑為吡啶，回流溫度為90～95℃，回流時間為1小時；第二步反應中丁酮∶鹽酸(12mol/L)∶業硝酸鈉∶乙醇(I)∶水(I)∶硫酸(18mol/L)∶乙醇(II)∶水(II)＝1.000∶0.023∶1.520∶0.630∶2.800∶0.630∶1.320∶1.600(重量比)；第三步反應中醋酸濃度為75％，丁二酮單肟∶氯化銨∶醋酸(75％)∶鋅粉＝1.00∶0.16∶3.20∶0.88∶0.22(重量比)；第四步反應中四甲基吡嗪和阿魏酸的摩爾比為1∶1，中和所用的堿為氫氧化鈉，回流溫度為60℃，回流時間為1小時。
偏頭痛是由于血小板內鈣含量增高，增強了血小板的聚集功能，促使血小板釋放5-羥色胺而誘發的；而中風是由于血小板聚集，導致血壓升高，最后造成出血而造成的。本發明的化合物不僅對ADP、膠原、凝血酶誘導的血小板聚集有明顯的抑制作用，并對已聚集的血小板有解聚作用，對血栓形成有明顯的抑制作用，并可使已形成的血栓溶解，而且本發明的化合物還有鎮痛作用。本發明的化合物可用于制備血小板聚集抑制劑、治療抗血栓藥物、治療溶栓藥物、治療中風藥物和治療偏頭痛藥物。
下面的實施例可以使本專業技術人員更全面地理解本發明，但不以任何方式限制本發明。
實施例1本發明化合物的制備(1)將香草醛7.7g、丙二酸5.2g在7ml吡啶中混合，加熱，在92℃回流1小時，冷卻后倒入20ml濃鹽酸和碎冰溶液中，靜置，再用95％乙醇將析出的晶體重結晶，得到產物8.6g，熔點為169～173℃，收率為87.8％；(2)將亞硝酸鈉15.2g、乙醇6.3g和水28.0g混合得溶液I，將硫酸13.2g、乙醇6.3g和水16.0g混合得溶液II。將溶液II滴加到溶液I中，得到亞硝酸乙酯氣體，然后將亞硝酸乙酯氣體通入已加入丁酮10.0g、鹽酸0.23g的反應器中，保持反應溫度為50℃，通完氣體后，減壓蒸餾以除去反應產生的乙醇，得丁二酮單肟晶體11.5g，熔點為75.5～79℃，收率為82.0％；(3)將丁二酮單肟10.0g、氯化銨1.6g和75％醋酸32.0g混合，攪拌下在10℃時加入鋅粉。加完鋅粉后，在85℃保溫30分鐘，冷卻后，用氫氧化鈉溶液中和至PH值為7，然后水蒸餾蒸餾。將餾出液冷卻，結晶，過濾，得四甲基吡嗪晶體4.7g，熔點為75.8～77.0℃，收率為35％；(4)將四甲基吡嗪2.8g和丙酮45ml混合，加熱攪拌溶解后，再加入阿魏酸4.0g，60℃回流1小時，過濾，干燥，得本發明化合物3.5g，熔點為160～164℃，收率為51.4％。IR(KBr)，cm-12926.4(υC-H)，1667.0～2000(芳烴泛頻)，1596.7，1515.4，1580.0，1472.0(υC＝C骨架)，1401.0(δ-OH)，1273.0(υas＝C-O-C)，1205.3(υC-0)，1032.1(υs＝C-O-C)，976.3(δ-N＝C-，＝N-C＝)，846.2，686.9(δC-H)。MS，m/z(％)
95(CH3C≡+NC(CH3)＝CHCH3)，54([CH3C≡CCH3]+)，42(CH3C≡N+H)，39([CH3C≡C]+)1H-NMR(DMSO)δ，ppm7.31(d，1H，C2-H)，6.86(d，1H，C5-H)，7.13(dd，1H，C6-H)，7.60(dd，1H，C7-H)，6.37(d，1H，C8-H)，3.90(s，3H，OCH3)，2.40(d，3H，N＝C-CH3)。13C-NMR(DMSO)碳 ppm1 127.32 115.93 149.94 148.75 115.86 123.87 148.68 111.19 168.6OCH356.2N＝*C145.9N＝C-C*29.9實施例2抗ADP致血小板聚集實驗取0.2mlPPP血漿，放入試管，插入血液凝聚儀(MPG-3E血液凝聚儀，上海斯隆醫電設備有限公司)檢測孔，顯示“100”；拔出PPP管，同樣取0.2mlPRP血漿，并輕放入小攪棒，顯示血小板數，顯示“00”時，加入ADP10ul，5分鐘后，顯示聚集率為23％(19分鐘時顯示最大聚集率為25％)。同樣，顯示“00”時，加入實施例1制得的本發明化合物5ul(濃度為0.025g/ml)，再加入ADP10ul，5分鐘后，顯示聚集率為12％(1分45秒時顯示最大聚集率為16％)。表明本發明的化合物具有抗ADP致血小板聚集作用。實施例3抗凝血酶實驗取0.2mlPPP血漿，放入試管，并輕放入小攪棒，加入TT試劑0.1ml，開始測試，顯示TT值為16.9秒。同樣取0.2mlPPP血漿，放入試管，并輕放入小攪棒，加入實施例1制得的本發明化合物5ul(濃度為0.025g/ml)，再加入TT試劑0.1ml，開始測試，顯示TT值為36.4秒。表明本發明的化合物具有抗凝血酶作用。
權利要求
1.一種化合物，其結構為
2.一種制備權利要求1所述化合物的方法，包括以下步驟(1)將香草醛、丙二酸在有機溶劑中混合，加熱回流，冷卻后倒入濃鹽酸和碎冰溶液中，靜置，再將析出的晶體重結晶；(2)將亞硝酸鈉、乙醇和水混合得溶液I，將硫酸、乙醇和水混合得溶液II。將溶液II滴加到溶液I中，得到亞硝酸乙酯氣體，然后將亞硝酸乙酯氣體通入已加入丁酮、鹽酸的反應器中，保持反應溫度為40～55℃，通完氣體后，減壓蒸餾以除去反應產生的乙醇，得丁二酮單肟晶體；(3)將丁二酮單肟、氯化銨和醋酸混合，攪拌下在10～15℃時加入鋅粉。加完鋅粉后，在85℃保溫30分鐘，冷卻后，用堿中和至PH值為7～8，然后水蒸餾蒸餾。將餾出液冷卻，結晶，過濾，得四甲基吡嗪晶體；(4)將四甲基吡嗪和丙酮混合，加熱攪拌溶解后，再加入阿魏酸，加熱回流，過濾，干燥。
3.如權利要求2所述的制備方法，其特征在于第一步反應中香草醛和丙二酸的摩爾比為1∶1，有機溶劑為吡啶，回流溫度為90～95℃，回流時間為1小時。
4.如權利要求2所述的制備方法，其特征在于第二步反應中丁酮鹽酸(12mol/L)∶亞硝酸鈉∶乙醇(I)∶水(I)∶硫酸(18mol/L)∶乙醇(II)∶水(II)＝1.000∶0.023∶1.520∶0.630∶2.800∶0.630∶1.320∶1.600(重量比)。
5.如權利要求2所述的制備方法，其特征在于第三步反應中，醋酸濃度為75％，丁二酮單肟∶氯化銨∶醋酸(75％)∶鋅粉＝1.00∶0.16∶3.20∶0.88∶0.22(重量比)。
6.如權利要求2所述的制備方法，其特征在于第四步反應中四甲基吡嗪和阿魏酸的摩爾比為1∶1，中和所用的堿為氫氧化鈉，回流溫度為60℃，回流時間為1小時。
7.權利要求1化合物在制備血小板聚集抑制劑中的應用。
8.權利要求1化合物在制備治療抗血栓藥物、治療溶栓藥物中的應用。
9.權利要求1化合物在制備治療中風藥物中的應用。
10.權利要求1化合物在制備治療偏頭痛藥物中的應用。
全文摘要
本發明公開了一種新穎的結構式為(I)的化合物。本發明還公開了該化合物的制備方法,以及該化合物在制備血小板聚集抑制劑、治療抗血栓藥物、治療溶栓藥物、治療中風藥物和治療偏頭痛藥物中的應用。
文檔編號A61P25/00GK1274722SQ00114239
公開日2000年11月29日 申請日期2000年4月30日 優先權日2000年4月30日
發明者譚載友 申請人:廣東藥學院藥物研究所