專利名稱：抗微生物包裝的醫療裝置及其制備方法
技術領域：
本發明涉及抗微生物醫療裝置和抗微生物包裝的醫療裝置及其制備方法。
背景技術：
在美國，患者每年都要接受大量的手術操作。近期的數據顯示每年大約進行兩千七百萬項手術操作。在所有病例中，大約百分之二至三會出現手術后或手術位點感染 ("SSIs") ο每年總計有超過675，000例SSIs0SSIs的出現通常與細菌相關，所述細菌可在手術中使用的可植入性醫療裝置上形成菌落。在手術過程中，來自外界環境的細菌可進入手術位點并附著于醫療裝置。具體而言，細菌可通過植入的醫療裝置作為途徑而播散到周圍的組織中。醫療裝置上的所述細菌菌落可導致感染和對患者的創傷。由此，SSIs會顯著地增加患者的治療費用。本領域中已經公開和/或舉例說明了其中應用或整合了抗微生物劑的可植入性醫療裝置。所述裝置的實例已被公開于歐洲專利申請號EP 0 761 243中。該申請中舉例說明的實際裝置包括French Percuflex導管。該導管在包含2，4，4'-三氯_2_羥基二苯醚(Ciba Geigy Irgasan(DP300))和其它添加劑的涂布池中浸涂。然后可用環氧乙烷對該導管進行滅菌，其可保存30日。涂布了所述溶液的導管可表現出抗微生物特性，即，在將其置于生長培養基中并用微生物進行試驗時，其在涂布后30日內能產生抑制區。該申請未明確公開滅菌溫度，涂覆導管的保存溫度。大多數可植入性醫療裝置是被制備、滅菌和包裹在包裝中，直至被打開而用于手術過程。手術期間，打開的包裝，其中包括的包裝組件，和醫療裝置被暴露在手術室環境中， 來自空氣的細菌可進入其中。賦予包裝和包裝組件抗微生物特性，可在包裝一經打開后，基本上抑制包裝和組件上的細菌菌落?？刮⑸锇b和包裝組件，聯合賦予醫療裝置自身抗微生物特性將基本上確保滅菌醫療裝置周圍的抗微生物環境。

發明內容
本發明涉及抗微生物醫療裝置和抗微生物包裝的醫療裝置及其制備方法。根據本發明的實施方案，使用抗微生物劑源。將醫療裝置(具有或不具有一個或多個包裝組件) 放置于包裝中，通過將其置于充分的條件下，將部分抗微生物劑從抗微生物劑源蒸發轉移至包裝、包裝組件(如果使用)和醫療裝置?？刮⑸飫┑霓D移量足以抑制包裝、包裝組件 (如果使用)和醫療裝置上的細菌生長。根據本發明的多種實施方案，包裝可包含抗微生物劑源，可含有附著在包裝的內部表面上的抗微生物劑源，或可含有與包裝中一個或多個包裝組件或與包裝本身成一整體的抗微生物劑源。可選地，可將醫療裝置放置于包裝中，然后將含有醫療裝置的包裝暴露于外部抗微生物劑源。在這些實施方案中，醫療裝置被放置于包裝中，且該醫療裝置可以是起始不含抗微生物劑的或可以是起始包含一個或多個表面，所述表面上含有抗微生物劑。然后將包裝、抗微生物劑源和醫療裝置置于足以將有效量的抗微生物劑從抗微生物劑源蒸發轉移至包裝的內部表面和醫療裝置上的時間、溫度和壓力條件下，由此基本上抑制醫療裝置上的細菌菌落。本發明還涉及制備抗微生物醫療裝置的方法，其包括以下步驟將抗微生物劑源放置于含有醫療裝置的包裝中，使抗微生物劑源附著于含有醫療裝置的包裝的內部表面上，或提供與包含醫療裝置的包裝中一個或多個包裝組件或與包裝本身成一整體的抗微生物劑源。在這些實施方案中，被放置于包裝中的醫療裝置可以是起始不含抗微生物劑的或可以是起始包含一個或多個表面，所述表面上布置了抗微生物劑。然后將包裝、抗微生物劑源和醫療裝置置于足以將有效量的抗微生物劑從抗微生物劑源蒸發轉移至醫療裝置上的時間、溫度和壓力條件下，由此基本上抑制醫療裝置上的細菌菌落。


圖1顯示了在55°C下，抗微生物劑從醫療裝置向包裝組件的轉移，作為時間函數。 具體實施方案包裝的抗微生物醫療裝置本文所述醫療裝置一般是可植入性醫療裝置和植入物，包括但不限于單絲和復絲縫合線、手術網諸如疝修復網、疝氣栓、短接種襯墊、縫合線夾、縫合線錨、防止粘連的網和膜，和縫合線結夾。其中還包括具有可吸收性和非可吸收性的可植入性醫療裝置?？晌招跃酆衔锏亩x是當被置于生理條件下時，可被身體在一段時間內降解和吸收的聚合物?？晌招葬t療裝置典型地采用眾所周知的、常規的可吸收性聚合物進行制備，所述聚合物包括但不限于乙交酯、丙交酯、乙交酯共聚物，或諸如聚二氧六環酮、聚己酸內酯、氧化再生纖維素及其等效物的聚合物的混合物。優選地，聚合物包括選自大于約70%的聚合乙交酯，大于約70 %的聚合丙交酯，聚合的1，4- 二氧六環-2-酮，大于約70 %的多肽、乙交酯和丙交酯共聚物，大于約70%的纖維素和纖維素衍生物的聚合材料。優選地，可吸收性醫療裝置由聚二氧六環酮、聚卡普隆，或乙交酯/丙交酯共聚物制成?？晌招葬t療裝置的實例包括單絲或復絲縫合線。復絲縫合線包括其中將多股絲線制成編織結構的縫合線。非可吸收性醫療裝置的實例包括單絲或復絲縫合線，手術網諸如疝修復網、疝氣栓和短接種襯墊，其可以是聚合的或非聚合的。非可吸收性醫療裝置可全部或部分由聚合材料制成，所述聚合材料包括(但不限于)聚烯烴諸如聚丙烯；聚酰胺諸如尼龍；氯代和/或氟代烴諸如Teflon 材料；或聚酯諸如Dacron '合成聚酯；或由非聚合材料制成，所述非聚合材料包括(但不限于)絲、膠原、不銹鋼、鈦、鈷鉻鑄造合金、鎳鈦記憶合金。優選地，非可吸收性醫療裝置由
在上式中，各Hal表示相同或不同的鹵素原子，Z表示氫或?；?，而w表示1-5的正整數，和每個苯環，但優選A環也可包含一個或幾個可被商代的低級烷基，低級烷氧基、 烯丙基、氰基、氨基，或低級烷?；炦x地，甲基或甲氧基分別是可用作苯環中取代基的低級烷基和低級烷氧基。優選鹵代低級烷基，三氟甲基。與上式的鹵代鄰羥基二苯醚相似的抗微生物活性還可通過采用其在實際使用的條件下部分或完全水解的0-?；苌飦韺崿F。乙酸、氯乙酸、甲基或二甲基氨基甲酸、苯甲酸、氯苯甲酸、甲磺酸和氯甲基磺酸的酯是特別適用的。上式范圍內一種特別優選的抗微生物劑是2，4，4 ‘-三氯-2 ‘-羥基二苯醚，通常被稱為三氯生(Ciba Geigy制造，商品名為Irgasan DP300或Irgacare MP)。三氯生是已被用于多種產品的廣譜抗微生物劑，其可有效對抗通常與SSIs伴隨的多種微生物。所述微生物包括(但不限于)葡萄球菌屬Staphylococcus)，表皮葡萄球菌Staphylococcus 印idermidis)、金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、而押氧苯青霉素表皮葡萄球菌、耐甲氧苯青霉素金黃色葡萄球菌，及其組合?？刮⑸飫┛蓮谋环胖糜诨蚋街诎b的內部表面的抗微生物劑源被遞送至醫療裝置。具體而言，當把包裝、抗微生物劑源和醫療裝置置于如下述的時間、溫度和壓力條件下時，抗微生物劑可從抗微生物劑源轉移至醫療裝置。例如，抗微生物劑源可以是負載抗微生物劑的紙貯器、負載抗微生物劑的多孔囊貯器、負載抗微生物劑的塑料貯器、負載抗微生物劑的海綿或泡沫貯器、負載抗微生物劑的帶，或負載抗微生物劑的片?？蛇x地，抗微生物劑源可與包裝本身整合，即，抗微生物劑被并入包裝本身中或其上，諸如但不限于，直接應用于包裝的內部表面上。當抗微生物劑源是紙或塑料貯器時，所述貯器可與包裝中的一個或多個包裝組件成一整體。此外，醫療裝置上可任選地具有涂層，和/或可任選地包含一個或多個表面，在抗微生物劑從抗微生物劑源向醫療裝置的任何轉移前，所述表面上布置了抗微生物劑。 例如，將其中含有抗微生物劑的涂層組合物應用于醫療裝置的表面是有益的。醫療裝置 (以及可應用于其的涂層)的實例可見于美國專利號4，201，216,4, 027，676,4, 105，034、 4，126，221,4, 185，637,3, 839，297,6, 260，699,5, 230，424,5, 555，976,5, 868，244，和 5，972，008，上述各專利均由此全文引入此處。如美國專利號4，201，216所公開的，涂層組合物可包括C6或高級脂肪酸的成膜聚合物和基本上不溶于水的鹽。作為另一實例，可
尼龍或聚丙烯制成。 適用的抗微生物劑可選自(但并不限于)鹵代羥基醚、酰氧基二苯醚或其組合。具體而言，抗微生物劑可以是鹵代2-羥基二苯醚和/或鹵代2-酰氧基二苯醚，如美國專利號 3，629，477中所述，可表示為下式
O用于可吸收性醫療裝置的可吸收性涂層組合物可包括聚草酸亞烷基酯(polyblkylene oxylates))，其中亞烷基部分來源于C6或C4-C12 二醇的混合物，其可從溶劑溶液中被應用于醫療裝置，如美國專利號4，105，034中所述。涂層組合物可包括聚合物或共聚物，其可包含丙交酯和乙交酯，作為結合劑。涂層組合物還可包括硬脂酸鈣(作為潤滑劑)；和抗微生物劑。涂層可通過基于溶劑的涂布技術(諸如浸漬涂布、噴霧涂布，或懸浮滴涂布，或任何其它涂布方法)而被應用于裝置?？晌招葬t療裝置具有濕氣敏感性，即這些裝置在被置于環境或身體的潮濕中時將被降解。本領域技術人員已知的是，由可吸收性聚合物制成的醫療裝置若在使用前在手術期間接觸水蒸氣，其可變質和降低強度。例如，如果將縫合線在使用前暴露于濕氣任何顯著的時間，縫合線在體內保持拉伸強度所需特性會快速喪失。因此，需要對可吸收性醫療裝置采用氣密包裝。本文中氣密包裝的定義是由作為無菌屏障和其它屏障的材料制成的包裝，即，所述材料防止或基本上抑制濕氣和其它透過。構建用于可吸收性醫療裝置的包裝(例如，包括單和多層常規金屬箔制品)所用的材料通常被稱為隔熱箔。美國專利號3，815，315公開了這些類型的箔制品，該專利由此全文引入此處作為參考?？墒褂玫牧硪活惒破肥遣瓕訅喊?，其在本領域中被稱為可剝性箔。美國專利號5，623，810中公開了所述可剝性箔和基底的實例，該專利由此全文引入作為參考。如有需要，可將除金屬箔之外或代替金屬箔的常規非金屬聚合膜用于形成可吸收性醫療裝置的包裝。所述膜是聚合性的，其可包括常規聚烯烴、聚酯、丙烯酸脂、鹵代烴等， 其組合和層壓物。這些聚合膜可基本上抑制濕氣或氧氣透過，且可用常規涂層，諸如，降低或減少氣體侵入的礦物和礦物氧化涂層進行涂布。該包裝可包含聚合物和金屬箔的組合， 特別是多層聚合物/金屬箔復合材料，諸如聚酯/鋁箔/乙基丙烯酸層壓物。非可吸收性醫療裝置可在上述任何材料中進行包裝。而且，需要將非可吸收性醫療裝置在由這樣的材料制成的包裝中進行包裝，所示材料作為無菌屏障，諸如多空材料， 即，醫學級紙，或可透過濕氣和氣體的聚合膜或纖維，即，TYVEK .無紡材料，由DuPont 制造且由高密度聚乙烯纖維制成。優選地，當需要使抗微生物醫療裝置具有至少6個月，優選至少1年和最優選至少2年的貯存壽命時，將非可吸收性醫療裝置在與可吸收性醫療裝置所用相同的包裝材料中進行包裝，諸如氣密包裝。葡萄球菌屬微生物是所有與裝置相關性手術位點感染相關的生物體中最常見的。 金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌通常存在于患者的皮膚上，因此其易于進入傷口中。針對葡萄球菌的有效抗微生物劑是2，4，4'-三氯-2'-羥基二苯醚。該化合物針對金黃色葡萄球菌的最小抑菌濃度為(MIC)為O.Olppm，在適宜的生長培養基中檢測，如Mmrgava， H.等在 American Journal of Infection Control, June 1996, pages 209-218 中所述。 特定抗微生物劑和特定微生物的MIC的定義是在該微生物的適宜生長培養基中，為了使該生長培養基不適于該微生物，該生長培養基中必須存在的抗微生物劑的最小濃度，即，抑制該微生物生長的最小濃度。術語抗微生物劑的“足以基本上抑制細菌菌落的量”和“有效量”(如本文所使用的)的定義是針對金黃色葡萄球菌的最小抑制菌濃度或更高。該MIC可在平板擴散藥敏試驗中得以說明。用特定抗微生物劑浸透的濾紙板，或其它對象應用于已接種了實驗生物體的瓊脂培養基上。在抗微生物劑經過培養基擴散之處，當抗微生物劑的濃度高于最小抑菌濃度(MIC)時，在板上或其周圍某些距離內無敏感性生物體生長。該距離被稱為抑制區。假定抗微生物劑在培養基中具有一定的擴散速率， 在浸透抗微生物劑的板周圍存在抑制區表明生物體在良好的生長培養基中受到存在的抗微生物劑的抑制。抑制區的直徑與MIC呈反比。制備抗微牛物醫療裝置的方法根據本發明的多種實施方案，醫療裝置被直接暴露于抗微生物劑，即，抗微生物劑源被定位在含有醫療裝置的包裝中。例如，包裝可包含抗微生物劑源，可含有附著于包裝的內部表面的抗微生物劑源，或抗微生物劑源可與包裝中一個或多個包裝組件或與包裝本身成一整體。在這些實施例中，醫療裝置被放置于包裝中，且該醫療裝置可以是起始不含抗微生物劑的或可以是起始包含一個或多個表面，所述表面上含有抗微生物劑。然后將包裝、抗微生物劑源和醫療裝置置于足以將有效量的抗微生物劑從抗微生物劑源蒸發轉移至包裝的內部表面和醫療裝置上的時間、溫度和壓力條件下，由此基本上抑制醫療裝置上的細菌菌落。在醫療裝置起始不含抗微生物劑的情況下，當把包裝、抗微生物劑和醫療裝置置于足以將部分抗微生物劑從抗微生物劑源蒸發轉移至醫療裝置的時間、溫度和壓力條件下時，即可將抗微生物劑從抗微生物劑源遞送至醫療裝置。在醫療裝置起始包含一個或多個其上布置有抗生物劑的表面的情況中，時間、溫度和壓力條件足以將布置在醫療裝置上的各抗微生物劑和抗微生物劑源中的可微生物劑的一部分蒸發轉移至包裝的內部表面，以便使有效量的抗微生物劑保持在醫療裝置上，由此基本上抑制醫療裝置和包裝的內部表面上的細菌菌落。在該實施例中，通過在包裝環境中提供添加的抗微生物劑來穩定醫療裝置上抗微生物劑的量或濃度?？蛇x地，醫療裝置可被放置于包裝中，而將包含醫療裝置的包裝直接暴露于外部的抗微生物劑源，即，抗微生物劑源位于含有醫療裝置的包裝的外部。具體而言，抗微生物劑源和含有醫療裝置的包裝被置于足以將有效量的抗微生物劑從抗微生物劑源蒸發轉移至包裝中的醫療裝置的時間、溫度和壓力條件下，由此基本上抑制醫療裝置上的細菌菌落。 在該實施例中，包裝可由作為無菌屏障的材料制成，所述材料諸如是可透過濕氣和氣體的多孔材料或聚合膜，從而使氣態抗微生物劑源能以蒸氣透過包裝或經過包裝傳遞。例如，含有醫療裝置的包裝可被置于密封環境中，而抗微生物劑源可被包含在密封環境中或可被隨后導入密封環境中?？刮⑸飫┰纯梢允强刮⑸飫┑娜魏握魵庑问健？刮⑸飫┲T如三氯生從抗微生物劑源蒸發轉移至醫療裝置的速率基本上依賴于時間、溫度和壓力條件，包裝和醫療裝置在該條件下被處理、貯存和加工。例如，圖1顯示了當在一段時間內將溫度保持在55°C時，三氯生能夠從縫合線轉移至包裝組件(在封閉瓶中，大氣壓下)。有效地蒸氣轉移抗微生物劑諸如三氯生的條件包括封閉環境，大氣壓，大于40°C的溫度，4-8小時的時間。還包括壓力和溫度(所述壓力和溫度賦予抗微生物劑的分壓等于或大于在上述條件下所賦予的分壓)的任意組合，聯合足以使醫療裝置上具有抗微生物劑的有效量或濃度(即，針對金黃色葡萄球菌的最小抑制濃度(MIC)或更高)的時間。具體而言，本領域技術人員已知的是，如果降低壓力，則可降低溫度以便產生相同的分壓。可選地，如果降低壓力，而保持溫度恒定，則可縮短使醫療裝置上具有抗微生物劑的有效量或濃度所需時間。一般而言，抗微生物劑源中抗微生物劑的量至少是將有效量的抗微生物劑傳遞至醫療裝置上(當暴露于下述條件時)所需的量。
醫療裝置通常被滅菌以便使位于其上的微生物基本上無法存活。特別地，在本領域中無菌被理解為意指10_6的最小無菌確保等級。美國專利號3，815，315,3, 068，864、 3，767，362,5,464, 580,5, 128，101和5，868，244中公開了滅菌過程的實例，各專利全文引入此處作為參考。具體而言，可吸收性醫療裝置可具有對輻射和熱的敏感性。由此，需要采用常規滅菌氣體或藥劑(例如，氧化乙烯氣)對所述裝置進行滅菌。由于環氧乙烷滅菌步驟中存在足以將抗微生物劑從抗微生物劑源蒸發轉移至醫療裝置的時間、溫度和壓力條件，故此下面描述了環氧乙烷滅菌步驟。但是足以將抗微生物劑從抗微生物源蒸氣轉移至醫療裝置的時間、溫度和壓力條件可單獨或在其它類型的滅菌步驟中發揮作用，其不限于環氧乙烷滅菌步驟或一般的滅菌步驟。如上所述，可吸收性醫療裝置具有對濕氣的敏感性，因此通常被包裝在氣密的包裝諸如密封箔包裝中。然而，密封的箔包裝也無法透過滅菌氣體。為了對其補償且在環氧乙烷氣體滅菌步驟中使用箔包裝，已經發展出在采用具有氣體通透性或透氣室的箔包裝(例如，TYVEK聚合物)的步驟。氣體透過室被置于包裝的一個開放端，氣體、水蒸氣和環氧乙烷通過該室進入包裝內部。滅菌步驟完成后，在室附近將包裝密封，從而將室有效地排除在密封包裝之外，然后將室切除或用其它方式除去，從而產生氣體不通透性氣密包裝。另一類具有室的箔包裝是囊袋型包裝，該包裝的末端具有室，其中將室在包裝的一側封閉以便產生透氣區域。滅菌步驟完成后，在透氣區域附近將包裝密封，然后將密封包裝從透氣區域上切除。在一個實施方案中，抗微生物劑源被置于包裝內，附著于包裝的內部表面，或與包裝中一種或多種包裝組件整合或與包裝本身整合。當包裝中形成邊緣密封和側密封后，可將包裝的醫療裝置置于常規環氧乙烷滅菌裝置中。如果包裝是箔包裝，抗微生物劑源可以是任何上述抗微生物劑源或抗微生物劑源可以是負載抗微生物劑的透氣室。例如，通過用乙酸乙酯和三氯生的溶液涂布Tyvek帶而使抗微生物劑諸如三氯生負載于Tyvek透氣室； 通過將負載抗微生物劑的透氣室安裝至氣密包裝的材料而將其放置于包裝；將醫療裝置定為于氣密包裝的材料中；以圍繞醫療裝置且使氣體進入經過室進入氣密包裝的材料內部的方式將氣密包裝的材料的邊緣密封；將具有負載抗微生物劑的透氣室的包裝材料和醫療裝置置于足以將有效量的抗微生物劑從負載抗微生物劑的透氣室蒸發轉移至醫療裝置的時間、溫度和壓力條件下；圍繞醫療裝置且將室排除在外地將包裝材料密封醫療裝置；然后切除室由此制成抗微生物醫療裝置。在另一個實施方案中，將抗微生物劑源引入含有醫療裝置的包裝外部的滅菌或氣體裝置中。例如，醫療裝置被放置于包裝中；將包含醫療裝置的包裝暴露于抗微生物劑源； 和將包含醫療裝置的包裝和抗微生物劑源置于足以將有效量的抗微生物劑從抗微生物劑源蒸發轉移至包裝中醫療裝置的時間、溫度和壓力條件下，由此基本上抑制醫療裝置上的細菌菌落。包裝可由作為無菌屏障的材料制成，所述材料諸如是可透過濕氣和氣體的多孔材料或聚合膜，或由可導致氣密包裝的材料制成。循環開始前，可將滅菌裝置加熱至內部溫度為大約25°C。在增濕和滅菌循環期間， 將滅菌裝置保持在約22-37°C。隨后，對滅菌裝置抽真空以便獲得大約1. 8-6. OkPa的真空。 在增濕循環中，注入蒸汽以便對要滅菌的產品提供水蒸汽源。包裝的醫療裝置可被暴露于滅菌裝置中的水蒸汽中約60-90分鐘。然而，時間可依據需要滅菌的醫療裝置而改變。
在循環的該增濕部分后，通過導入干燥惰性氣體(諸如氮氣)對滅菌裝置增壓至約42-48kPa的壓力。一經達到所需壓力，可將純環氧乙烷導入滅菌裝置直至壓力達到約95kPa。將環氧乙烷維持一定時間，以便有效地對包裝的醫療裝置滅菌。例如，對于手術縫合線，環氧乙烷可在滅菌裝置中保持約360-約600分鐘。對其它醫療裝置滅菌所需時間可根據產品和包裝的類型而改變。然后從滅菌裝置中抽出環氧乙烷，將裝置保持在大約 0. 07kPa的真空壓力下大約150-300分鐘以便從滅菌包裝的醫療裝置中除去殘留的濕氣和環氧乙烷。可將滅菌裝置中的壓力還原至大氣壓。方法步驟的隨后階段是干燥循環。包裝的醫療裝置的干燥可通過暴露于干燥氮氣和多個循環的真空以便充分地將殘留濕氣和水蒸汽從包裝的醫療裝置至有效除去直至預選的水平。在這些循環中，可將包裝的醫療裝置在高于室溫的溫度下，置于多個壓力增加和降低。具體而言，在干燥循環期間，可將干燥室的夾套溫度保持在大約53°C _57°C的溫度。然而，對于縫合線也可使用較高的溫度，諸如約 650C _70°C，根據要滅菌的治療裝置還可采用更高的溫度。典型的干燥循環包括如下步驟 用氮氣增加壓力至大約IOOkPa,在180-240分鐘內將對室排氣至壓力為大約0. 07kPa，在導入氮氣至壓力為IOOkPa和然后循環氮氣大約90分鐘，在M0-360分鐘內將對室排氣至壓力為大約大約0. OlkPa然后將大于0. 005kPa的壓力再保持4_96小時。在增濕、滅菌和干燥循環(通常需要M小時)末期，用干燥氮氣將容器還原至圍壓。干燥至預選濕氣水平一經完成，可從干燥室中取出包裝的醫療裝置然后貯存在濕度控制貯存區內。通過完成滅菌步驟，抗微生物醫療裝置、包裝和/或包裝組件上具有的抗微生物劑的量可有效地基本上抑制抗微生物裝置、包裝和/或包裝組件上或附近的細菌菌落。以下實施例證明能夠制備這樣的抗微生物醫療裝置，其在滅菌和醫療裝置包裝后和在用于手術過程之前，但采用密封包裝時，該抗微生物醫療裝置能在至少6個月，優選至少1年和最優選至少2年內具有有效量抗微生物劑。實施例1將27”長VICRYL 縫合線，規格5-0且染色(由90%乙交酯和10%丙交酯制成的共聚物所構成的編織復絲縫合線，其可商業上獲自Khicon，Inc.，該縫合線起始基本上不含抗微生物劑且被放置于聚丙烯縫合線盤中)置于包裝中，所述包裝中已放置了抗微生物劑源。在這些實施例中，包裝組件(即，由醫學級牛皮紙制成的紙蓋，各約重0.45g并被用于覆蓋縫合線盤)通過將各蓋浸在包含5%三氯生(以重量計)的乙酸乙酯溶液中進行涂布。將各蓋在溶液中保持大約5秒鐘，使其在室溫下風干過夜，然后將其放置于縫合線盤上。各蓋上存在的三氯生的量大概是干燥蓋總重的2-3% (以重量計)。將縫合線組件(各含有縫合線、縫合線盤和負載三氯生的紙蓋)排放在可剝離的箔包裝材料(即，乙基丙烯酸涂覆的鋁箔復合材料)中形成的分離腔室內，在包裝材料的一個開放端的安裝有 TYVEK 透氣口以便使氣體、水蒸汽和環氧乙烷經其進入包裝材料中腔室的內部。然后對縫合線組件滅菌，其方便地適宜將縫合線組件置于足以將有效量抗微生物劑從抗微生物劑源(即負載三氯生的紙蓋)蒸發轉移至縫合線的時間、溫度和壓力條件下。滅菌步驟完成后，密封各個腔室并將透氣孔有效地排除在外從而形成其中含有縫合裝置的密封包裝。然后從包裝中取出縫合線，將其應用于抑制實驗區。下表中包含的數據獲自對縫合線實施的抑制實驗區，所述實驗采用金黃色葡萄球菌ATCC 6538 ；耐甲氧苯青霉素表皮葡萄球菌ATCC 51625、大腸桿菌(Escherichia coli)ATCC 8739、耐萬古霉素屎腸球菌(Enterococcus faecium)ATCC 700221，或無乳鏈球菌 (Streptococcus agatacticae)ATCC 6 (在胰蛋白酶大豆液體培養基中37°C生長對小時)進行攻擊。在無菌0. 85%鹽水中稀釋培養物從而產生濃度為大約1，000, OOOcfu(菌落形成單位)每毫升的接種物。對于每種攻擊生物體，將縫合線在無菌條件下切為5cm的片段。將片段置于分開的具有0. ImL接種物的無菌培養皿。將胰蛋白酶大豆瓊脂注入培養皿，然后將培養皿在37°C孵育48小時。以縫合線至可視生長的距離讀出抑制區。
權利要求
1.一種抗微生物縫合線，其根據以下步驟制備將縫合線和抗微生物劑源放置于包裝中，所述抗微生物劑選自商代羥基醚、酰氧基二苯醚，及其組合；和將包裝、縫合線和抗微生物劑源置于足以將有效量的抗微生物劑從抗微生物劑源蒸發轉移至縫合線的時間、溫度和壓力條件下，由此基本上抑制縫合線上的細菌菌落。
2.一種含有縫合線和至少一個包裝組件的抗微生物縫合裝置，其根據如下步驟制備將縫合裝置和抗微生物劑源放置于包裝中，所述抗微生物劑選自商代羥基醚、酰氧基二苯醚，及其組合；和將包裝、縫合裝置和抗微生物劑源置于足以將有效量的抗微生物劑從抗微生物劑源蒸發轉移至縫合裝置的時間、溫度和壓力條件下，由此基本上抑制縫合裝置上的細菌菌落。
3.一種抗微生物包裝的醫療裝置，其根據以下步驟制備將醫療裝置和抗微生物劑源放置于包含內部表面的包裝中，所述抗微生物劑選自鹵代羥基醚、酰氧基二苯醚，及其組合；和將包裝、抗微生物劑源和醫療裝置置于足以將有效量的抗微生物劑從抗微生物劑源蒸發轉移至包裝的內部表面和醫療裝置的時間、溫度和壓力條件下，由此基本上抑制包裝的內部表面和醫療裝置上的細菌菌落。
4.權利要求3的包裝的醫療裝置，其中抗微生物劑源是負載抗微生物劑的貯器。
5.權利要求3的包裝的醫療裝置，其中抗微生物劑源被放置于包裝中。
6.權利要求3的包裝的醫療裝置，其中抗微生物劑源位于包裝的內部表面上。
7.權利要求3的包裝的醫療裝置，其中抗微生物劑源與包裝中一個或多個包裝組件或包裝成一整體。
8.權利要求3的包裝的醫療裝置，其中醫療裝置包括一個或多個表面，所述表面上布置有抗微生物劑，所述抗微生物劑選自商代羥基醚、酰氧基二苯醚、及其組合；當將包裝、抗微生物劑源和醫療裝置置于所述時間、溫度和壓力條件下時，布置在醫療裝置上的各抗微生物劑以及抗微生物劑源中抗微生物劑的一部分蒸發轉移到包裝的內部表面上，而有效量抗微生物劑被保留在醫療裝置中，由此基本上抑制包裝的內部表面和醫療裝置上的細菌菌落。
9.一種制備抗微生物縫合線的方法，其包括以下步驟將縫合線和抗微生物劑源放置于包裝中，所述抗微生物劑選自商代羥基醚、酰氧基二苯醚，及其組合；和將包裝、縫合線和抗微生物劑源置于足以將有效量的抗微生物劑從抗微生物劑源蒸發轉移至縫合線的時間、溫度和壓力條件下，由此基本上抑制縫合線上的細菌菌落。
10.權利要求9的方法，其中有效量的抗微生物劑被從抗微生物劑源蒸發轉移至包裝的內部表面上，由此基本上抑制包裝上的細菌菌落。
11.一種制備抗微生物醫療裝置的方法，其包括以下步驟將醫療裝置和抗微生物劑源放置于包含內部表面的包裝中，所述抗微生物劑選自鹵代羥基醚、酰氧基二苯醚，及其組合位于包裝中；和將包裝、抗微生物劑源和醫療裝置置于足以將有效量的抗微生物劑從抗微生物劑源蒸發轉移至醫療裝置的時間、溫度和壓力條件下，由此基本上抑制醫療裝置上的細菌菌落。
12.權利要求11的方法，其中有效量的抗微生物劑被從抗微生物劑源蒸發轉移至包裝的內部表面上，由此基本上抑制包裝上的細菌菌落。
13.權利要求12的方法，其中抗微生物劑源是負載抗微生物劑的貯器。
14.權利要求12的方法，其中抗微生物劑源被放置于包裝中。
15.權利要求12的方法，其中抗微生物劑源位于包裝的內部表面上。
16.權利要求12的方法，其中抗微生物劑源與包裝中一個或多個包裝組件或包裝成一整體。
17.一種制備抗微生物醫療裝置的方法，其包括以下步驟將醫療裝置暴露于抗微生物劑源；和將醫療裝置和抗微生物劑源置于足以將有效量的抗微生物劑從抗微生物劑源蒸發轉移至醫療裝置的時間、溫度和壓力條件下，由此基本上抑制醫療裝置上的細菌菌落。
18，所述分壓等于或大于在溫度為40°C和大氣壓下所產生的分壓，并且時間為4-8小時。
19.一種抗微生物包裝的醫療裝置，其在滅菌和包裝后，以及在打開和用于手術過程前，能具有有效量抗微生物劑至少6個月。
全文摘要
根據以下步驟制備的包裝的醫療裝置，所述步驟是將抗微生物劑源放置于包含內部表面的包裝中，將醫療裝置放置于該包裝中；以及將包裝、抗微生物劑源和醫療裝置置于足以將有效量的抗微生物劑從抗微生物劑源蒸發轉移至醫療裝置的時間、溫度和壓力條件下，由此基本上抑制醫療裝置上的細菌菌落。
文檔編號A61L17/00GK102423266SQ20111026050
公開日2012年4月25日 申請日期2003年9月25日 優先權日2002年10月4日
發明者H·斯卡佐, J·A·費希爾, R·塞溫 申請人:伊西康公司