專利名稱：5-氨基喹諾酮羧酸衍生物及其含有該衍生物作為活性成分的抗菌劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種新型5-氨基喹諾酮羧酸衍生物或它的鹽，它們對包括耐藥物的細菌在內的革蘭氏陰性菌和革蘭氏陽性菌有極好的抗菌活性，以及一種含有這樣的衍生物或鹽作為活性成分的抗菌劑。
合成抗菌劑如萘啶酮酸和吡咯啶嘧酸迄今通稱為傳染病治療劑。但是，這些治療劑有一個缺點它們對頑固性疾病如綠膿菌感染的效果較差。
同時，已研制出氟原子在第6位取代的喹諾酮羧酸衍生物，如norfloxacin、ofloxacin、cyprofloxacin和spafloxacin，由于它們對革蘭氏陰性菌有強的抗菌活性并已廣泛用于臨床。
但是，由于傳統的合成抗菌劑在生物體內的吸收率低，所以它們有生物利用率低的缺點，而且它們還有對革蘭氏陽性菌特別是耐藥物的細菌如抗2，6-二甲氧苯基青霉素的全黃色葡萄球菌的抗菌活性低的缺點。
所以，本發明的一個目的是提供一種對革蘭氏陰性菌和革蘭氏陽性菌(包括耐藥物的細菌)兩者都有強抗菌活性，同時還有很好吸收率的抗菌劑。
鑒于以前的這些情況，本發明人已合成出大量喹諾酮衍生物，研究了它們的抗菌活性以及在生物體內的吸收率。因此，發現用通式(1)表示的5-氨基喹諾酮羧酸衍生物(它們將在下面描述)及其鹽與傳統的喹諾酮羧酸衍生物相比，對革蘭氏陽性菌特別是耐藥物的細菌有很高的抗菌活性，同時對革蘭氏陰性菌保持很好的抗菌活性，它們還有極好的吸收率，從而得到本發明。
本發明涉及一種用以下通式(I)表示的5-氨基喹諾酮羧酸衍生物或其鹽，以及含有這樣的衍生物或鹽作為活性成分的抗菌劑 其中R1為氫原子、氨基、有1～5個碳原子的直鏈或支鏈烷基和含有1～5個碳原子的直鏈或支鏈烷基的烷氨基，R2為氫原子或有1～5個碳原子的直鏈或支鏈烷基，X為鹵素原子，Y為CH2、NH、CHR3、NR3(R3為有1～5個碳原子的直鏈或支鏈烷基或氧原子和Z為氧原子或兩個氫原子。
按照本發明5-氨基喹諾酮羧酸衍生物用通式(1)表示。在該式中，有1～5個碳原子的直鏈或支鏈烷基的例子包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基和正戊基。
按照本發明化合物(1)的鹽的例子包括堿金屬鹽、無機酸鹽和有機酸鹽。更具體地說，堿金屬包括鋰鹽、鈉鹽和鉀鹽等。無機酸鹽包括鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽等。有機酸鹽包括乙酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、乳酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、蘋果酸鹽、草酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽等。
本發明的化合物(1)可按下反應圖解通過化合物(3)與化合物(2)反應制備
其中R1、R2、X、Y和Z各自有與如上規定的含義。
上述方法中所用的起始化合物(2)是一種已知的化合物，例如它可按日本專利201869/1987或187459/1987描述的方法制備。化合物(3)也可按照已知的方法制備，例如“美國化學協會雜志”第106卷第630頁(1984)描述的方法。
為了由化合物(2)和(3)制備本發明的化合物(1)，每摩爾化合物(2)只需要使用1～5摩爾化合物(3)，讓它們在室溫下或在回流下，在溶劑如乙腈、二甲亞砜、二甲基甲酰胺、六甲基磷酰胺、吡啶或1-甲基-2-吡咯烷酮中反應1～10小時。反應完全后，用過濾生成的沉淀或蒸發溶劑的方法得到粗產品。用硅膠柱色譜或重結晶的方法純化所得到的粗產品，從而得到本發明的化合物(1)純產品。
若需要，如上所述用本專業已知的方法，按照本發明所得到的化合物(1)可轉化成鹽類，例如堿金屬鹽、無機酸鹽和有機酸鹽。
當所得到的化合物(1)用作抗菌劑時，其劑量根據給藥患者的體重、年齡、性別、下藥方法、身體條件和患病情況等變化。但是，對于口服來說，劑量宜為約100～800毫克/天，或對于腸胃外給藥來說，劑量宜為約5～40毫克/天。
本發明的化合物(1)可按通常的方法制成各種形式的抗菌劑如片劑、粒劑、粉劑、膠囊、懸浮液、注射劑和栓劑。為了生產固體制劑，最好加入賦形劑，根據需要還可加粘結劑、崩解劑、潤滑劑、著色劑、香料、填充劑、涂料、糖衣等到化合物(1)中，然后使生成的混合物成形成片劑、粒劑、粉劑、膠囊、栓劑等。在制備注射劑的情況下，只需要將化合物(1)溶解、分散或乳化在注射用水的媒液中或只需要制成注射用粉，以便使用時將它溶解在注射用水中。注射的給藥方法包括靜脈給藥、動脈給藥、肛門給藥、腹腔給藥、肌肉給藥和皮下給藥。
下文將用以下實施例和試驗實施例更詳細地描述本發明。但是，應當記住，本發明并不僅限于這些實施例或被這些實施例所限制。
實施例1 (R)-5-氨基-7-(3-氨基-2，3，4，5，6，7-六氫-1H-吖庚因-1-基)-1-環丙基-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸(化合物1-1)將100毫克(0.34毫摩爾)5-氨基-1-環丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸(2-1)和114毫克(1.0毫摩爾)(R)-3-氨基-六氫-1H-吖庚因在乙腈中的懸浮液在回流下加熱3小時。將懸浮液冷卻后，用過濾的方法收集沉淀。生成的粗產品從氯仿和乙醇的混合溶劑中重結晶，得到52毫克(產率39％)本發明所要的化合物(1-1)。
淡黃色粉末(CHCl3-EtOH)；熔點235～238℃(分解)IR(KBr)3475，2940，1630cm-1；1H-NMR(D2O+NaOD)δ0.65-1.89(10H，m)，2.83-3.48(5H，m)，3.68(1H，m)，8.27(1H，s).
實施例2 5-氨基-1-環丙基-6，8-二氟-7-(2，3，4，5，6，7-六氫-1H-1，4-二吖庚因-5-羰-1-基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸(化合物1-2)
將100毫克(0.34毫摩爾)化合物(2-1)和114毫克(1.0毫摩爾)2，3，4，5，6，7-六氫-1H-1，4-二吖庚因-5-酮在六甲基磷酰胺(HMPA)中的懸浮液(2毫升)在油浴中在100℃下加熱4小時。生成的產物進行抽濾、用醚洗滌，然后從氯仿和乙醇的混合溶劑中重結晶，得到68毫克(產率51％)本發明所要的化合物(1-2)。
黃色針狀體(CHCl3-EtOH)；熔點＞300℃；IR(KBr)3410，1725，1630cm-1；1H-NMR(DMSO-d6)δ0.98-1.13(4H，m)，2.55-2.74(2H，m)，3.25-3.52(7H，m)，4.02(1H，m)，7.27(2H，brs)，7.71(1H，brs)，8.51(1H，s).
實施例3用類似于實施例1或2的反應得到以下化合物(化合物1-3至1-8)。 化合物(1-3)5-氨基-1-環丙基-6，8-二氟-7-(2，3，4，5，6，7-六氫-1H-吖庚因-1-基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸 黃色小片(CHCl3-EtOH)；熔點234～236℃；IR(KBr)3455，2940，1710，1635cm-1；1H-NMR(CDCl3)δ0.90-1.25(4H，m)，1.50-1.90(8H，m)，3.35-3.58(4H，m)，3.92(1H，m)，4.90(2H，brs)，8.62(1H，s).
化合物(1-4)5-氨基-1-環丙基-6，8-二氟-7-(3，3，5-三甲基-2，3，4，5，6，7-六氫-1H-吖庚因-1-基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸 黃色小片(Et2O-己烷)熔點148.5～150℃；
IR(KBr)3450，2950，1715，1630cm-1；1H-NMR(CDCl3)δ0.79-1.43(15H，m)，1.62-1.80(2H，m)，2.09(1H，br)，3.12-3.53(4H，m)，3.93(1H，m)，5.17(2H，brs)，8.63(1H，s).
化合物(1-5)(S)-5-氨基-7-(3-氨基-2，3，4，5，6，7-六氫-1H-吖庚因-1-基)-1-環丙基-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧化喹啉-3-羧酸 淡黃色粉末(CHCl3-EtOH)熔點249-252℃(分解)；IR(KBr)3475，2940，1635cm-1；1H-NMR(D2O+NaOD)δ0.62-1.91(10H，m)，2.75-3.45(5H，m)，3.66(1H，m)，8.31(1H，s).
化合物(1-6)5-氨基-7-(3-氨基-2，3，4，5，6，7-六氫-1H-吖庚因-1-基)-1-環丙基-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸
淡黃色粉末(CHCl3-EtOH)熔點245～248℃(分解)；IR(KBr)3475，2940，1635cm-1；1H-NMR(D2O+NaOD)δ0.70-1.84(10H，m)，2.80-3.48(5H，m)，3.70(1H，m)，8.28(1H，s).
化合物(1-7)5-氨基-1-環丙基-6，8-二氟-7-(4-乙基-2，3，4，5，6，7-六氫-1H-1，4-二吖庚因-5-羰-1-基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸 黃色針狀體(CHCl3-EtOH)熔點276～278℃；IR(KBr)3420，3290，1725，1630cm-1；1H-NMR(CDCl3)δ1.03-1.30(7H，m)，2.79-2.95(2H，m)，3.36-3.69(8H，m)，3.92(1H，m)，5.17(2H，brs)，8.65(1H，s).
化合物(1-8)5-氨基-1-環丙基-6，8-二氯-7-(4-甲基-2，3，4，5，6，7-六氫-1H-1，4-二吖庚因-5-羰-1-基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸 黃色粉末(CHCl3-EtOH)熔點281～283℃；IR(KBr)3430，3305，1725，1635cm-1；1H-NMR(CDCl3)δ1.05-1.30(4H，m)，2.85-2.90(2H，m)，3.07(3H，s)，3.40-3.75(6H，m)，3.93(1H，m)，6.50(2H，brs)，8.66(1H，s).
實施例4 5-氨基-7-(3-氨基-2，3，4，5，6，7-六氫-1H-吖庚因-1-基)-8-氯-1-環丙基-6-氟-4-氧代喹啉-3-羥酸(化合物1-9)將100毫克(0.32毫摩爾)5-氨基-8-氯-1-環丙基-6，7-二氟-4-氧代喹啉-3-羧酸(2-2)和114毫克(1.0毫摩爾)DL-3-氨基-六氫-1H-吖庚因懸浮在5毫升乙腈中，生成的懸浮液在回流下加熱5小時。將懸浮液冷卻后，用過濾的方法收集沉淀，然后從乙腈中重結晶，得到32毫克(產率25％)本發明所要的化合物(1-9)。
淡黃色粉末(CH3CN)；熔點145～147℃)；IR(KBr)1627cm-1；1H-NMR(DMSO-d6)δ0.88-1.20(4H，m)，1.40-1.90(6H，m)，2.80-3.30(5H，m)，4.15-4.40(1H，m)，4.70(2H，brs)，6.36(2H，brs)，8.65(1H，s).
實施例5用類似實施例4的反應得到以下化合物(化合物1-10至1-12)。
化合物(1-10)5-氨基-8-氯-1-環丙基-6-氟-7-(2，3，4，5，6，7-六氫-1H-1，4-二吖庚因-5-羰-1-基)-4-氧代喹啉-3-羧酸 黃色針狀物(CHCl3EtOH)熔點265～268℃(分解)；IR(KBr)1715，1650，1625cm-1；1H-NMR(DMSO-d6)δ0.80-1.25(4H，m)，2.55-2.70(2H，m)，3.20-3.40(6H，m)，4.10-4.40(1H，m)，7.57(2H，brs)，8.67(1H，s).
化合物(1-11)R-5-氨基-7-(3-氨基-2，3，4，5，6，7-六氫-1H-吖庚因-1-基)-8-氯-1-環丙基-6-氟-4-氧代喹啉-3-羧酸 淡黃色粉末(CH3CN)；
熔點146～149℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ0.80-1.20(4H，m)，1.40-1.90(6H，m)，2.60-3.30(5H，m)，4.10-4.40(1H，m)，4.70(2H，brs)，7.52(2H，brs)，8.65(1H，s).
化合物(1-12)S-5-氨基-7-(3-氨基-2，3，4，5，6，7-六氫-1H-吖庚因-1-基)-8-氯-1-環丙基-6-氟-4-氧代喹啉-3-羧酸 淡黃色粉末(CH3CH)；熔點208～211℃(分解)；IR(KBr)1636cm-1；1H-NMR(DMSO-d6)δ0.78-1.22(4H，m)，1.40-1.95(6H，m)，2.60-3.40(5H，m)，4.10-4.40(1H，m)，5.50(2H，brs)，7.54(2H，brs)，8.64(1H，s).
試驗實施例1抗菌試驗表1-3所示的對各種微生物的抗菌活性按照日本化學治療協會的MIC測定方法測定。sparfolxacin杉作對照劑。試驗結果列入表1-3。
介質Mueller Hinton Medium樣品稀釋在25％二甲基亞砜中制備每毫升有1000個微生物的溶液。順次用消毒水按1/2倍稀釋溶液的方法制備一系列有不同濃度(100個微生物至0.006個微生物)的溶液。
接種菌的數量106個/毫升培養條件37℃、48小時測定24小時后。
工業適用性本發明的5-氨基-喹諾酮羧酸衍生物對包括耐藥物的細菌在內的革蘭氏陽性菌有強的抗菌活性，同時還保持對革蘭氏陰性菌有良好的抗菌活性，以及在生物體內被滿意地吸收，因此它們用于各種臨床傳染疾病的預防和治療。
權利要求
1.一種用以下通式(1)表示的5-氨基喹諾酮羧酸衍生物或它的鹽 其中R1為氫原子、氨基、有1～5個碳原子的直鏈或支鏈烷基和含有1～5個碳原子的直鏈或支鏈烷基的烷氨基，R2為氫原子或有1～5個碳原子的直鏈或支鏈烷基，X為鹵素原子，Y為CH2、NH、CHR3、NR3(R3為有1～5個碳原子的直鏈或支鏈烷基)或氧原子和Z為氧原子或兩個氫原子。
2.一種含有如權利要求1所示的5-氨基喹諾酮羧酸衍生物或它的鹽作為活性成分的抗菌劑。
全文摘要
一種用以通式(1)表示的5-氨基喹諾酮羧酸衍生物或它的鹽，以及一種含有這樣的衍生物或它的鹽作為活性成分的抗菌劑
文檔編號A61K31/55GK1097750SQ9310897
公開日1995年1月25日 申請日期1993年7月20日 優先權日1993年7月20日
發明者海寶輝光, 武田直, 昆野富士子, 柴田晶弘, 松本勝, 淺岡健光, 松田秀明, 倉石忠幸 申請人:愛斯制藥株式會社