專利名稱：炎琥寧的制備方法、炎琥寧制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及炎琥寧的制備方法、其制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
炎琥寧學(xué)名為14-脫氫-11，12-二脫氫穿心蓮內(nèi)酯-3，19-二琥珀酸半酯鉀鈉鹽或其水合物，炎琥寧及其注射液在2002年國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)中均有收錄。目前炎琥寧的制備方法公開(kāi)在中國(guó)專利申請(qǐng)CN1557812，名稱穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯鈉鉀鹽及其制劑的發(fā)明專利中。按照該專利的內(nèi)容，其制備方法為主要為取處方量的穿琥寧，加20％的注射用水配成混懸液；取處方量的NaHCO3，加注射用水配成2-4％NaHCO3溶液6500ml；將上述混懸液的溫度控制在35±5℃，并在通N2下不斷攪拌，緩慢加入2-4％NaHCO3，使其溶解至澄明，用NaHCO3溶液調(diào)pH至6.5-7.5范圍內(nèi)，加活性炭脫色后過(guò)濾，澄明度合格后，灌裝，滅菌。其中的穿琥寧主要成分為14-脫氫-11，12-二脫氫穿心蓮內(nèi)酯-3，19-二琥珀酸半酯單鉀鹽。
該制備方法直接采用穿琥寧為原料，且與堿反應(yīng)后的反應(yīng)液直接加注射用水定容而成為注射液，難以控制反應(yīng)的進(jìn)行，產(chǎn)品不穩(wěn)定，影響最終產(chǎn)品的質(zhì)量。
此外，現(xiàn)有技術(shù)中，穿琥寧的制備方法主要公開(kāi)在《中草藥通訊》1978年第8期，P1-6頁(yè)的文章“脫水穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯單甲鹽及其注射液的研究”中。該文章公開(kāi)的方法包括反應(yīng)、析晶與洗滌、制鹽和母液處理四個(gè)步驟，具體過(guò)程為1.反應(yīng)穿心蓮內(nèi)酯300克，琥珀酸酐300克，無(wú)水亞硫酸鈉6克，置反應(yīng)瓶中，混勻，加吡啶240ml，安上回流裝置和干燥管，及時(shí)抽至真空度520mmHg。將回流裝置移入沸水浴中進(jìn)行反應(yīng)，振搖混勻，逐漸調(diào)真空度至620mmHg，反應(yīng)2小時(shí)，冷后去真空。
2.析晶與洗滌按穿心蓮內(nèi)酯投料量計(jì)，以20倍蒸餾水(W/V)逐漸加入反應(yīng)產(chǎn)物中，充分?jǐn)嚢柚寥抗袒臀鼍枭橹梗瑴p壓過(guò)濾，粗晶以8倍蒸餾水浸泡、洗滌5-6次至無(wú)吡啶味為止減壓濾干、真空干燥，得到脫水穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯粗品。
3.制鹽按每100克脫水穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯粗晶，95％乙醇300ml，在70-80℃水浴加熱反復(fù)溶解、過(guò)濾，按標(biāo)定量折半計(jì)算計(jì)，每100克脫水穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯在攪拌下緩慢加入19％KHCO3水溶液100ml待CO2發(fā)生完畢，沸水中回流溶解，在加入500ml95％乙醇(以100克半酯計(jì))充分混勻，靜置，緩緩冷卻析晶。過(guò)濾，用95％乙醇300ml分3次洗滌，濾干、干燥，得到脫水穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯單鉀鹽。
4.母液處理再利用。
上述制備方法反應(yīng)復(fù)雜難以控制，產(chǎn)率低、產(chǎn)品純度不高，貯存不穩(wěn)定，且使用中有可能產(chǎn)生過(guò)敏等副作用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種炎琥寧的制備方法，該方法以穿心蓮內(nèi)酯為原料，中間產(chǎn)物無(wú)需純化而直接得到符合藥物標(biāo)準(zhǔn)的炎琥寧，該方法產(chǎn)率高、反應(yīng)條件溫和，大大降低生產(chǎn)成本和能耗，所的產(chǎn)品制成制劑后貯存穩(wěn)定、無(wú)過(guò)敏反應(yīng)及其他副作用。
本發(fā)明的另一目的在于提供炎琥寧制劑及其制備方法，所述炎琥寧制劑具有良好的穩(wěn)定性，能夠長(zhǎng)期儲(chǔ)存而不發(fā)生水解和氧化。
為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案一種炎琥寧的制備方法，包括如下步驟(1)酯化反應(yīng)穿心蓮內(nèi)酯在吡啶中與琥珀酸酐反應(yīng)，經(jīng)后處理得到脫水穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯；(2)成鹽反應(yīng)脫水穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯在水中與KOH、KHCO3或K2CO3反應(yīng)后形成穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯單鉀鹽后，用NaOH、NaHCO3或Na2CO3的水溶液調(diào)節(jié)PH值至7-8，經(jīng)后處理得到炎琥寧。
其中，步驟(1)的酯化反應(yīng)在常壓下加熱進(jìn)行。所述的加熱為首先在50-90℃下反應(yīng)5-15小時(shí)，然后加熱回流反應(yīng)1-5小時(shí)。
反應(yīng)中穿心蓮內(nèi)酯與琥珀酸酐的摩爾比為1∶3.1---1∶6。
反應(yīng)中吡啶的用量為穿心蓮內(nèi)酯重量的1-4倍。
酯化反應(yīng)在惰性氣體保護(hù)下進(jìn)行，優(yōu)選的惰性氣體為氮?dú)狻?br> 步驟(1)中的后處理包括回收吡啶和用水?dāng)嚢栉鼍?、水洗和干燥?br> 步驟(2)中的成鹽反應(yīng)在室溫下進(jìn)行。反應(yīng)中，脫水穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯與KOH、KHCO3或K2CO3的摩爾比為1∶1---1∶1.1；成鉀鹽的反應(yīng)時(shí)間為3-8小時(shí)。
調(diào)節(jié)PH值所用NaOH、NaHCO3或Na2CO3的水溶液的濃度為10-30％。
步驟(2)中的后處理包括向反應(yīng)混合物混合物中加入醇類極性溶劑，并在室溫至低于50℃下蒸除水和醇類溶劑，再進(jìn)行進(jìn)一步的后處理。
所述進(jìn)一步后處理包括向產(chǎn)物中加入丙酮，得到的結(jié)晶物再用丙酮洗滌后干燥。
上述炎琥寧的制備方法還進(jìn)一步包括提純，所述提純包括將炎琥寧產(chǎn)物在醇溶劑中用吸附劑吸附其中的雜質(zhì)，所述吸附在加熱條件下進(jìn)行，加熱溫度優(yōu)選40-65℃。該進(jìn)一步純化過(guò)程也可以在制備制劑的過(guò)程中進(jìn)行。
所述吸附劑包括活性炭、氧化鋁，硅膠或硅藻土常用吸附劑。
加熱吸附后熱過(guò)濾、濾液吸晶、晶體用無(wú)水乙醇洗滌、干燥。
本發(fā)明的炎琥寧制劑為肌肉注射液、靜脈注射液、凍干粉針、片劑、膠囊劑、口服制劑、顆粒劑、噴霧劑、滴劑等，本發(fā)明中優(yōu)選注射液、靜脈注射液、凍干粉針。
本發(fā)明的炎琥寧凍干粉針包括炎琥寧溶解在注射用水中經(jīng)冷凍干燥得到的炎琥寧凍干粉針，以及含有70--90wt％炎琥寧和10-30wt％甘露醇的炎琥寧凍干粉針。
本發(fā)明炎琥寧凍干粉針是采用如下方法制備的按處方稱取炎琥寧置于無(wú)菌容器中，加全量70--90％注射用水，攪拌使之溶解，加入0.02％---0.04％(w/v)的藥用吸附劑吸附其中的雜質(zhì)，攪拌吸附10--40分鐘左右，過(guò)濾脫吸附劑。補(bǔ)加注射用水至全量，攪勻。檢測(cè)合格后，用微孔濾膜精濾，濾液分裝于處理過(guò)的制劑瓶中，壓半塞。凍干箱制冷至-40℃，將制品放入凍干箱后制冷，待藥品降至-40℃時(shí)保持1--3小時(shí)，給冷凝器制冷，抽真空，通過(guò)擱板給制品加熱，使制品以4-7℃/h的速度緩慢升溫至10℃，然后快速升溫至40℃，在40℃保持1-3小時(shí)。
本發(fā)明所述的其他吸附劑包括但不限于活性炭、氧化鋁，硅膠或硅藻土等中藥除雜質(zhì)常用的吸附劑。
當(dāng)本發(fā)明的炎琥寧凍干粉針中包括賦形劑甘露醇時(shí)，可以直接將甘露醇加入原料藥的水溶液中。
現(xiàn)有技術(shù)中制備炎琥寧的第一步反應(yīng)中，為了防止穿心蓮內(nèi)酯及脫水穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯中共扼雙鍵的氧化、降解反應(yīng)，反應(yīng)中通常加入無(wú)水亞硫酸鈉作為抗氧劑，但是由于亞硫酸鈉易與該共扼雙鍵加成，使不飽和內(nèi)酯環(huán)減少。本發(fā)明中，第一步反應(yīng)中不加入任何抗氧劑，為了避免氧化、降解反應(yīng)，本發(fā)明中首先采用溫和的反應(yīng)條件長(zhǎng)時(shí)間在氮?dú)獗Ｗo(hù)下進(jìn)行反應(yīng)，避免了反應(yīng)過(guò)程中的氧化、降解?，F(xiàn)有技術(shù)中，為了使反應(yīng)順利進(jìn)行，通常都在反應(yīng)過(guò)程中抽真空脫水，這樣對(duì)設(shè)備和操作要求都更高，本發(fā)明中加入大大過(guò)量的吡啶脫水而無(wú)須抽真空，在反應(yīng)的后期通過(guò)加熱至吡啶的沸點(diǎn)回流，進(jìn)一步使反應(yīng)完全。這樣反映容易控制，且降低了設(shè)備投入。
現(xiàn)有技術(shù)中，穿心蓮內(nèi)酯與琥珀酸酐反應(yīng)中，一般為穿心蓮內(nèi)酯稍過(guò)量，本專利申請(qǐng)的發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，穿心蓮內(nèi)酯稍過(guò)量不利于反應(yīng)進(jìn)行，且產(chǎn)物不易純化，本發(fā)明中采用過(guò)量的琥珀酸酐，即可以降低成本，又有利于反應(yīng)的進(jìn)行，后處理中，還可以通過(guò)重結(jié)晶等方法回收琥珀酸酐進(jìn)行再利用。
現(xiàn)有技術(shù)中采用水洗的辦法去除吡啶，這樣一方面需要進(jìn)行多次洗滌浪費(fèi)大量水資源，另一方面造成吡啶的浪費(fèi)和操作的煩瑣，提高了成本。本發(fā)明在反應(yīng)后回收吡啶，這樣可以減少洗滌次數(shù)、資源再利用并降低成本。
現(xiàn)有技術(shù)中炎琥寧的制備方法為穿琥寧與NaHCO3或其他含有鈉的堿性物質(zhì)在微熱下反應(yīng)，該穿琥寧一般為純化的穿琥寧，加熱的過(guò)程容易產(chǎn)生副反應(yīng)，本發(fā)明通過(guò)分次加料的方法，將兩個(gè)成鹽反應(yīng)一步完成，中間無(wú)須純化，大大簡(jiǎn)化了反應(yīng)步驟和后處理，且兩步成鹽反應(yīng)均在室溫下進(jìn)行，避免了氧化、降解及其他副反應(yīng)的發(fā)生，產(chǎn)品純化容易，最終產(chǎn)品純度高，使用中不會(huì)產(chǎn)生副作用，且貯存穩(wěn)定性大大提高；此外本發(fā)明中脫水穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯單鉀鹽的制備過(guò)程中，在使用溶劑、反應(yīng)物用量、反應(yīng)時(shí)間上也與現(xiàn)有技術(shù)完全不同，并且與現(xiàn)有技術(shù)相比更簡(jiǎn)單、合理。
由于在制備制劑的過(guò)程中，特別是制備注射液的過(guò)程中，一般都要經(jīng)活性炭吸附除雜質(zhì)或脫色，本發(fā)明中制備的炎琥寧最后經(jīng)過(guò)活性炭吸，可以直接用于制備注射用炎琥寧。
本發(fā)明的炎琥寧凍干粉針制劑的制備方法是發(fā)明人經(jīng)過(guò)大量的實(shí)驗(yàn)后得到的，采用本發(fā)明的炎琥寧凍干粉針制劑的制備方法，在加與不加賦形劑的情況下，都能夠得到成型性好、不出現(xiàn)溶化現(xiàn)象、具有良好的貯存穩(wěn)定性、不氧化、降解、使用時(shí)溶解性良好的注射用炎琥寧。
下面具體實(shí)施例詳細(xì)描述本發(fā)明，所述實(shí)施例用于理解本發(fā)明而不是限制本發(fā)明。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例11).14-脫氫-11，12二脫氫穿心蓮內(nèi)酯-3，19-二琥珀酸的制備(脫水穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯)將穿心蓮內(nèi)酯300克(0.86mol)，琥珀酸酐400(4.39mol)克，(1∶5.1)吡啶600ml置反應(yīng)瓶中，混勻，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下加熱至50℃并在此溫度下保持15小時(shí)，然后升溫至吡啶的沸點(diǎn)回流5小時(shí)，減壓回收吡啶，降至室溫，加入1L水?dāng)嚢栉鼍?、過(guò)濾，固體用1L水洗滌3次，干燥得到白色固體(脫水穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯)311克，產(chǎn)率68.1％。
2).炎琥寧的制備將脫水穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯311克(0.58mol)、水1L及碳酸鉀77克，攪拌反應(yīng)5小時(shí)，室溫下滴加20％的碳酸鈉水溶液至PH值為7-8；抽濾、濾液加無(wú)水乙醇4L，攪拌，在低于50℃下蒸除溶劑，加4L丙酮攪拌3小時(shí)，抽濾，如果需要，可以用丙酮繼續(xù)洗滌，經(jīng)真空干燥得到炎琥寧328克，純度96.5％，產(chǎn)率92.2％。
實(shí)施例2將穿心蓮內(nèi)酯300克(0.86mol)，琥珀酸酐340(3.39mol)克，(1∶3.95)吡啶900ml置反應(yīng)瓶中，混勻，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下加熱至90℃并在此溫度下保持8小時(shí)，然后升溫至吡啶的沸點(diǎn)回流1小時(shí)，減壓回收吡啶，降至室溫，加入1L水?dāng)嚢栉鼍А⑦^(guò)濾，固體用0.8L水洗滌4次，干燥得到白色固體(脫水穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯)301克。
將脫水穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯301克(0.56mol)、水1L及碳酸氫鉀60克，攪拌反應(yīng)8小時(shí)，室溫下滴加10％的氫氧化鈉水溶液至PH值為7-8；抽濾、濾液加無(wú)水乙醇4L，攪拌，在低于40℃下蒸除溶劑，加5L丙酮攪拌2小時(shí)，抽濾，如果需要，可以用丙酮繼續(xù)洗滌，經(jīng)真空干燥得到炎琥寧323克，純度95.7％，。
實(shí)施例3將穿心蓮內(nèi)酯300克(0.86mol)，琥珀酸酐516(5.16mol)克，(1∶6)吡啶1176ml置反應(yīng)瓶中，混勻，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下加熱至70℃并在此溫度下保持5小時(shí)，然后升溫至吡啶的沸點(diǎn)回流3小時(shí)，減壓回收吡啶，降至室溫，加入0.8L水?dāng)嚢栉鼍?、過(guò)濾，固體用0.5L水洗滌4次，干燥得到白色固體(脫水穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯)386克。
將脫水穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯386克(0.72mol)、水1L及氫氧化鉀44克，攪拌反應(yīng)5小時(shí)，室溫下滴加10％的氫氧化鈉水溶液至PH值為7-8；抽濾、濾液加無(wú)水乙醇4L，攪拌，在低于35℃下蒸除溶劑，加5L內(nèi)酮攪拌4小時(shí)，抽濾，用丙酮再洗滌一次，經(jīng)真空干燥得到炎琥寧415.1克，純度94.9％。
上述炎琥寧415.1克加入0.04％(w/v)活性炭，95％乙醇10ml置于反應(yīng)器中，50℃下攪拌1-2小時(shí)，熱過(guò)濾，濾液放置結(jié)晶，晶體用無(wú)水乙醇洗滌，真空干燥得到精制品，純度為99.2％。
實(shí)施例4將穿心蓮內(nèi)酯300克(0.86mol)，琥珀酸酐267(2.7mol)克，(1∶3.1)吡啶300ml置反應(yīng)瓶中，混勻，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下加熱至80℃并在此溫度下保持10小時(shí)，然后升溫至吡啶的沸點(diǎn)回流4小時(shí)，減壓回收吡啶，降至室溫，加入0.5L水?dāng)嚢栉鼍А⑦^(guò)濾，固體用0.8L水洗滌2次，干燥得到白色固體(脫水穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯)325克。
將脫水穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯325克(0.61mol)、水0.8L及碳酸鉀84.5克，攪拌反應(yīng)4小時(shí)，室溫下滴加30％的碳酸氫鈉水溶液至PH值為7-8；抽濾、濾液加無(wú)水乙醇4L，攪拌，在室溫下減壓除溶劑，加5L丙酮攪拌4小時(shí)，抽濾，用丙酮再洗滌一次，經(jīng)真空干燥得到炎琥寧408.1克，純度95.7％。
上述炎琥寧408.1克和活性炭0.02％(w/v)，95％乙醇10ml置于反應(yīng)器中，50℃下攪拌3小時(shí)，熱過(guò)濾，濾液放置結(jié)晶，晶體用無(wú)水乙醇洗滌，真空干燥得到精制品398克，純度98.2％。
實(shí)施例580mg炎琥寧加注射用水至1000ml，制成1000支凍干粉針，具體過(guò)程如下按處方稱取炎琥寧置于無(wú)菌容器中，加全量80％注射用水，攪拌使之溶解。分別加入0.01％、0.02％、0.03％、0.04％、0.05％(w/v)的藥用炭，分別攪拌吸附10、20、30、40分鐘左右，過(guò)濾脫炭。補(bǔ)加注射用水至全量，攪勻。檢測(cè)合格后，用0.22um的微孔濾膜精濾，濾液分裝于處理過(guò)的10ml的玻璃瓶中，規(guī)格為1ml/支或5ml/支，壓半塞。凍干箱制冷至-40℃，將玻璃瓶放入凍干箱后制冷，待藥品降至-40℃保持1小時(shí)，給冷凝器制冷，抽真空，通過(guò)擱板給制品加熱，使制品緩慢升溫，1ml/支規(guī)格的制品以約5℃/h的速度升至10℃，5ml/支規(guī)格的以約4℃/h的速度升至10℃，然后快速升溫至40℃，1ml/支規(guī)格的在此溫度保持2小時(shí)，5ml/支規(guī)格的在此溫度保持3小時(shí)結(jié)束。
不同量藥用炭吸附對(duì)產(chǎn)品的影響參見(jiàn)表1。

由表1可以看出，濃度大于等于0.02％的炭能使藥液的澄明度合格，但隨藥用炭用量增加，主藥含量有所降低，因此選用濃度為0.02％--0.04％的藥用炭。
實(shí)施例6參照實(shí)施例5的處方，用0.025％藥用炭攪拌吸附、微孔濾膜精濾后裝瓶，置于-40℃凍干箱中，在-40℃分別保持1、2、3、4小時(shí)，抽真空，通過(guò)擱板給制品加熱使制品緩慢升溫，以約4、5、6、7℃/h的速度升至10℃，然后快速升溫至40℃在此溫度分別保持1、2、3小時(shí)后壓緊塞、軋鋁蓋、檢查、包裝。
上述各種工藝條件下得到的炎琥寧凍干粉針成型性良好，樣品無(wú)溶化現(xiàn)象；在高溫(60℃)、強(qiáng)光(4500lx)條件下考察5天、10天，結(jié)果見(jiàn)表2表2穩(wěn)定性考察結(jié)果

從表2可以看出樣品在高溫(60℃)、強(qiáng)光(4500lx)下考察5天、10天，各項(xiàng)指標(biāo)無(wú)明顯變化，可見(jiàn)本品穩(wěn)定性良好。
而在上述同樣條件下，市售炎琥寧凍干粉針澄明度不合格，含量明顯降低。
可見(jiàn)，采用本發(fā)明制備方法制備的炎琥寧進(jìn)一步制備得到得炎琥寧凍干粉針，其制備過(guò)程有效避免了副反應(yīng)，產(chǎn)品經(jīng)后處理容易得到純度高的產(chǎn)品，貯存穩(wěn)定性提高；再經(jīng)過(guò)活性炭吸附、微孔濾膜過(guò)濾，有效去除熱源、大分子物質(zhì)或他雜質(zhì)及其他過(guò)敏源，經(jīng)實(shí)驗(yàn)300例，無(wú)一例產(chǎn)生過(guò)敏及其他副作用癥狀。
此外，本發(fā)明方法制備的炎琥寧凍干粉針在使用時(shí)，各項(xiàng)指標(biāo)均符合國(guó)家規(guī)定。
本發(fā)明中取4支樣品，各加注射用水適量溶解，抽取2支加入0.9％氯化鈉注射液100ml中，另2支加入5％葡萄糖注射液100ml中，進(jìn)行考察，結(jié)果見(jiàn)表3。
表3配伍實(shí)驗(yàn)

上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明的炎琥寧凍干粉針在使用時(shí)，配伍前后10小時(shí)，各項(xiàng)指標(biāo)均非常穩(wěn)定。
藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)表明，本發(fā)明的炎琥寧及其制劑具有明顯的解熱、抗炎、促進(jìn)腎上腺皮質(zhì)功能及鎮(zhèn)靜作用，可促進(jìn)中性粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞的吞噬能力，提高血清中溶菌酶的含量。病毒滅活試驗(yàn)表明，炎琥寧對(duì)腺病毒、流感病毒、呼吸道細(xì)胞病毒有滅活作用，體外抑菌試驗(yàn)揭示對(duì)金黃色葡萄球菌、鏈球菌、大腸桿菌等11種細(xì)菌有抑菌作用。臨床上廣泛應(yīng)用于上呼吸道感染、支氣管炎、扁桃體炎、腮腺炎、肺炎、胃腸道、泌尿道及膽道感染等癥。治療效果與同類產(chǎn)品相同或更高。
權(quán)利要求
1.一種炎琥寧的制備方法，包括如下步驟(1)酯化反應(yīng)穿心蓮內(nèi)酯在吡啶中與琥珀酸酐反應(yīng)，經(jīng)后處理得到脫水穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯；(2)成鹽反應(yīng)脫水穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯在水中與KOH、KHCO3或K2CO3反應(yīng)后形成穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯單鉀鹽后，用NaOH、NaHCO3或Na2CO3的水溶液調(diào)節(jié)PH值至7-8，經(jīng)后處理得到炎琥寧。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的炎琥寧的制備方法，其中，步驟(1)的酯化反應(yīng)在常壓下加熱進(jìn)行。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的炎琥寧的制備方法，其中所述的加熱為首先在50-90℃下反應(yīng)5-15小時(shí)，然后加熱回流反應(yīng)1-5小時(shí)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的炎琥寧的制備方法，其中反應(yīng)中穿心蓮內(nèi)酯與琥珀酸酐的摩爾比為1∶3.1---1∶6。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的炎琥寧的制備方法，其中反應(yīng)中吡啶的用量為穿心蓮內(nèi)酯重量的1-4倍。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的炎琥寧的制備方法，其中酯化反應(yīng)在惰性氣體保護(hù)下進(jìn)行，優(yōu)選的惰性氣體為氮?dú)狻?br> 7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的炎琥寧的制備方法，其中步驟(1)中的后處理包括回收吡啶和用水?dāng)嚢栉鼍?、水洗和干燥?br> 8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的炎琥寧的制備方法，其中步驟(2)中的成鹽反應(yīng)在室溫下進(jìn)行。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的炎琥寧的制備方法，還包括進(jìn)一步提純，所述提純包括將炎琥寧產(chǎn)物在醇溶劑中用吸附劑吸附其中的雜質(zhì)，所述吸附在加熱條件下進(jìn)行，加熱溫度優(yōu)選40-65℃。該進(jìn)一步純化過(guò)程也可以在制備制劑的過(guò)程中進(jìn)行。
10.炎琥寧凍干粉針，為炎琥寧溶解在注射用水中經(jīng)冷凍干燥得到的炎琥寧凍干粉針，或含有70--90wt％炎琥寧和10-30％wt％甘露醇的炎琥寧凍干粉針。
全文摘要
本發(fā)明涉及炎琥寧的制備方法、其制劑及其制備方法。所述炎琥寧的制備方法包括酯化反應(yīng)和成鹽反應(yīng)，酯化反應(yīng)是將穿心蓮內(nèi)酯在吡啶中與琥珀酸酐反應(yīng)，經(jīng)后處理得到脫水穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯；成鹽反應(yīng)是脫水穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯在水中與KOH、KHCO3或K2CO3反應(yīng)后形成穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯單鉀鹽后，用NaOH、NaHCO3或Na2CO3的水溶液調(diào)節(jié)pH值至7－8，經(jīng)后處理得到炎琥寧。本發(fā)明的制備方法中不加入任何抗氧劑，為了避免氧化、降解反應(yīng)，而是首先采用溫和的反應(yīng)條件長(zhǎng)時(shí)間在氮?dú)獗Ｗo(hù)下進(jìn)行反應(yīng)，避免了反應(yīng)過(guò)程中的氧化、降解；反應(yīng)中加入大大過(guò)量的吡啶脫水而無(wú)須抽真空，在反應(yīng)的后期通過(guò)加熱至吡啶的沸點(diǎn)回流，進(jìn)一步使反應(yīng)完全。這樣反映容易控制，且降低了設(shè)備投入。
文檔編號(hào)A61P1/04GK1927854SQ20051009840
公開(kāi)日2007年3月14日 申請(qǐng)日期2005年9月6日 優(yōu)先權(quán)日2005年9月6日
發(fā)明者黃金秀 申請(qǐng)人:黃金秀