專利名稱：：奈拉濱凍干粉針制劑及其制備方法
技術領域：
：本發明涉及一種治療T細胞急性淋巴細胞性白血病和T細胞淋巴瘤的藥品奈拉濱(nelarabine)，具體是奈拉濱凍干粉針制劑及其制備方法。
背景技術：
：奈拉濱(nelarabine)是T細胞選擇性核苷類似物，為9-P-D-阿糖呋喃糖鳥嘌呤(ara-G)的水溶性貼體藥物。奈拉濱水針制劑被美國FDA于2005年批準上市。在研究的過程中我們發現該品種的水針制劑并不穩定，而且對于存儲、避光的要求都較為嚴格。因此，在研究、臨床使用、保存及運輸該水針制劑時都需要格外注意。
發明內容本發明的目的是提供一種使用、運輸方便且性能穩定的T細胞選擇性核苷類似物藥物制劑，它解決了己有T細胞選擇性核苷類似物藥物存在使用、保存及運輸的不方便等問題，并且性能穩定。本發明的另一目的是提供一種制備上述藥物制劑的方法，該方法簡便易行，周期短，有利于大規模生產。本發明人為了尋找性能穩定、方便使用且運輸儲存合適的該藥物制劑，做了大量深入的研究探索，發現通過使用賦形劑，調節溶液的pH值，采用冷凍干燥工藝等措施來制備凍干制劑，可有效地解決制劑的穩定性及運輸儲存等問題，且制劑穩定、藥效好。本發明的奈拉濱凍干粉針制劑，由主藥奈拉濱和藥學上可接受的賦形劑的溶液經冷凍干燥后制得。所述的溶液pH值控制在4.010.0，優選5.07.0。所述的藥學上可接受的賦形劑用于填充支架作用，使干燥的藥物能保持一定的體積。我們通過實驗發現，甘露醇、乳糖、氯化鈉、葡萄糖、甘氨酸中的一種或一種以上的物質作為奈拉濱藥物的賦形劑比較合適，優選的賦形劑是甘露醇。所述的溶液，可以是以水為溶劑的溶液，可以是以有機溶劑為溶劑的溶液，也可以是以水和有機溶劑為溶劑的溶液。所述的有機溶劑可以是藥學上可接受的有機溶劑。所述的溶液可以包括藥學上可接受的pH調節劑，以調節所述溶液的pH值。所述pH調節劑可以是至少一種藥學上可接受的用于調節pH值的物質，可以是堿性化合物、緩沖系統和酸中的一種或一種以上的物質，如氫氧化鈉、鹽酸、醋酸、磷酸、磷酸緩沖液、葡萄糖酸鈉，優選鹽酸和氫氧化鈉。本發明的奈拉濱凍干粉針制劑，單位劑量的每支組分中含有主藥奈拉濱150mg250mg，賦形劑501500mg;優選含有主藥奈拉濱200mg，甘露醇100500mg;更優選為含有主藥奈拉濱200mg，甘露醇200mg。本發明提供一種制備奈拉濱凍干粉針制劑的方法，包括1)配置含有奈拉濱和藥學上可接受的賦形劑的溶液，所述的溶液控制pH值為4.010.0，優選5.07.0;及2)冷凍干燥第l)步所得溶液。本發明提供一種制備奈拉濱凍干粉針制劑的方法，也可包括1)配置含有奈拉濱和甘露醇的溶液，所述的溶液控制pH值為4.010.0，優選5.07.0;及2)冷凍干燥第1)歩所得溶液。所述的第l)歩驟中，可以將所述奈拉濱和賦形劑分別或一起溶于注射用水或其他溶劑中，或是將所述奈拉濱加入含所述賦形劑的溶液中，或是所述賦形劑加入含所述奈拉濱的溶液中。所述的溶液，可以是以水和/或有機溶劑為溶劑的溶液。所述的有機溶劑可以是藥學上可接受的有機溶劑。所述的第1)歩驟中，可以在加入奈拉濱之甜或之后、或者加入賦形劑之前、之中或之后，加入前述藥學上可接受的pH調節劑。在所述第2)歩的冷凍干燥歩驟甜，所述含有奈拉濱和賦形劑的溶液可按照常規方法除去雜質、除去熱原、脫色、過濾除菌。所述第2)歩的冷凍干燥歩驟可以是常規的或已知的冷凍干燥工藝歩驟。所述的冷凍干燥工藝在無菌條件下進行的，可根據臨床制劑的需求和具體的生產設備，按照常規或己知的方法調整凍干周期。本發明凍干制劑易溶于水，有很好的光照穩定性，因此，在使用時溶解迅速充分，使用很方便。本發明制劑只需要密閉保存即可，不需要避光密閉保存，這為制劑的運輸和儲存提供了便利。與己有同類產品奈拉濱水針制劑相比，易于儲存和運輸，長時間放置更穩定，使用更方便。并且本發明制備方法簡便易行，有利于大規模生產，生產周期短。具體實施方式實施例14取適量奈拉濱、甘露醇、注射用水，將其完全溶解。分別用鹽酸、適量NaOH、磷酸一磷酸二氫鈉緩沖溶液、葡萄糖酸鈉溶液調溶液pH值至5.0、5.5、6.0、6.5左右，得到每毫升含奈拉濱5mg和甘露醇5mg的溶液。分別加入適量活性炭(按照0.02、0.5、1、3Xg/ml的用量)，分別在25、30、35、55。C下攪拌30、25、20、IO分鐘，脫炭過濾，所得濾液用0.22微米微孔濾膜精濾除菌。在無菌條件下將所得溶液置無菌西林瓶中，置冷凍干燥機內按照實施例io的方法冷凍干燥分別約22、25、28、30小時后，無菌密封，即得本發明的奈拉濱凍干粉針制劑A、B、C、D。實施例5取適量奈拉濱、葡萄糖及乳糖，加入適量注射用水，攪拌使其完全溶解，加入氫氧化鈉溶液調溶液pH值至7.0，得到每毫升含奈拉濱8mg、葡萄糖6mg、乳糖10mg的溶液。按照l%g/ml的用量加入活性炭，在3(TC下攪拌30分鐘，脫炭過濾，所得濾液用0.22微米微孔濾膜精濾除菌。在無菌條件下將所得溶液置無菌西林瓶中，置冷凍干燥機內冷凍干燥約25小時后，無菌密封，即得本發明的奈拉濱凍干粉針制劑E。實施例6取適量奈拉濱及甘露醇，加入適量注射用水，攪拌使其完全溶解，加入適量氫氧化鈉溶液調溶液pH值至7.5，得到每毫升含奈拉濱10mg和甘露醇12mg的溶液。按照2Xg/ml的用量加入活性炭，在25'C下攪拌25分鐘，脫炭過濾，所得濾液用0.22微米微孔濾膜精濾除菌。在無菌條件下將所得溶液置無菌西林瓶中，置冷凍干燥機內冷凍干燥約28小時后，無菌密封，即得本發明的奈拉濱凍干粉針制劑F。實施例7取適量奈拉濱、乳糖，加入適量注射用水，攪拌使其完全溶解，加入氫氧化鈉溶液調溶液pH值至8.0，得到每毫升含奈拉濱8rag和乳糖12mg的溶液。按照l%g/ml的用量加入活性炭，在25。C下攪拌30分鐘，脫炭過濾，所得濾液用0.22微米微孔濾膜精濾除菌。在無菌條件下將所得溶液置無菌西林瓶中，置冷凍干燥機內冷凍干燥約30小時后，無菌密封，即得本發明的奈拉濱凍干粉針制劑G。實施例8取適量奈拉濱及甘氨酸，加入適量注射用水，攪拌使其完全溶解，加入適量鹽酸溶液調溶液pH值至5.5，得到每毫升含奈拉濱8rag、甘氨酸15mg的溶液。按照1.2Xg/ml的用量加入活性炭，在25。C下攪拌20分鐘，脫炭過濾，所得濾液用0.22微米微孔濾膜精濾除菌。在無菌條件下將所得溶液置無菌西林瓶中，置冷凍干燥機內冷凍干燥約30小時后，無菌密封，即得本發明的奈拉濱凍干粉針制劑H。實施例9取適量奈拉濱及氯化鈉，加入適量注射用水，攪拌使其完全溶解，加入NaH2P04溶液調節溶液pH值至6.5左右，得到每毫升含奈拉濱10mg和氯化鈉20mg的溶液。按照3Xg/ml的用量加入活性炭，在25'C下攪拌30分鐘，脫炭過濾，所得濾液用0.22微米微孔濾膜精濾除菌。在無菌條件下將所得溶液置無菌西林瓶中，置冷凍干燥機內冷凍干燥約28小時后，無菌密封，即得本發明的奈拉濱凍干粉針制劑I。實施例10將實施例1至4所得溶液按照以下方法冷凍干燥，制備本發明的奈拉濱凍干粉針制劑-預凍預先分別將凍干箱內的溫度降至一20。C、一25。C、一30。C、一40。C左右，把分裝好的待凍干溶液放入凍干箱內隔板上進行預凍。升華干燥將凍干箱內真空度升至13.33Pa(0.lmraHg)以下，關閉冷凍機。通過隔板下的加熱系統緩緩加熱，將隔板適當加熱至l(TC左右，以供給升華所需熱量，冷凝器溫度下降至一3(TC以下，進行升華干燥15、11、13、12小時。再干燥將干燥溫度分別控制在15°C、2(TC、30。C、l(TC，板溫控制在30'C以下，直至制品溫度與板溫重合，即達干燥的重點。冷凝器溫度下降至一33°C，再干燥11、10、13、15小時。實施例1]6對實施例1一9制得的本發明制劑的溶解性能進行考察。本發明制劑A、B、C、D、E、F、G、H、I在加入注射用水后，均能很好地溶解，所得溶液的澄清度合格。實施例12對實施例1制得的本發明制劑的穩定性能進行考察。(1)穩定性實驗將本發明制劑A置于4000勒克司照度，92.5%RH,60。C的條件下，分別于5、10天取樣，考察外觀、pH值，干燥失重、溶液澄清度與顏色、有關物質和含量的變化，試驗結果見下表。<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>由表可見，本發明制劑在上述條件下穩定。(2)濕熱加速實驗將本發明制劑A置于含飽和氯化鈉水溶液的干燥器內，干燥器置于40±1'C的恒溫箱中，分別于0、1、2、3、6個月取樣，觀察外觀、pH值、干燥失重、溶液澄清度與顏色、測定有關物質及含量，結果見表2.表2:濕熱加速試驗項目時間(月)01236外觀白色凍干白色凍干白色凍干A色凍干白色凍干塊狀物塊狀物塊狀物塊狀物塊狀物A色凍干白色凍干A色凍干A色凍干白色凍干塊狀物塊狀物塊狀物塊狀物塊狀物A色凍干A色凍干白色凍千A色凍干白色凍干塊狀物塊狀物塊狀物塊狀物塊狀物pH值5,005.055.025.065.04溶液澄淸度澄清無色澄清無色澄清無色澄清無色澄清無色與顏色澄淸無色澄清無色澄淸無色澄清無色澄清無色澄清無色澄清無色澄潔無色澄潔無色澄清無色干燥失重1.731.771,821.751.79(%)冇關物質含0.200,220,210.230.22呈(％)奈拉濱含M99.299.899.599.599.6(%)結果標明，本發明制劑在4(TC、相對濕度75%的條件下，經過6個月，制劑的外觀、pH值、干燥失重、有關物質和含量測定結果與實驗甜同批樣品的分析結果基本一致。說明本發明制劑穩定。權利要求1.一種奈拉濱凍干粉針制劑，由奈拉濱和藥學上可接受的賦形劑的溶液經冷凍干燥后制得，其特征在于所述的藥學上可接受的賦形劑是選自甘露醇、乳糖、氯化鈉、葡萄糖、甘氨酸中的一種或一種以上的物質；所述溶液的pH值為4.0～10.0。2.如權利要求1所述的奈拉濱凍干粉針制劑，其特征在于所述溶液的pH值為5.07.0。3.如權利要求1或2所述的奈拉濱凍干粉針制劑，其特征在于所述奈拉濱凍干粉針制劑每支組分中含有主藥奈拉濱150mg250mg，賦形劑501500mg。4.如權利要求3所述的奈拉濱凍干粉針制劑，其特征在于所述奈拉濱凍干粉針制劑每支組分中含有主藥奈拉濱200mg，甘露醇501500mg。5.如權利要求4所述的奈拉濱凍干粉針制劑，其特征在于所述奈拉濱凍干粉針制劑每支組分中含有主藥奈拉濱200mg，甘露醇200mg。6.—種制備奈拉濱凍干粉針制劑的方法，包括[1)按制劑處方配料，取處方量的奈拉濱、藥學上可接受的賦形劑的溶液，除去雜質、除去熱源、脫色，過濾除菌；及[2)冷凍干燥第l)歩所得溶液。7.如權利要求6所述的制備奈拉濱凍干粉針制劑的方法，其特征在于所述溶液的pH值為5.07.0;所述奈拉濱凍干粉針制劑每支組分中含有主藥奈拉濱200mg，甘露醇501500mg;所述除去熱原是通過在第1)歩驟所得物中加入0.05%5%的活性炭，在25。C6CTC下，攪拌1030分鐘，過濾脫碳來完成。全文摘要本發明公開了一種治療T細胞急性淋巴細胞性白血病和T細胞淋巴瘤的藥品奈拉濱的凍干粉針制劑及其制備方法。奈拉濱凍干粉針制劑由主藥和藥學上可接受的賦形劑的溶液經冷凍干燥后制得。本發明通過制劑的優選及制備方法的改進，克服了原有水針不穩定，存儲、避光等要求高且不方便的問題。文檔編號A61K9/19GK101664391SQ200910102210公開日2010年3月10日申請日期2009年9月8日優先權日2009年9月8日發明者華樊申請人:杭州咸達醫藥科技有限公司