專利名稱：一種醋酸奧曲肽制劑及制備方法
一種醋酸奧曲肽制劑及制備方法技術領域
本發明屬于藥物制劑領域，具體涉及一種醋酸奧曲肽前體脂質體制劑及制備方法。
背景技術：
蛋白質-多肽類藥物與傳統藥物相比，不僅具有用藥劑量小、療效好、毒副作用低等突出優點，同時還具有一些不同于傳統藥物的新特點，如(1)蛋白質具有空間結構，并且完整的空間結構往往是其發揮活性的基礎；(2)蛋白質類藥物體內外均不穩定性。在體外， 環境中的高溫、光照、強酸、強堿等因素均可是蛋白質變性失活；在體內，易受酶、細菌及體液的破壞，導致其半衰期短、清除率高、非注射給藥生物利用度低；(3)蛋白質類藥物分子量大，通過生物屏障(如細胞膜)的能力較差，更加影響了其藥效的發揮。因此，如何設計出安全、有效和穩定的轉運蛋白質-多肽類藥物的新型給藥系統是當今制劑界面臨的一個重大難題。
目前，蛋白質-多肽類藥物脂質體傳遞系統的研究是一個十分活躍的領域。將蛋白質、多肽包載入脂質體內，具有眾多優點(1)脂質體的主要成份是磷脂和膽固醇，為哺乳動物細胞膜的天然成分，因此具有良好的生物相容性，有助于蛋白質-多肽類藥物透過細胞膜，并在細胞內發揮藥效；(2)脂質體可保護蛋白質和多肽免受外界環境因素及體內酶的破壞，提高了此類藥物的體內外穩定性；(3)脂質體藥物具有一定的靶向性和控釋性。
然而，由于蛋白質-多肽類藥物具有分子量大、容易變性失活等特點，所以在使用薄膜分散法、逆相蒸發法、鈣融合法、表面活性劑處理法或擠出法等常規手段制備蛋白質-多肽類藥物脂質體制劑時，常常存在包封率低，易泄露以及藥物失活的問題。因此，尋找適合于蛋白多肽藥物的脂質體制備方法迫在眉睫。
近年來，冷凍干燥技術廣泛地應用于藥物制劑的制備，通常情況下，水是唯一的溶劑。但在某些物質不溶于水的情況下，可采用有機溶劑-水共溶劑體系作為溶劑。在眾多有機溶劑中，叔丁醇是最為理想的凍干溶劑，其具有多種優勢①凝固點高，純的叔丁醇在室溫下(25 °C)就可以凍結，與水混合后也可以在零下幾度凍結。②蒸汽壓較高，有利于升華，縮短凍干時間。③叔丁醇可與水以任意比例混合，從而增大脂溶性藥物在水中的溶解度，同時對一些水溶液中不穩定的藥物，加入適量的叔丁醇可以抑制藥物的分解，增強藥物的穩定性。④叔丁醇在凍結過程中可以形成針狀結晶，能改變溶質的結晶方式，利于升華。 而當少量的叔丁醇加入到水中形成叔丁醇-水共溶劑后，能夠改變水的結晶狀態，在凍結過程中形成針狀結晶，具有更大的表面積，同時冰晶升華后，留下了管狀通道，使水蒸汽流動阻力大大減小，升華速率顯著提高，因此可用叔丁醇來加快冷凍干燥過程中的傳質過程。 ⑤叔丁醇毒性微弱并在凍干后在制劑中殘留量很低，對藥物制劑的安全性影響小。
應用叔丁醇-水共溶劑體系進行冷凍干燥可以制備固體分散體及膠束等制劑類型。將難溶于水的藥物溶于叔丁醇中，水溶性物質溶解于水中，兩者以適當的比例混合，得到可以共同溶解水溶性與脂溶性物質的澄明共溶劑，將此溶液凍干可以得到固體分散體。目前，采用此凍干工藝生產的前列腺素E無菌粉末制劑CAVERJECT 已在國外上市。
醋酸奧曲肽(Octreotide acetate，以下簡稱OCT)是一種人工合成的八肽，與天然的內源性生長抑素有類似的作用，因而叫做生長抑素類似物(somotostatin analogue, SSA)。1982年，瑞士 Sandoz公司首先合成了 OCT，相比于天然生長抑素，其藥理作用更強，半衰期更長，因而得到了廣泛的應用。臨床上OCT主要用于肢端肥大癥、胰腺炎、上消化道出血以及類癌瘤，內分泌瘤等。近年來發現OCT對乳腺癌、大腸癌、肝癌、肺癌等普通實體瘤有良好的治療效果，從而使其得到了更廣泛的關注。自Sandoz公司首先合成了奧曲肽(善寧) 后，其水溶液注射劑就開始廣泛的應用于臨床。1994年，諾華公司生產的醋酸奧曲肽注射液首先獲準在我國上市，商品名為“善寧”(SandostatirO，為短效皮下注射制劑。之后，諾華公司開發出一種長效微球制劑，即用PLGA包裹奧曲肽的醋酸奧曲肽微球，商品名為“善龍，，(Sandostatin LAR D印ot)，2003 年在我國上市(中國專利 200380103249. 5)。但“善龍”制備工藝中有二氯甲烷的引入，而二氯甲烷對生物體的中樞神經系統具有較大的毒性并且具有致突變性，所以必須對溶劑殘留進行嚴格控制，增加了生產成本；此外，其工藝中還引入了硅油和普朗尼克F68，使得制劑的成分復雜，質量控制難度增加。而脂質體作為具有極佳生物相容性的藥物載體，可顯著改善藥物的體內分布并降低毒性，已有Doxif等成功案例，所以若將其作為載體裝載0CT，不僅可以大大增加藥物的體內外穩定性，而且還可以借助實體瘤的 EPR(enhanced permeability and retention effect)效應提升 OCT 的抗腫瘤效果。并且脂質體可以僅由單一磷脂構成，既保證了制劑的安全性，也降低了質量控制的難度。但作為多肽類藥物，將醋酸奧曲肽包載入脂質體內亦存在諸多困難，使用常規制備方法難以實現高包封率，所以至今未見關于OCT的前體脂質體、脂質體或膠束的中國專利。發明內容
發明人在對OCT制劑的研究中意外的發現將含有醋酸奧曲肽、負電磷脂、凍干保護劑和叔丁醇等成分的混合溶液進行凍干后可得到前體脂質體制劑，其穩定性好、便于運輸和儲存。將此前體脂質體制劑進行水化后能夠得到包封率高、粒徑小且均勻的醋酸奧曲肽脂質體或者膠束。OCT前體脂質體、OCT脂質體或OCT膠束的制備工藝簡單可控。如果使用薄膜分散法、擠出法、硫酸銨梯度法、乙二胺四乙酸銨梯度法等進行醋酸奧曲肽脂質體的制備均難以達到本發明所述方法的包封率。此外，如果處方中不含負電磷脂，則通過本發明所述的工藝亦無法實現較高的藥物包封率。
本發明的具體內容如下一種醋酸奧曲肽前體脂質體制劑，其含有醋酸奧曲肽、負電磷脂、凍干保護劑和其他成分。其中醋酸奧曲肽與負電磷脂的摩爾比小于等于1:1 ；負電磷脂與凍干保護劑的質量之比為1:廣1:10 ；所述其它成分包括抗氧劑、PH調節劑或金屬離子螯合劑中的一種或多種。 作為優選，制劑中醋酸奧曲肽與負電磷脂的摩爾為小于等于1:15 ；負電磷脂與凍干保護劑的質量之比為1 2 1 5。尚可以含有適量其它脂質，包括磷脂酰膽堿、膽固醇，也可以根據需要加入抗氧劑、PH調節劑等成分。
本發明所述的醋酸奧曲肽前體脂質體制劑，其中的負電磷脂來源可以是天然的與合成的。所述負電磷脂為磷脂酰甘油(PG)、磷脂酸(PA)、磷脂酰絲氨酸(PS)、磷脂酰肌醇 (PI)、心磷脂(雙磷脂酰甘油，cardiolipin)中的一種或多種；磷脂酰甘油(PG)具體優選為蛋黃磷脂酰甘油(EPG)、大豆磷脂酰甘油(SPG)、二硬脂酰磷脂酰甘油(DSPG)、二油酰磷脂酰甘油(D0PG)、二棕櫚酰磷脂酰甘油(DPPG)、二月桂酰磷脂酰甘油(DLPG)、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油(DMPG)、二癸酰磷脂酰甘油、二辛酰磷脂酰甘油，也包括不對稱結構的磷脂酰甘油類衍生物；雙二硬脂酰磷脂酰甘油、雙二棕櫚酰磷脂酰甘油、雙二月桂酰磷脂酰甘油、雙二肉豆蔻酰磷脂酰甘油；磷脂酰肌醇包括天然來源的磷脂酰肌醇，以及合成來源的二硬脂酰磷脂酰肌醇、二棕櫚酰磷脂酰肌醇、二月桂酰磷脂酰肌醇、二肉豆蔻酰磷脂酰磷脂酰肌醇。 作為更優選，負電磷脂選自DSPG、DPPG、DOPG、DMPG和二硬脂酰磷脂酰肌醇。
本發明所述的醋酸奧曲肽前體脂質體制劑處方中包括凍干保護劑、凍干保護劑選自蔗糖、甘露醇、海藻糖或乳糖中的一種或幾種的組合。
本發明所述的醋酸奧曲肽前體脂質體制劑的處方中尚可以加入磷脂酰膽堿、膽固醇、親水性脂質衍生物中的一種或多種。
當在本發明所述的醋酸奧曲肽前體脂質體制劑的處方中加入磷脂酰膽堿時，即處方中同時含有醋酸奧曲肽、負電磷脂、磷脂酰膽堿以及凍干保護劑。其中醋酸奧曲肽與負電磷脂的摩爾比小于等于1:1 ；磷脂酰膽堿與負電磷脂的總質量同凍干保護劑的質量之比為 1:廣1:10。作為優選，制劑中醋酸奧曲肽與負電磷脂的摩爾為小于等于1:15;磷脂酰膽堿與負電磷脂的總質量同凍干保護劑的質量之比為1:2 1:5。此處所述的磷脂酰膽堿選自大豆卵磷脂(SPC)、蛋黃卵磷脂(EPC)、氫化大豆卵磷脂(HSPC)、二油酰基磷脂酰膽堿(D0PC)、 二硬脂酰基磷脂酰膽堿(DPPC)中的一種或幾種的組合。
本發明所述的醋酸奧曲肽前體脂質體制劑的處方中還可以加入磷脂酰膽堿和膽固醇，即處方中同時含有醋酸奧曲肽、負電磷脂、磷脂酰膽堿、膽固醇以及凍干保護劑。其中醋酸奧曲肽與負電磷脂的摩爾比小于等于1:1 ；磷脂酰膽堿與負電磷脂的質量總和同凍干保護劑的質量之比為1:廣1:10，磷脂酰膽堿與負電磷脂的物質的量的總和同膽固醇的物質的量之間的比值為5:廣1:1。作為優選，制劑中醋酸奧曲肽與負電磷脂的摩爾為小于等于 1:15 ；磷脂酰膽堿與負電磷脂的總質量同凍干保護劑的質量之比為1:2 1:5。
此外，本發明所述的醋酸奧曲肽前體脂質體制劑的處方中還可以同時加入磷脂酰膽堿、膽固醇和親水性脂質衍生物，即處方中同時含有醋酸奧曲肽、負電磷脂、磷脂酰膽堿、 膽固醇、聚乙二醇脂質衍生物以及凍干保護劑。制劑中醋酸奧曲肽與負電磷脂的摩爾比小于等于1:1 ；磷脂酰膽堿與負電磷脂的質量總和同凍干保護劑的質量之比為1:廣1:10，磷脂酰膽堿與負電磷脂的物質的量的總和同膽固醇的物質的量之間的比值為5:廣1:1，親水性脂質衍生物的質量是負電磷脂與磷脂酰膽堿質量總和的0.廣10%。作為優選，制劑中醋酸奧曲肽與負電磷脂的摩爾為小于等于1:15 ；磷脂酰膽堿與負電磷脂的總質量同凍干保護劑的質量之比為1:2 1:5 ；磷脂酰膽堿與負電磷脂的物質的量的總和同膽固醇的物質的量之間的比值為5:廣1:1。
本發明所述的醋酸奧曲肽前體脂質體的制備工藝含有以下步驟(a)在55 70°C下用叔丁醇溶解負電磷脂，以及可選擇性加入的膽固醇、磷脂酰膽堿或聚乙二醇脂質衍生物中的一種或多種，之后加入含有凍干保護劑的醋酸奧曲肽水溶液直至完全溶解，即得到混合溶液；混合溶液中叔丁醇體積分數為59Γ95% ；(b)將步驟(a)所得的混合溶液進行凍干，即得到醋酸奧曲肽前體脂質體。
作為優選，步驟(a)中溶解溫度為6(T65°C，混合溶液中叔丁醇體積分數為20% 75%，混合溶液中磷脂濃度為5 50 mg/mL。
步驟(b)所述的凍干過程使用常規的凍干工藝，為了使本發明被更好的理解，發明人將典型且較優的凍干方案公開，本領域的技術人員可以根據所提供的的凍干參數容易地實現本發明，當然，只要能實現本發明的目的，對本凍干工藝中的參數可以進行調整，在本發明范圍內選擇組分都可以實現本發明。
按照設定的凍干曲線進行預凍-抽真空-升華干燥-解析干燥的凍干過程，其中凍干曲線中預凍溫度可以是-7(T -85°C，時間可以是2 10小時；凍干曲線中干燥前真空度可以是5 20 Pa ；凍干曲線中升華干燥的溫度可以是-25 -30°C，時間可以是1214小時；凍干曲線中解析干燥的溫度可以是2(T25°C，時間可以是3飛小時。
本發明優點是按上述工藝制備得到的醋酸奧曲肽制劑外觀飽滿，進行水化后得到醋酸奧曲肽脂質體或者膠束，其帶有明顯藍色乳光，粒徑在5(T500 nm之間，包封率大于 50%。本發明所得醋酸奧曲肽制劑在4 °C下放置6個月后水化，包封率與粒徑均無顯著性變化。水化后得到醋酸奧曲肽制劑可以靜脈注射、皮下注射、肌肉注射。
具體實施方式
實施例中所用各成分的簡稱如下HSPC氫化大豆卵磷脂780DSPC二硬脂酰磷脂酰膽堿DPPC二棕櫚酰磷脂酰膽堿740DSPG二硬脂酰磷脂酰甘油801DMPC二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿SlOO大豆磷脂SlOOSM鞘磷脂Cardiolipin心憐月旨mPEG-DSPE聚乙二醇單甲醚-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺觀00mPEG-CHEMS聚乙二醇單甲醚-膽固醇半琥珀酸酯2420mPEG-DPPE聚乙二醇單甲醚-二棕櫚酰磷脂酰膽堿乙醇胺mPEG-DMPE聚乙二醇單甲醚-二肉豆蔻酰磷脂酰乙醇胺CH膽固醇TPGSd-α生育酚琥珀酸聚乙二醇酯下面結合實施例對本發明作進一步詳細的描述，但這些實施例不能被理解為限制了本發明的范圍，本發明的保護范圍由權利要求書所限定，任何在本發明權利要求基礎上的改動都是本發明的保護范圍。
實施例1叔丁醇-水共溶劑冷凍干燥法制備醋酸奧曲肽脂質體(1:60) 處方SPC300 mgDSPG300 mg制備方法1)溶解稱取處方量SPC和DSPG于容器中，加入8 mL叔丁醇，65°C水浴溶解，加入18mL含10%蔗糖的醋酸奧曲肽溶液(濃度為0. 33 mg/mL),繼續水浴加入至完全溶解，至溶液呈澄清透明狀，分裝。
2)凍干凍干曲線如下-74°C預凍8小時一_35°C抽真空1小時，最后真空度達到約5 Pa —溫度升高至_25°C，保持12小時(升華干燥)一溫度升高至20°C，保持3小時(解析干燥)，得到前體脂質體。
3)復溶向前體脂質體中加入2. 5 mL5%葡萄糖溶液，分散復溶，即得外觀帶有明顯藍色乳光的醋酸奧曲肽脂質體制劑。
測得該制劑包封率為98. 86%，粒徑為150 nm。
實施例2 (1:15)EPC300 mgDPPG66.7 mg制備方法1)溶解稱取處方量EPC、DPPG于容器中，加入4 mL叔丁醇，65°C水浴溶解，加入18 mL 含有5%蔗糖(w/v)和5%乳糖(w/v)的醋酸奧曲肽溶液(濃度為0. 33 mg/mL)，繼續水浴加入至完全溶解，至溶液呈澄清透明狀，分裝。
2)凍干凍干曲線如下-74°C預凍8小時一_35°C抽真空1小時，最后真空度達到約10 Pa —溫度升高至-25°c，保持12小時(升華干燥)一溫度升高至20°C，保持4小時 (解析干燥)，得到前體脂質體。
3)復溶向前體脂質體中加入2. 5 mL5%葡萄糖溶液，分散復溶，即得外觀帶有明顯藍色乳光的醋酸奧曲肽脂質體制劑。
測得該制劑包封率為88. 10%，粒徑為138 nm。
實施例3 處方EPC260 mgDPPG30 mgDOPG30 mg制備方法1)溶解稱取處方量EPC、DPPG和DOPG于容器中，加入4 mL叔丁醇，65°C水浴溶解，加入18 mL含有5%蔗糖(w/v)的醋酸奧曲肽溶液(濃度為0. 33 mg/mL)，繼續水浴加入至完全溶解，至溶液呈澄清透明狀，分裝。
2)凍干凍干曲線如下-74°C預凍8小時一_35°C抽真空1小時，最后真空度達到約5 Pa —溫度升高至_25°C，保持12小時(升華干燥)一溫度升高至20°C，保持5小時(解析干燥)，得到前體脂質體。
3)復溶向前體脂質體中加入2. 5 mL 5%葡萄糖溶液，分散復溶，即得外觀帶有明顯藍色乳光的醋酸奧曲肽脂質體制劑。
測得該制劑包封率為88. 10%，粒徑為124 nm。
實施例4 處方DSPG73 mg制備方法1)溶解稱取處方量DSPG于容器中，加入1.5 mL叔丁醇，65°C水浴溶解，加入18 mL含有10% (w/v)乳糖的醋酸奧曲肽溶液(濃度為0. 33 mg/mL)，繼續水浴加入至完全溶解，至溶液呈澄清透明狀，分裝。
2)凍干凍干曲線如下-80°C預凍8小時一_35°C抽真空1小時，最后真空度達到約5 Pa —溫度升高至_25°C，保持12小時(升華干燥)一溫度升高至20°C，保持3小時(解析干燥)，得到前體脂質體。
3)復溶向前體脂質體中加入2 mL5%葡萄糖溶液，分散復溶，即得外觀帶有明顯藍色乳光的醋酸奧曲肽脂質體制劑。
測得該制劑包封率為73. 10%，粒徑為115 nm。
實施例5 處方DLPG80 mg制備方法1)溶解稱取處方量DLPG于容器中，加入2 mL叔丁醇，55°C水浴溶解，加入18 mL含有5%蔗糖(w/v)和5%乳糖(w/v)的醋酸奧曲肽溶液(濃度為0. 33 mg/mL)，繼續水浴加入至完全溶解，至溶液呈澄清透明狀，分裝。
2)凍干凍干曲線如下-74°C預凍8小時一_35°C抽真空1小時，最后真空度達到約5 Pa —溫度升高至_25°C，保持12小時(升華干燥)一溫度升高至20°C，保持3小時(解析干燥)，得到前體脂質體。
3)復溶向前體脂質體中加入2 mL5%葡萄糖溶液，分散復溶，即得外觀帶有明顯藍色乳光的醋酸奧曲肽脂質體制劑。
測得該制劑包封率為77. 10%，粒徑為128 nm。
實施例6薄膜分散法制備醋酸奧曲肽脂質體表1脂質體膜材組成
權利要求
1.一種醋酸奧曲肽前體脂質體制劑，其特征在于，制劑中包括醋酸奧曲肽、負電磷脂、 凍干保護劑和其它成分，醋酸奧曲肽與負電磷脂的摩爾比小于1 1，負電磷脂與凍干保護劑的質量之比為1:廣1:10，所述其它成分包括抗氧劑、PH調節劑或金屬離子螯合劑中的一種或多種。
2.如權利要求1所述的醋酸奧曲肽前體脂質體制劑，其特征在于，負電磷脂選自蛋黃磷脂酰甘油、大豆磷脂酰甘油、二硬脂酰磷脂酰甘油、二油酰磷脂酰甘油、二棕櫚酰磷脂酰甘油、二月桂酰磷脂酰甘油、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油、二癸酰磷脂酰甘油、二辛酰磷脂酰甘油、磷脂酰絲氨酸、心磷脂、磷脂酸、磷脂酰肌醇、二硬脂酰磷脂酰肌醇、二棕櫚酰磷脂酰肌醇、二月桂酰磷脂酰肌醇、二肉豆蔻酰磷脂酰磷脂酰肌醇中的一種或多種。
3.如權利要求1所述的醋酸奧曲肽前體脂質體制劑，其特征在于，所述的凍干保護劑選自蔗糖、甘露醇、海藻糖或乳糖中的一種或多種。
4.如權利要求1所述的醋酸奧曲肽前體脂質體制劑，其特征在于，制劑中加入磷脂酰膽堿，磷脂酰膽堿與負電磷脂的總質量同凍干保護劑的質量之比為1:廣1:10。
5.如權利要求1所述的醋酸奧曲肽前體脂質體制劑，其特征在于，加入磷脂酰膽堿和膽固醇，磷脂酰膽堿與負電磷脂的質量總和同凍干保護劑的質量之比為1 廣1 10，磷脂酰膽堿與負電磷脂的物質的量的總和同膽固醇的物質的量的比值為5:廣1:1。
6.如權利要求1所述的醋酸奧曲肽前體脂質體制劑，其特征在于，含有磷脂酰膽堿、 膽固醇和親水性脂質衍生物，磷脂酰膽堿與負電磷脂的質量總和同凍干保護劑的質量之比為1:廣1:10，磷脂酰膽堿與負電磷脂的物質的量的總和同膽固醇的物質的量之間的比值為 5:廣1:1，親水性脂質衍生物的質量是負電磷脂與磷脂酰膽堿質量總和的0.廣10%。
7.如權利要求4-6任何一項所述的醋酸奧曲肽前體脂質體制劑，其特征在于，所述的磷脂酰膽堿選自大豆卵磷脂、氫化大豆卵磷脂、蛋黃卵磷脂、氫化蛋黃卵磷脂、二油酰磷脂酰膽堿、二棕櫚酰磷脂酰膽堿中的一種或幾種。
8.如權利要求6所述的醋酸奧曲肽前體脂質體制劑，其特征在于，所述親水性脂質衍生物選自聚乙二醇單甲醚-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、聚乙二醇單甲醚-二棕櫚酰磷脂酰膽堿乙醇胺、聚乙二醇單甲醚-二油酰磷脂酰膽堿乙醇胺、聚乙二醇單甲醚-膽固醇半琥珀酸酯、吐溫80，吐溫20或TPGS中的一種或多種。
9.一種如權利要求1所述的醋酸奧曲肽前體脂質體制劑的制備工藝，其特征在于，包含以下步驟(a)在55 70°C下用叔丁醇溶解負電磷脂，以及可選擇性加入的膽固醇、磷脂酰膽堿或親水性脂質衍生物中的一種或多種，之后加入含有凍干保護劑的醋酸奧曲肽水溶液直至完全溶解，即得到混合溶液；混合溶液中叔丁醇體積分數為59Γ95% ；(b)將步驟(a)所得的混合溶液進行凍干，即得到醋酸奧曲肽前體脂質體制劑。
10.醋酸奧曲肽前體脂質體制劑水化后所得的醋酸奧曲肽脂質體或膠束。
全文摘要
本發明屬于藥物制劑領域，公開了一種醋酸奧曲肽脂質體前體及制備方法。該前體脂質體中含有醋酸奧曲肽、負電磷脂、凍干保護劑，尚可以含有適量其它脂質，包括磷脂酰膽堿、膽固醇，也可以根據需要加入抗氧劑、pH調節劑等成分醋酸奧曲肽與負電磷脂的摩爾比小于1:1，負電磷脂與凍干保護劑的質量之比為1:1~1:10。發明所采用的工藝為叔丁醇-水共溶劑冷凍干燥法。將凍干品水化后得到的醋酸奧曲肽脂質體/膠束的包封率可達50%以上，并且凍干品和水化所得的醋酸奧曲肽脂質體/膠束都具有良好的穩定性，解決了蛋白質多肽類藥物在制備成脂質體/膠束制劑時難以包載的問題。該制備方法簡單易行，適合工業化大生產。
文檔編號A61P1/00GK102525927SQ201110456620
公開日2012年7月4日 申請日期2011年12月31日 優先權日2011年12月31日
發明者佘振南, 宋艷志, 翟文君, 鄧意輝 申請人:沈陽藥科大學