專利名稱：一種2-氨基-6-氨甲基嘌呤類化合物及其制備方法和應用的制作方法
技術領域：
本發明涉及2-氨基-6-氨甲基嘌呤類化合物及其制備方法和應用，屬于化學技術領域。
背景技術：
惡性腫瘤，又稱為癌癥，是嚴重危害人類生命健康的疾病。根據世界衛生組織(WTO)于2008年發布的《世界癌癥報告》，2008年全世界范圍內有1200萬人被確診患有癌 癥，并且還有760萬人因癌癥而死亡，這ー死亡人數占到了全世界死亡人數的13%，預計全球范圍內因癌癥死亡的人數還會繼續增加，如果對癌癥不加以干預，2030年將有1200萬人死于癌癥，這其中70%的死亡是發生在低收入或中等收入的國家。因此，惡性腫瘤已經成為全人類共同關心的重大問題。掌握惡性腫瘤的發病原因及發生發展的分子機制，尋找高效低毒的選擇性抗癌藥物已成為醫學領域研究的重大任務。惡性腫瘤是在環境因素和遺傳因素共同作用下，導致細胞周期紊亂、細胞失控性生長所致的ー類疾病。自從調控細胞周期的分子機制在20世紀70年代初被發現以來，細胞周期關卡就成為了抗腫瘤藥物研究的重要靶點。細胞周期蛋白依賴性激酶(CDKs)是細胞周期的主要調節子，抑制CDKs可有效阻滯腫瘤細胞周期，抑制細胞的増殖和分化，為腫瘤的治療提供了新的思路。細胞周期蛋白依賴性激酶(CDKs)是ー類依賴細胞周期蛋白(Cyclin)的蛋白激酶，屬于絲氨酸和蘇氨酸激酶家族(參見Nurse, P.，Nature, 1975，256，547-551.)。CDKs的相對分子量在35kD到45KD之間(包含200到400個氨基酸)，不同亞型的⑶K的同源性約為40-75%，均含有ー個約300個氨基酸的保守性催化中心，這與其他的蛋白激酶一祥。迄今為止，在人類基因組中已經發現有13個⑶K亞型(⑶K1-13)和多于25種的cyclins。⑶Ks需要與調節亞基cyclin結合后才能發揮其活性，且不同的CDK/cyclin復合物在細胞周期的不同時相的作用是不同的(參見 Wang, Q.，et al. , Curr Med. Chem.，2011，18，2025-2043)。根據經典的細胞周期模型，直接參與細胞周期各時相轉換的CDKs/cyclin復合物是CDK4(6)/cyclin D、 CDK2/cyclin E、 CDK2/cyclin A 和 CDKl/cyclin B。 Cyclin D 與⑶K4及⑶K6結合后在Gl期發揮著重要作用；raK2/cyclin E可以促使細胞從Gl期進入S期；cyclin A分別與⑶K2及⑶Kl結合后，可以促使細胞周期完成S期的轉換，準備進入M期；而M期的進入和調節則是在⑶Kl/cyclinB的控制下完成的(參見van denHeuvel,S. ;et al.，Science, 1993，262，2050-2054 和 Hochegger, Η·，et al. , Nat Rev MolCell Biol,2008，9，910—916.)。細胞周期的失調是人類癌癥的重要標志，其調節裝置中組成成分的改變與大部分人類腫瘤的發生有夫。因此，⑶Ks被認為是新一代抗癌藥物的潛在靶點。開發ー些能夠阻斷癌癥細胞周期以及誘導細胞凋亡的特異性CDKs抑制劑對于癌癥的治療應當是非常有效的。在過去的幾十年里，已經開發了眾多結構類型的CDKs抑制劑，并且抑制劑的種類范圍也在不斷的擴大，包括了ー些天然產物及其衍生物。再加上藥物設計學的迅速發展，通過大量的CDKs與抑制劑所形成的X-射線晶體結構來進行合理的藥物設計，不僅提供了抑制劑的競爭性結合方式，還可以觀察小分子抑制劑的活性結合位點。迄今為止，已有十多個化合物進入臨床I期或II期的研究。本發明根據CDK2的三維結構特征，基于計算機輔助藥物設計的方法，在充分考慮2_氨基-6-氨甲基嘌呤類化合物與CDK2中ATP結合位點的結合模式的基礎上，設計了一系列的小分子CDK抑制劑，然后進行化學合成和活性篩選，得到了具有開發價值的先導化合物。

發明內容
本發明針對現有技術的不足，提供ー種2-氨基-6-氨甲基嘌呤類化合物及其制備方法；本發明還提供該類化合物的應用。本發明的技術方案如下一、本發明2-氨基-6-氨甲基嘌呤類化合物2-氨基-6-氨甲基嘌呤類化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物或前藥，具有通式I所示的結構
權利要求
1.2-氨基-6-氨甲基嘌呤類化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物或前藥，具有通式I所示的結構
2.如權利要求I的化合物，其特征在于R1為苯基或環己基；R2為取代苯基或羥基取代燒基；R3為氫!、竣基或輕基甲基;尺4為氫!或異丙基。
3.如權利要求I或2所述的化合物，其特征在于是下述化合物之一 N6-芐基-N2-(4-溴代苯基)-9H-嘌呤-2，6- 二胺(4a)、 N6-芐基-N2- (4-甲氧基苯基)-9H-嘌呤-2，6- 二胺(4b)、 N6-芐基-N2-對甲苯基-9H-嘌呤-2，6- 二胺(4c)、 N6-芐基-N2- (3-甲氧苯基)-9H-嘌呤-2，6- 二胺(4d)、 4- ((6-芐胺-9H-嘌呤-2)-胺基)苯酚(4e )、 N6-芐基-N2- (4-氟苯基)-9H-嘌呤-2，6- 二胺(4f)、 4-((6-芐胺-9H-嘌呤-2)-胺基)苯磺酰胺(4g)、 N6-芐基-N2-苯基-9H-嘌呤-2，6- 二胺(4h)、 N6-芐基-N2- (4-甲磺基苯基)-9H-嘌呤-2，6- 二胺(4i )、 4- ((6-環己甲胺-9H-嘌呤-2)-胺基)苯磺酰胺(4j)、N6-環己甲基-N2-苯基-9H-嘌呤-2，6- 二胺(4k)、 4-(6-環己甲胺)-9H-嘌呤-2-胺基)苯酚(41 )、 N6-環己甲基-N2- (4-氟苯基)-9H-嘌呤-2，6- 二胺(4m)、 N6-環己甲基-N2-(4-甲苯基)-9H-嘌呤-2，6- 二胺(4n)、 N6-環己甲基-N2- (4-甲氧基苯基)-9H-嘌呤-2，6- 二胺(4o )、 N6-環己甲基-N2-(4-溴苯基)-9H-嘌呤-2，6- 二胺(4p)、 N6-環己甲基-N2-(4-甲磺基苯基)-9H_嘌呤-2，6- 二胺(4q)、 2- (6-(環己甲胺基)-9-異丙基-9H-嘌呤-2-胺基)-I- 丁醇(10a)、 2- (6-(環己甲胺基)-9-異丙基-9H-嘌呤-2-胺基)乙醇(IOb)、 2- (6-(環己甲胺基)-9-異丙基-9H-嘌呤-2-胺基)-3-羥基丙酸(IOc)、 2- (6-(環己甲胺基)-9-異丙基-9H-嘌呤-2-胺基)-3-羥基丁酸(IOd), 2- (6-(環己甲胺基)-9-異丙基-9H-嘌呤-2-氨基)丙烷-1，3- 二醇(IOe)、 2- (6-(環己甲胺基)-9-異丙基-9H-嘌呤-2-胺基)-4-甲基戊烷-I-醇(IOf), 2- (6-(環己甲胺基)-9-異丙基-9H-嘌呤-2-胺基)-3-甲基-I- 丁醇(IOg), 2- (6-(環己甲胺基)-9-異丙基-9H-嘌呤-2-胺基)丙烷-I-醇(IOh)或 2- (6-(環己甲胺基)-9-異丙基-9H-嘌呤-2-胺基)丙酸(IOi )。
4.權利要求I或2所述化合物的制備方法，其特征在于步驟如下 以2-氨基-6-氯嘌呤為原料，與各種取代的胺發生親核取代反應得2-氨基-6-取代嘌呤，然后在HBF4和NaNO2作用下，經巴爾茨-席曼(Balz-Schiemann)反應制得2-氟-6-取代嘌呤，最后再與各種取代的胺反應生成目標化合物4a-4i ;合成路線一如下
5.權利要求I或2所述化合物的制備方法，其特征在于步驟如下 以2，6- 二氯嘌呤為原料，與各種取代的胺發生親核取代反應后得到2-氯-6-取代嘌呤，然后再次與各種取代的胺反應生成目標化合物4j_4q ;合成路線二如下
6.權利要求I或2所述化合物的制備方法，其特征在于步驟如下 以2-氟-6-氯嘌呤為原料，與各種取代的胺發生親核取代反應，得到2-氟-6取代嘌呤，然后將9-H烷基化，最后與各種氨基酸或氨基醇反應生成得到目標化合物IOa-IOi ;合成路線三如下
7.權利要求I和2所述的化合物在制備預防或治療與細胞周期蛋白依賴性激酶活性失調相關的哺乳動物疾病的藥物中的應用；所述的與細胞周期蛋白依賴性激酶活性異常表達的相關哺乳動物疾病包括癌癥、神經變性疾病、瘧疾和糖尿病。
8.—種適于口服給予哺乳動物的藥物組合物，包含權利要求I和2所述的化合物和一種或多種藥學上可接受載體或賦形劑。
9.一種適于胃腸外給予哺乳動物的藥物組合物，包含權利要求I和2所述的化合物和一種或多種藥學上可接受載體或賦形劑。
全文摘要
本發明公開了一種2-氨基-6-氨甲基嘌呤類化合物及其制備方法和應用。化合物具有如通式1的結構。活性篩選實驗顯示其對細胞周期蛋白依賴性激酶和多種腫瘤細胞增殖具有抑制活性，可能治療細胞周期蛋白依賴性激酶活性失調導致的疾病。本發明還涉及具有通式I結構化合物的組合物的制藥用途。
文檔編號A61K31/52GK102659785SQ20121014680
公開日2012年9月12日 申請日期2012年5月11日 優先權日2012年5月11日
發明者徐文方, 方浩, 易凡, 王泉德 申請人:山東大學