專利名稱：可滴眼用在體凝膠制劑及其制備方法
技術領域：
本發明涉及可滴眼用制劑，尤其是關于一種可滴眼用在體凝膠制劑及其制備方法當前臨床常用抗感染藥物大多以滴眼液、眼膏等傳統劑型出現，滴眼液作為眼科最常用的局部給藥劑型，滴入眼內后，數分鐘內可被淚液稀釋至原來濃度的0.1％，因此需要增加點眼頻率，為使用帶來很多不便。眼膏雖然釋藥緩慢，但由于用凡士林作為基質，油膩感強且使用后影響視力及美觀，夜間應用又易污染衣被，因而患者不太樂意使用。這就促使人們開展凝膠制劑的研制工作，例如德國蓋哈特·曼化學制藥有限公司申請的中國專利CN1189773A是一種無菌可滴眼用凝膠制劑，它具有一種含水相和一種疏水相的兩相載體液體或凝膠基料，材料主要為聚丙烯酸或聚合的丙烯酸衍生物及脂肪酸衍生物、甘油三酯和/或鄰苯二甲酸酯，主要是解決在不用乳化劑的條件下，得到一種添加活性物質并均勻分散的凝膠劑，不過其主要是用于人造淚液和處理“干眼”，而非治療眼部感染。因眼用凝膠采用水性基質，有著良好的生物相容性，刺激性小，不僅具有眼膏劑的一些優點，如可以增加藥物與患處的接觸時間，延長藥物的作用時限，而且能減輕藥物對眼球的磨擦和克服視力模糊的問題。目前市場上也有眼用凝膠劑商品，但多為粘稠狀半固體，如果直接將凝膠滴入眼內，因凝膠在眼內缺乏良好的鋪展性，藥物不易分布均勻，同時使用劑量也不能準確控制，還可能會影響美觀及視力，需要進一步改善。
本發明可滴眼用在體凝膠制劑，是由下列組分組成組分 含量(重量％)抗菌消炎劑0.1-1增稠劑0.1-50防腐劑0.01-0.3等滲調節劑0.1-10pH調節劑 調節制劑pH值為5-9的量水余量抗菌消炎劑是本發明在體凝膠制劑中的活性組分，它是選自下列妥布霉素、慶大霉素、新霉素、氯霉素、地塞米松、環丙沙星及其鹽、氧氟沙星、左氧氟沙星及其鹽、加替沙星、西吡氯銨、頭孢甲肟、克拉霉素、克林霉素及其鹽、苦參堿中的一種或一種以上的混合物。
增稠劑是選自下列泊洛沙姆(Poloxamer)、卡波姆(Carbomer)、聚乙烯醇(PVA、Polyvinyl Alcoho1)、玻璃酸鈉(HA、SodiumHyaluronat)、聚維酮(PVP、Palyvidone)、甲基纖維素(EC、MethylCellulose)、羥丙基甲基纖維素(HPMC、HydroxypropylMethylcellulose)、Smart polymer gels中的一種或一種以上的混合物。泊洛沙姆分子量為1000-16000、卡波姆分子量為1×106-4×106、聚乙烯醇分子量為3×104-20×104、聚維酮分子量為5000-70000、甲基纖維素分子量為2×104-38×104、羥丙基甲基纖維素分子量為86000。
防腐劑是選自下列苯扎氯銨、苯扎溴銨、尼泊金甲、乙、丙酯中的一種或一種以上的混合物。
等滲調節劑是選自氯化鈉、葡萄糖、甘露糖醇、甘油或丙二醇。
pH調節劑是采用氫氧化鈉和/或鹽酸、硫酸、枸櫞酸、枸櫞酸鈉、硼酸、硼酸鈉、三乙醇胺。
本發明可滴眼用在體凝膠制劑的制備方法步驟如下按上述配方的稱量將抗菌消炎劑攪拌溶解于水，再加入增稠劑，防腐劑、等滲調節劑，攪拌使溶解。用pH調節劑調節溶液pH值為5-9，溶液通過微孔濾膜過濾，再自濾器上加水至總量，取樣進行質量鑒定，合格后，在無菌環境下分裝于滴眼用瓶中，包裝即得。
本發明制劑產品的理化性狀(1)在體外為液體，滴入眼內成為凝膠，黏度隨外應力的增加而降低。
(2)37℃膠凝時間5-300秒。
本發明眼用制劑適用于治療細菌性結膜炎、角膜炎、角膜潰瘍、淚囊炎、術后感染等眼部感染。滴于眼瞼內，每日2-3次，每次1-2滴，或遵醫囑。
本發明可滴眼用在體凝膠制劑為一種在體外成液體狀態，滴入眼內成凝膠狀態的眼用制劑。其毒性低，刺激性小，生物相容性好，可提高患者依從性和耐受性。與滴眼液、眼膏等常用傳統劑型相比有如下優點①本品室溫下為液體狀態，劑量容易準確控制、使用方便，且滴入眼內后易于鋪展。②凝膠為水性基質，粘性適中，潤滑性好，對眼部無刺激性，且透明性好，不影響視線，使用后不留痕漬，因此不會影響美觀，使用舒適。③凝膠滴入眼內后，均勻鋪展，粘附在眼球及眼瞼表面成凝膠，不會象滴眼液那樣大部分流失，從而使藥物在眼部緩慢釋放，維持相對長的治療時間，較滴眼液更能發揮治療作用，增強治療效果。④本發明的在體凝膠制劑在流變學上呈塑性或假塑性性質，隨眨眼而黏度降低，使用感覺舒適，在不眨眼時，又能恢復黏度。經臨床實驗證實，其具有顯著的抗感染作用，并由于眼用凝膠緩釋作用，藥物的使用次數可較同類滴眼液少，這樣既保證了治療效果，又大大方便了患者，因此本發明可滴眼用在體凝膠制劑能應用于臨床，具有廣闊的開發前景。
實施例1取注射用水39Kg，加妥布霉素0.25Kg，攪拌使溶解。取泊洛沙姆(M12000-16000)10Kg，撒入上述溶液，靜置過夜，再加入苯扎氯銨0.005Kg，氯化鈉0.4Kg，攪拌溶解。用硼酸調節pH為6，溶液通過0.22μm微孔濾膜過濾，自濾器上加水至總量50Kg。取樣進行質量鑒定，合格后在無菌環境下分裝于滴眼用瓶中，包裝即得。
實施例2
取注射用水39Kg，加妥布霉素0.15Kg及地塞米松0.05Kg，攪拌使溶解。取泊洛沙姆(M12000-16000)5Kg，撒入上述溶液，靜置過夜，再加入苯扎溴銨0.005Kg，氯化鈉0.4Kg，攪拌溶解。用0.1N鹽酸調節pH為5，溶液通過0.22μm微孔濾膜過濾，自濾器上加水至總量50Kg，取樣進行質量鑒定，合格后在無菌環境下分裝于滴眼用瓶中，包裝即得。
實施例3取注射用水39Kg，加鹽酸左氧氟沙星0.1Kg，攪拌使溶解。取泊洛沙姆(M12000-16000)5Kg及羥丙基甲基纖維素(E50)0.4Kg，撒入上述溶液，靜置過夜，再加入尼泊金乙酯0.015Kg，葡萄糖0.4Kg，攪拌溶解。用0.1N氫氧化鈉調節pH為8，溶液通過0.22μm微孔濾膜濾過，自濾器上加水至總量50Kg。取樣進行質量鑒定，合格后在無菌環境下分裝于滴眼用瓶中，包裝即得。
實施例4取注射用水45Kg，加頭孢甲肟0.5Kg，攪拌使溶解。取卡波姆(NF940)0.15Kg及甲基纖維素(A4M)0.4Kg，撒入上述溶液，靜置過夜，再加入尼泊金甲酯0.015Kg及尼泊金丙酯0.015Kg，甘油0.4Kg，攪拌溶解。用0.1N氫氧化鈉調節pH為7。溶液通過0.22μm微孔濾膜過濾，自濾器上加水至總量50Kg。取樣進行質量鑒定，合格后在無菌環境下分裝于滴眼用瓶中，包裝即得。
實施例5取注射用水45Kg，加克林霉素0.5Kg，攪拌使溶解。取卡波姆(NF940)0.15Kg及羥丙基甲基纖維素(E50)0.4Kg，撒入上述溶液，靜置過夜，再加入尼泊金甲酯0.015Kg及尼泊金丙酯0.015Kg，氯化鈉0.4Kg，攪拌溶解。用0.1N氫氧化鈉調節pH為9，溶液通過0.22μm微孔濾膜過濾，自濾器上加水至總量50Kg。取樣進行質量鑒定，合格后在無菌環境下分裝于滴眼用瓶中，包裝即得。
實施例6取注射用水39Kg，加苦參堿0.25Kg，攪拌使溶解。取泊洛沙姆(M12000-16000)10Kg，撒入上述溶液，靜置過夜，再加入苯扎氯銨0.005Kg，氯化鈉0.4Kg，攪拌溶解。用硼酸調節pH為6，溶液通過0.22μm微孔濾膜過濾，自濾器上加水至總量50Kg。取樣進行質量鑒定，合格后在無菌環境下分裝于滴眼用瓶中，包裝即得。
權利要求
1.一種可滴眼用在體凝膠制劑，其特征在于是由下列組分組成組分 含量(重量％)抗菌消炎劑0.1-1增稠劑0.1-50防腐劑0.01-0.3等滲調節劑0.1-10pH調節劑 調節制劑pH值為5-9的量水余量。
2.按權利要求1所述的在體凝膠制劑，其特征在于所述的抗菌消炎劑是選自下列妥布霉素、慶大霉素、新霉素、氯霉素、地塞米松、環丙沙星及其鹽、氧氟沙星、左氧氟沙星及其鹽、加替沙星、西吡氯銨、頭孢甲肟、克拉霉素、克林霉素及其鹽、苦參堿中的一種或一種以上的混合物；所述的增稠劑是選自下列泊洛沙姆、卡波姆、聚乙烯醇、玻璃酸鈉、聚維酮、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、Smart polymer gels中的一種或一種以上的混合物；所述的防腐劑是選自下列苯扎氯銨、苯扎溴銨、尼泊金甲、乙、丙酯中的一種或一種以上的混合物；所述的等滲調節劑是選自氯化鈉、葡萄糖、甘露糖醇、甘油或丙二醇；所述的pH調節劑是采用氫氧化鈉和/或鹽酸、硫酸、枸櫞酸、枸櫞酸鈉、硼酸、硼酸鈉、三乙醇胺。
3.按權利要求2所述的在體凝膠制劑，其特征在于所述的泊洛沙姆英文名Poloxamer，分子量為1000-16000；卡波姆英文名Carbomer，分子量為1×106-4×106；聚乙烯醇英文名PolyvinylAlcohol，分子量為3×104-20×104；聚維酮英文名Polyvidone，分子量為5000-70000；甲基纖維素英文名Methyl Cellulose，分子量為2×104-38×104；羥丙基甲基纖維素英文名HydroxypropylMethylcellulose，分子量為86000。
4.按權利要求1所述的在體凝膠制劑，其特征在于該凝膠制劑在體外為液體，滴入眼內成為凝膠，凝膠黏度隨外應力的增加而降低。
5.權利要求1所述的可滴眼用在體凝膠制劑的制備方法，其特征在于所述制備方法步驟為，按權利要求1所述配方稱量，將抗菌消炎劑溶解于水，再加入增稠劑，防腐劑，等滲調節劑攪拌溶解，用pH調節劑調節pH為5-9，溶液通過微孔濾膜過濾，再自濾器上加水至總量。
全文摘要
本發明涉及一種可滴眼用在體凝膠制劑及其制備方法。該眼用凝膠制劑是為一種在體外成液體狀態，滴入眼內成凝膠狀態的眼用制劑。它以抗菌消炎劑為活性物質，輔以增稠劑，防腐劑，等滲調節劑，pH調節劑及水而制得。該眼用凝膠制劑適用于治療細菌性結膜炎、角膜炎、角膜潰瘍、淚囊炎、術后感染等眼部感染。該眼用凝膠制劑在體外為液體狀態，劑量容易準確控制，使用方便，滴入眼內后能均勻鋪展，并形成凝膠，在眼內停留時間較長，不易流失，能維持有效藥物濃度，增強治療效果，且毒性低、刺激性小，生物相容性好，是一個有效的眼用新藥，能應用于臨床，具有廣闊的開發前景。
文檔編號A61P27/00GK1397272SQ02136580
公開日2003年2月19日 申請日期2002年8月19日 優先權日2002年8月19日
發明者鄭梁元, 汪世瓊, 劉海衛, 邱寧嬰, 吳志明 申請人:上海興康醫藥研究開發有限公司