專利名稱：偏端霉素衍生物,其制備方法,及其作為抗腫瘤和抗病毒劑的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的烷基化抗腫瘤和抗病毒劑，它們與已知的抗生素偏端霉素A相關(guān)
上述偏端霉素A屬于吡咯脒抗生素類。據(jù)報(bào)道，偏端霉素A能夠可逆性和選擇性地與DNA-AT序列相互作用，干擾其復(fù)制和轉(zhuǎn)錄[自然(Nature),203,1064(1964)；FEBS通訊(FEBS Letters),7(1970)90；核酸研究分子生物學(xué)進(jìn)展(Prog.Nucleic Acids Res.Mol.Biol.),15,285(1975)]。
DE-A-1795539描述了一種制備偏端霉素衍生物的方法，其中偏端霉素的甲酰基被氫或被C1-C4有機(jī)脂肪酸或環(huán)戊基丙酸的酸殘基置換。EP-B-246,868中記載了一些偏端霉素類似物，其中偏端霉素的甲酰基基團(tuán)被載有烷基化基團(tuán)的芳族、脂環(huán)或雜環(huán)結(jié)構(gòu)取代。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)一類新的定義如下的偏端霉素衍生物，其中偏端霉素的甲酰基被烷基和/或烷氧基任選取代的肉桂酰基取代，而且其中所述的肉桂酰基上載有作為烷基化基團(tuán)的N-(鹵代)烷基-N-鹵代乙基氨基。這些化合物顯示出有價值的生物特性。
因此，本發(fā)明涉及如下文所述的新的式(Ⅰ)偏端霉素衍生物，其制備方法，含有它們的藥物組合物，以及它們在治療方面，尤其是作為抗腫瘤劑和抗病毒劑的應(yīng)用。因而，本發(fā)明的目的是提供下式化合物或其可藥用鹽
其中n為2,3或4；R0為C1-C4烷基或C1-C3鹵代烷基；R1和R2各自獨(dú)立地選自氫，任選被1個或多個氟原子取代的C1-C4烷基，和C1-C4烷氧基；X為鹵原子；B選自
其中R3,R4,R5,R6,R7,R8，和R9各自獨(dú)立地為氫或C1-C4烷基，且m為0,1或2。
在其范圍之內(nèi)，本發(fā)明還包括式(Ⅰ)的所有可能異構(gòu)體(包括其分離形式或混合物形式)，以及式(Ⅰ)化合物的代謝物和其可藥用生物前體(另外也可稱作前藥)。
烷基和烷氧基可以為支鏈或直鏈的。C1-C4烷基優(yōu)選甲基或乙基，C1-C4烷氧基優(yōu)選甲氧基或乙氧基，且C1-C3鹵代烷基優(yōu)選2-氯乙基。當(dāng)被一個或多個氟原子取代時，C1-C4烷基優(yōu)選為C1-C4全氟烷基，如-CF3。
苯環(huán)上的肉桂酰基部分與N-(鹵代)烷基-N-鹵代乙基-氨基彼此優(yōu)選成間位或?qū)ξ魂P(guān)系。
關(guān)于R1和R2基團(tuán)，它們可以位于苯環(huán)上的任何自由位置。在第一優(yōu)選的實(shí)施方案中，R1為氫，且R2為氫，被一個或多個氟原子任選取代的C1-C4烷基，或C1-C4烷氧基；在第二優(yōu)選的實(shí)施方案中，R1和R2各自獨(dú)立地為被一個或多個氟原子任選取代的C1-C4烷基，或C1-C4烷氧基。特別優(yōu)選的n值為3；X優(yōu)選氯或溴。優(yōu)選的是，R3,R4,R5,R6,R7,R8，和R9各自獨(dú)立地為氫，甲基或乙基，而R0則優(yōu)選為甲基，乙基，丙基，2-氯乙基或2-溴乙基。
式(Ⅰ)化合物的可藥用鹽是它們與可藥用的有機(jī)或無機(jī)酸所成的鹽。無機(jī)酸的實(shí)例包括鹽酸，氫溴酸，硫酸和硝酸；有機(jī)酸的實(shí)例包括乙酸，丙酸，琥珀酸，丙二酸，檸檬酸，酒石酸，甲磺酸和對甲苯磺酸。
一類優(yōu)選的本發(fā)明化合物為式(Ⅰ)化合物或其可藥用鹽，其中n為3；X為氯或溴；R0為乙基，丙基，2-氯乙基(當(dāng)X為氯時)，或2-溴乙基(當(dāng)X為溴時)；R1和R2各自獨(dú)立地為氫，-CH3,-OCH3，或-CF3；B 選自
其中R3,R4,R5,R6,R7,R8，和R9各自獨(dú)立地為氫或甲基，且m為0或1。
本發(fā)明具體化合物，尤其是其鹽形式(優(yōu)選與鹽酸所成的鹽)的實(shí)例包括下列1)3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N,N-雙(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒；2)3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N,N-雙(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]-N-甲基-丙脒；3)3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N,N-雙(2-溴乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒；4)3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N,N-雙(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]-N,N′-二甲基-丙脒；5)3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N,N-雙(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒肟；6)3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N,N-雙(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒腈(propioncyanamidine)；7)3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N,N-雙(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙腈；8)3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N,N-雙(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙酰胺；9)3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N,N-雙(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]-N,N-二甲基丙胺；10)2-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N,N-雙(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]乙基胍；11)3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3-甲基-4-N,N-雙(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒；12)3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3,5-二甲基-4-N,N-雙(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒；13)3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3-甲氧基-4-N,N-雙(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒；14)3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3-甲基-4-N,N-雙(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]-N-甲基-丙脒；15)2-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3-甲基-4-N,N-雙(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]乙基胍；16)2-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3,5-二甲基-4-N,N-雙(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]乙基胍；17)2-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3-甲氧基-4-N,N-雙(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]乙基胍；18)3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3,5-二甲基-4-N,N-雙(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]-N-甲基-丙脒；19)3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3-甲氧基-4-N,N-雙(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]-N-甲基-丙脒；20)3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N-乙基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒；21)3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N-乙基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]-N-甲基丙脒；22)3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N-乙基-N-(2-溴乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒；23)3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N-乙基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]-N,N′-二甲基丙脒；24)3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N-乙基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒肟；25)3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N-乙基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙酰胺；26)3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N-乙基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]N,N-二甲基丙胺；27)2-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N-乙基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]乙基胍；28)3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N-甲基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒；29)3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N-甲基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]-N-甲基丙脒；30)2-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N-甲基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]乙基胍；31)3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N-丙基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒；32)3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N-丙基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]-N-甲基丙脒；33)2-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N-丙基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]乙基胍；34)3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3-甲基-4-N-乙基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒；35)3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3-甲基-4-N-乙基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]-N-甲基丙脒；36)2-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3-甲基-4-N-乙基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]乙基胍；37)3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3-甲氧基-4-N-乙基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒；38)3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3-甲氧基-4-N-乙基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]-N-甲基丙脒；39)2-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3-甲氧基-4-N-乙基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]乙基胍；40)3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3,5-二甲基-4-N-乙基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒；41)3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3,5-二甲基-4-N-乙基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]-N-甲基丙脒；42)2-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3,5-二甲基-4-N-乙基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]乙基胍；43)3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3-N,N-雙(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒；44)3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3-N,N-雙(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]-N-甲基丙脒；45)3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3-N,N-雙-(2-溴乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒；和46)3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3-N-乙基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒。
式(Ⅰ)化合物及其鹽可按照下列方法(a)和(b)中的任一種制備，所述方法包括(a)當(dāng)B不為
時，使式Ⅱ化合物
其中n為2,3或4，與式(Ⅲ)化合物反應(yīng)
其中R0為C1-C4烷基或C1-C3鹵代烷基；R1和R2各自獨(dú)立地選自氫，被一個或多個氟原子任選取代的C1-C4烷基，和C1-C4烷氧基；X為鹵原子；和Y為羥基或離去基團(tuán)；如此得到式(Ⅳ)化合物
使化合物(Ⅳ)(ⅰ)與H2N-(CH2)p-NH2反應(yīng)，其中p為2或3，如此得到B分別為下述基團(tuán)的式(Ⅰ)化合物
(ⅱ)與H2N-CH2-CHO反應(yīng)，如此得到其中B為
的式(Ⅰ)化合物；(ⅲ)與H2N-CN反應(yīng)，如此得到其中B為
的式(Ⅰ)化合物；(ⅳ)與H2N-OH反應(yīng)，如此得到其中B為
的式(Ⅰ)化合物；(ⅴ)與H2N-NH2反應(yīng)，如此得到其中B為
的式(Ⅰ)化合物；(ⅵ)與HNR4R5反應(yīng)，如此得到其中B為
的式(Ⅰ)化合物，然后任選地與H2NR3反應(yīng)，如此得到其中B為下式基團(tuán)的式(Ⅰ)化合物
其中R3,R4，和R5各自獨(dú)立地為氫或C1-C4烷基，其條件是R3、R4、和R5中至少一個為C1-C4烷基；(ⅶ)與琥珀酐反應(yīng)，如此得到其中B為-C≡N的式(Ⅰ)化合物；(ⅷ)在堿性介質(zhì)中與水反應(yīng)，如此得到其中B為-CO-NR8R9的式(Ⅰ)化合物，其中R8和R9均為氫；(ⅸ)與HNR8R9反應(yīng)，如此得到其中B為
的式(Ⅰ)化合物，然后在堿性介質(zhì)中與水反應(yīng)，如此得到其中B為-CONR8R9的式(Ⅰ)化合物，其中R8和R9各自獨(dú)立地為氫或C1-C4烷基；或者(b)當(dāng)B不為
時，使式(Ⅴ)化合物
其中n為2,3或4；B選自
其中R3,R4,R5,R6,R7,R8和R9各自獨(dú)立地為氫或C1-C4烷基，且m為0,1或2；與式(Ⅲ)化合物反應(yīng)
其中R0為C1-C4烷基或C1-C3鹵代烷基；R1和R2各自獨(dú)立地選自氫，被一個或多個氟原子任選取代的C1-C4烷基，和C1-C4烷氧基；X為鹵原子；和Y為羥基或離去基團(tuán)；如此得到相應(yīng)的式(Ⅰ)化合物。
式(Ⅲ)中，Y為羥基或選自例如氯，2,4,5-三氯苯氧基，2,4-二硝基苯氧基，琥珀酰亞氨基-N-氧基，咪唑基等的離去基團(tuán)。
式(Ⅱ)化合物(方法(a))或式(Ⅴ)化合物(方法(b))與式(Ⅲ)化合物的反應(yīng)可按照已知方法進(jìn)行，例如EP-B-246,868中所述的方法。
式(Ⅱ)化合物或式(Ⅴ)化合物與其中Y為羥基的式(Ⅲ)化合物間的反應(yīng)優(yōu)選在有機(jī)或無機(jī)堿以及縮合劑存在下以1∶1-1∶2(Ⅱ)∶(Ⅲ)或(Ⅴ)∶(Ⅲ)摩爾比在有機(jī)溶劑(例如二甲亞砜，六甲基磷酰三胺，二甲基乙酰胺，二甲基甲酰胺，乙醇，苯或吡啶)中進(jìn)行，其中所述的有機(jī)或無機(jī)堿例如為三乙胺，二異丙基乙胺，或鈉或鉀的碳酸鹽或碳酸氫鹽；所述的縮合劑為例如N-乙基-N′-(3-二甲氨基丙基)-碳二亞胺，N,N′-二環(huán)己基-碳二亞胺，或1-羥基苯并三唑水合物。反應(yīng)溫度可以在大約-10℃至大約100℃之間變化，且反應(yīng)時間為大約1-大約24小時。
式(Ⅱ)或式(Ⅴ)化合物與其中Y為如上定義的離去基團(tuán)的式(Ⅲ)化合物之間的反應(yīng)可任選地在有機(jī)堿(如N,N′-二異丙基乙胺、三乙胺)或無機(jī)堿(如碳酸氫鈉或碳酸氫鉀)存在下，以大約1∶1-約1∶2的式(Ⅱ)∶(Ⅲ)或(Ⅴ)∶(Ⅲ)摩爾比在有機(jī)溶劑(如二甲基甲酰胺，二噁烷，吡啶，四氫呋喃)或其與水的混合物中進(jìn)行，反應(yīng)溫度為大約0℃-大約100℃，反應(yīng)時間在大約2小時-大約48小時之間變化。
式(Ⅳ)化合物與(ⅰ),(ⅱ),(ⅲ),(ⅳ),(ⅴ),(ⅵ)，或(ⅸ)部分所述的反應(yīng)物之間的反應(yīng)可按照已知方法進(jìn)行，例如下列文獻(xiàn)中所報(bào)道的方法US-4,766,142，化學(xué)評論(Chem.Revs.)1961,155；藥物化學(xué)雜志(J.Med.Chem.)1984,27,849-857；化學(xué)評論1970,151；和S.Patai編輯，JohnWiley&Sons,N.Y.(1975)出版的“脒和亞胺酸酯化學(xué)”(The Chemistry ofAmidines and Imidates)一書。
式(Ⅳ)化合物與琥珀酐(參見上面(ⅶ)部分)的反應(yīng)優(yōu)選在有機(jī)或無機(jī)堿(如三乙胺，二異丙基乙胺，碳酸鈉或碳酸鉀等)存在下，以1∶1-1∶3(Ⅳ)琥珀酐摩爾比在有機(jī)溶劑(如二甲亞砜，二甲基甲酰胺)中進(jìn)行。反應(yīng)溫度可以在大約25℃-大約100℃之間變化，且反應(yīng)時間為大約1小時至大約12小時。
在堿性介質(zhì)中與水的反應(yīng)(參見上面(ⅷ)和(ⅸ)部分)可按照堿性水解通常采用的已知方法進(jìn)行，例如，在大約50℃-大約100℃溫度下，用過量溶在水中或溶在水與有機(jī)溶劑(如二噁烷，四氫呋喃，或乙腈)混合溶劑中的氫氧化鈉或氫氧化鉀處理底物大約2小時-大約48小時。
式(Ⅱ)化合物為已知化合物，或者可采用制備已知化合物的已知方法制備，例如，參見Arcamone等人的意大利化學(xué)公報(bào)(Gazzetta Chim.Ital.),97,1097(1967)。式(Ⅲ)化合物也為已知化合物，或者可按照有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域中公知的反應(yīng)以已知化合物為原料制備，例如，參見，藥物化學(xué)雜志(J.Med.Chem.)9,882(1966)，藥物化學(xué)雜志25,178(1982)，有機(jī)化學(xué)雜志(J.Org.Chem.)26,4996(1961)，雜環(huán)化學(xué)雜志(J.Heterocyclic Chem.)32,1063(1995)，合成通訊(Synth.Commun.)24,3129-3134(1994)。
式(Ⅴ)化合物為已知化合物，或者可按已知方法制得(例如，參見，四面體通訊(Tetrahedron Letters),31,1299(1990)，抗癌藥物設(shè)計(jì)(Anticancer Drug Design)9,511(1994))，例如，按下述方法制備(ⅰ)在堿性或酸性介質(zhì)中，將下式化合物水解脫甲酰化
或者(ⅱ)按照已知方法還原式(Ⅶ)化合物中的硝基
其中B選自
其中B不為
的式(Ⅵ)化合物又可采用方法a)第二步驟中所述的相同反應(yīng)物，以式(Ⅷ)偏端霉素類似物為原料制備
式(Ⅶ)化合物可按下所述制得(ⅰ)使式(Ⅸ)化合物
其中n和Y的定義同上，與式(Ⅹ)化合物反應(yīng)
其中B選自
(ⅱ)當(dāng)B為
時，使式(Ⅺ)化合物與上面(ⅰ),(ⅱ),(ⅲ)或(ⅵ)部分所述的合適胺化合物進(jìn)行Pinner反應(yīng)。
式(Ⅷ),(Ⅸ),(Ⅹ)和(Ⅺ)化合物均為已知化合物，或者可通過已知方法制得(例如，參見，四面體(Tetrahedron),34,2389-2391,1978；有機(jī)化學(xué)雜志46,3492-3497,1981)。
式(Ⅰ)化合物的成鹽反應(yīng)，以及由鹽制備游離化合物的反應(yīng)都可采用已知的標(biāo)準(zhǔn)方法進(jìn)行。
還可采用熟知的方法，例如分級結(jié)晶或色譜法，將式(Ⅰ)異構(gòu)體的混合物分離為單一異構(gòu)體。
式(Ⅰ)化合物可采用諸如硅膠或氧化鋁柱層析，和/或用有機(jī)溶劑(如低級脂肪醇，象甲醇，乙醇或異丙醇，或二甲基甲酰胺)重結(jié)晶之類常規(guī)技術(shù)純化。藥理學(xué)本發(fā)明化合物可用作抗腫瘤和抗病毒劑。具體講，它們對腫瘤細(xì)胞顯示出細(xì)胞抑制特性，因而它們可用于抑制各種哺乳動物(包括人)腫瘤的生長，例如癌，如乳腺癌，肺癌，膀胱癌，結(jié)腸癌，卵巢癌和子宮內(nèi)膜瘤。本發(fā)明化合物所適用的其它腫瘤包括，例如，肉瘤，如軟組織肉瘤和骨肉瘤，以及血癌如白血病。
通過采用L1210鼠白血病細(xì)胞研究細(xì)胞毒性，評價體外抗腫瘤活性。細(xì)胞由體內(nèi)腫瘤得到并在細(xì)胞培養(yǎng)基中培養(yǎng)。使用直至第十次傳代的細(xì)胞。處理48小時后，通過計(jì)數(shù)存活細(xì)胞測定細(xì)胞毒性。
比較對照組與處理培養(yǎng)物中的細(xì)胞生長百分?jǐn)?shù)，根據(jù)劑量-反應(yīng)曲線計(jì)算IC50值(與對照組相比，抑制50％細(xì)胞生長的濃度)。
利用下述方法，體內(nèi)測試本發(fā)明化合物對L1210鼠白血病和鼠M 5076網(wǎng)狀細(xì)胞肉瘤的作用，結(jié)果顯示出非常優(yōu)良的抗腫瘤活性。
通過靜脈內(nèi)連續(xù)移植維持體內(nèi)L1210鼠白血病。對試驗(yàn)而言，是將105個細(xì)胞腹膜內(nèi)注射到得自意大利Charles River的CD2F1雌性小鼠體內(nèi)。試驗(yàn)開始時，動物為8-10周齡。注入腫瘤細(xì)胞后第一天靜脈施予本發(fā)明化合物。
通過肌內(nèi)連續(xù)移植在體內(nèi)維持M5076網(wǎng)狀細(xì)胞肉瘤。為進(jìn)行試驗(yàn)，將5×105個細(xì)胞肌內(nèi)注射到得自意大利Charles River的C57B16雌性小鼠體內(nèi)。試驗(yàn)開始時，動物為8-10周齡。腫瘤注射后第3、7和11天靜脈注射本發(fā)明化合物。
計(jì)算小鼠的存活時間和腫瘤生長情況，并以T/C％和T.I.％表示活性。
處理組的平均存活時間T/C=------------× 100未處理組的平均存活時間T.I.=相對于對照組的腫瘤生長抑制百分?jǐn)?shù)Tox死于中毒的小鼠數(shù)量。
在觀察到對照組和/或受試組小鼠體重顯著下降和/或脾和/或肝明顯變小之前有小鼠死亡時，進(jìn)行Tox測定。
按照上述方法，代表性化合物3-[1-甲基-4[1-甲基-4[1-甲基-4[4-N,N-雙(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒(內(nèi)部代碼FCE 29381)對L1210鼠白血病顯示出7.3ng/ml體外IC50值，同時在6.25mg/kg最適劑量(O.D.)下，以T/C％表示的體內(nèi)活性為267(Tox=0/10)。
本發(fā)明化合物還顯示出干擾病原性病毒復(fù)制活性的顯著效力，從而保護(hù)組織免受病毒感染。例如，它們對下述病毒顯示出抵抗活性DNA病毒，例如皰疹病毒，像單純皰疹病毒和帶狀皰疹病毒，痘苗病毒，RNA病毒如鼻病毒和腺病毒，以及逆轉(zhuǎn)錄病毒如肉瘤病毒，像鼠肉瘤病毒，和白血病病毒，像弗羅德白血病病毒。
例如，抗皰疹病毒、柯薩奇病毒及呼吸道合胞病毒的效力如下所述在液體介質(zhì)中測試。將200-1.5mcg/ml化合物的連續(xù)兩倍稀釋液一式兩份分配到96孔組織培養(yǎng)用微量滴定板內(nèi)，每孔0.1ml。立刻加入0.1ml/孔被大約5×10-3TCID50病毒/細(xì)胞感染的細(xì)胞懸浮液(2×105細(xì)胞/ml)。
在5％CO2,37℃下培養(yǎng)3-5天后，通過顯微鏡觀察評價細(xì)胞培養(yǎng)物，并測定最小抑制濃度(MIC),MIC是測定與感染的對照組相比降低致細(xì)胞病變效應(yīng)的最小濃度。
本發(fā)明化合物可通過常規(guī)途徑給予包括人在內(nèi)的哺乳動物，例如經(jīng)非腸道途徑，如靜脈注射或輸注，肌內(nèi)，皮下，局部或經(jīng)口給藥。給藥劑量取決于患者的年齡，體重和病情以及給藥途徑。例如，對于成人來講，合適的給藥劑量可以為大約0.1-大約150-200mg每劑，每天1-4次。
本發(fā)明的進(jìn)一步目的是提供藥物組合物，其中包括式(Ⅰ)化合物作為活性成分，以及一種或多種可藥用載體和/或稀釋劑。
本發(fā)明的藥物組合物通常按常規(guī)方法制備，并以適當(dāng)?shù)乃巹┬问绞┯谩＠纾╈o脈注射或輸注用的溶液可含有，例如，作為載體的無菌水，或者優(yōu)選為無菌等滲鹽水溶液形式。
供肌內(nèi)注射用的懸浮液或溶液可含有活性化合物和可藥用載體，例如無菌水，橄欖油，油酸乙酯，二元醇(例如丙二醇)，如果需要的話，還含有適當(dāng)量的鹽酸利多卡因。
在用于皮膚病治療的局部施用劑型如霜劑，洗劑或糊劑中，活性成分可以與常規(guī)油性或乳化性賦形劑混合。
固體口服劑型如片劑和膠囊劑中可包含活性化合物和稀釋劑，如乳糖，葡萄糖，蔗糖，纖維素，玉米淀粉和馬鈴薯淀粉；潤滑劑，如二氧化硅，滑石，硬脂酸，硬脂酸鎂或鈣，和/或聚乙二醇；粘合劑，如淀粉，阿拉伯膠，明膠，甲基纖維素，羧甲基纖維素，聚乙烯吡咯烷酮；崩解劑，如淀粉，藻酸，藻酸鹽，淀粉甘醇酸鈉；發(fā)泡混合物；染料；甜味劑，濕潤劑，例如卵磷脂，吐溫，十二烷基硫酸鹽；以及一般地在藥物制劑中使用的無毒非藥理活性物質(zhì)。所述藥物制劑可采用公知方法制備，例如通過混合，成粒，壓片，包糖衣或包膜衣方法制備。
本發(fā)明的再一目的是提供在治療人或動物體的方法中使用的式(Ⅰ)化合物。
此外，本發(fā)明還提供了一種治療患者腫瘤和病毒感染的方法，該方法包括向所述患者施用本發(fā)明組合物。
本發(fā)明的又一目的是提供一種治療包括人在內(nèi)的哺乳動物癌癥患者的癌癥或緩解其癥狀的聯(lián)合方法，所述方法包括在足夠接近的時間內(nèi)對患者施用能產(chǎn)生有效治療作用的量的式(Ⅰ)化合物或其可藥用鹽以及其它抗腫瘤劑。
本發(fā)明還提供了包含式(Ⅰ)化合物，或其可藥用鹽，和其它抗腫瘤劑的產(chǎn)品，作為聯(lián)合制劑，它們可同時、分開或先后用于癌癥的治療中。
術(shù)語“抗腫瘤劑”不僅是指單一抗腫瘤藥物，而且還指“合劑”(cocktails)，即臨床實(shí)踐中這類藥的混合物。可與式(Ⅰ)化合物配制，或者，可以聯(lián)合療法施用的抗腫瘤劑的實(shí)例包括阿霉素，柔紅霉素，表柔霉素，依達(dá)比星，依托泊甙，氟尿嘧啶，美法侖，環(huán)磷酰胺，4-去甲氧基柔紅霉素，搏來霉素，長春堿，和絲裂霉素，或它們的混合物。
下面所給出的實(shí)施例用于更好地說明本發(fā)明，但它們并不限制本發(fā)明范圍。實(shí)施例13-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N-乙基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒鹽酸鹽步驟Ⅰ中間體N-乙基-4-氨基肉桂酸乙酯在5g 4-氨基肉桂酸乙酯的100甲醇溶液內(nèi)加入0.1ml乙醛，1.256g氰基硼氫化鈉和2.15ml 23％鹽酸。溶液在室溫下攪拌一天，然后真空蒸發(fā)溶劑，并通過快速色譜純化粗制殘留物(正己烷/乙酸乙酯9/1)，得到2.1g黃色固體中間體。FAB-MS:m/z220,(60,[M+H]+)PMR(CDCl3)δ:7.61(d,J=15.7 Hz,1H),7.33(m,2H),6.55(m,2H),6.21(d,J=15.7Hz,1H),4.22(q,J=7.1Hz,2H),3.9(b.s.,1H),3.19(q,J=7.1Hz,2H),1.25(t,J=7.1Hz,3H),1.28(t,J=7.1Hz,3H)按照類似方法，采用適當(dāng)原料可制得下列中間體3-甲基-N-甲基-4-氨基肉桂酸乙酯；3,5-二甲基-N-甲基-4-氨基肉桂酸乙酯；3-甲氧基-N-甲基-4-氨基肉桂酸乙酯；3-甲基-N-乙基-4-氨基肉桂酸乙酯；3,5-二甲基-N-乙基-4-氨基肉桂酸乙酯；3-甲氧基-N-乙基-4-氨基肉桂酸乙酯；3-甲基-N-丙基-4-氨基肉桂酸乙酯；3,5-二甲基-N-丙基-4-氨基肉桂酸乙酯；3-甲氧基-N-丙基-4-氨基肉桂酸乙酯；N-丙基-4-氨基肉桂酸乙酯；N-甲基-4-氨基肉桂酸乙酯；和N-乙基-3-氨基肉桂酸乙酯。步驟Ⅱ中間體N-乙基-N-(2-氯乙基)-4-氨基肉桂酸在2g步驟Ⅰ所得中間體的40ml甲醇溶液內(nèi)加入2.65ml氯乙醛(40％水溶液)，430mg氰基硼氫化鈉和1ml 23％鹽酸。此溶液在室溫下攪拌4小時，然后真空蒸發(fā)溶劑，粗殘留物通過快速色譜純化(正己烷/乙酸乙酯9/1)，得到2g N-乙基-4-氨基肉桂酸乙酯，為黃色油狀物。然后將該產(chǎn)物溶于20ml 37％鹽酸中，回流2小時。混合物用乙酸乙酯提取(3×100ml)，并水(20ml)洗合并的有機(jī)提取液，用硫酸鈉干燥，爾后真空濃縮，得到1.8g黃色固體中間體。FAB-MS:m/z282,(50,[M+H]+)PMR(CDCl3)δ:7.70(d,J=15.8 Hz,1H),7.42(m,2H),6.65(m,2H),6.22(d,J=15.8 Hz,1H),3.61(m,4H),3.45(q,J=7.1Hz,2H),1.19(t,J=7.1Hz,2H)。
通過類似方法，采用適當(dāng)原料可制得下列產(chǎn)物3-甲基-N-甲基-N-(2-氯乙基)-4-氨基肉桂酸；3,5-二甲基-N-甲基-N-(2-氯乙基)-4-氨基肉桂酸；3-甲氧基-N-甲基-N-(2-氯乙基)-4-氨基肉桂酸；3-甲基-N-乙基-N(2-氯乙基)-4-氨基肉桂酸；3,5-二甲基-N-乙基-N-(2-氯乙基)-4-氨基肉桂酸；3-甲氧基-N-乙基-N-(2-氯乙基)-4-氨基肉桂酸；3-甲基-N-丙基-N-(2-氯乙基)-4-氨基肉桂酸；3,5-二甲基-N-丙基-N-(2-氯乙基)-4-氨基肉桂酸；3-甲氧基-N-丙基-N-(2-氯乙基)-4-氨基肉桂酸；N-丙基-N-(2-氯乙基)-4-氨基肉桂酸；N-甲基-N-(2-氯乙基)-4-氨基肉桂酸；和N-乙基-N-(2-氯乙基)-3-氨基肉桂酸。步驟Ⅲ標(biāo)題化合物將200mg步驟Ⅱ所得中間體，162mg二環(huán)己基碳二亞胺和106mg 1-羥基苯并三唑水合物在10ml DMF中的溶液于70℃攪拌4小時，冷卻至室溫，爾后加入310mg 3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-氨基吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒二鹽酸鹽(按藥物化學(xué)雜志32,774-778,1989中所報(bào)道的方法制備)和118mg碳酸氫鉀。隨后在室溫下攪拌所得混合物3小時，真空蒸發(fā)溶劑，所得粗制殘留物通過快速色譜純化(二氯甲烷/甲醇8/2)，得到180mg黃色固體標(biāo)題化合物。FAB-MS:m/z689,(20,[M+H]+)U.V.(EtOH 95％)λmax=366,ε=41867PMR(DMSO-d6)δ:10.00(s,1H),9.94(s,1H),9.91(s,1H),8.95(b.s.,2H),8.55(b.s.,2H),8.21(t,J=5.8Hz,1H),7.41(m,2H),7.37(d,J=15.6Hz,1H),7.27(d,J=1.7Hz,1H),7.23(d,J=1.7Hz,1H),7.17(d,J=1.7Hz,1H)7.05(d,J=1.7Hz,1H),6.95(d,J=1.7Hz,1H),6.93(d,J=1.7Hz,1H),6.73(m,2H),6.50(d,J=15.6Hz,1H),3.85(s,3H),3.84(s,3H),3.80(s,3H),3.80-3.30(m,8H),2.60(m,2H),1.10(t,J=7.0Hz,3H)。
通過類似方法，采用適當(dāng)起始物質(zhì)可制得下列產(chǎn)物3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N,N-雙(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒鹽酸鹽FAB-MS:m/z723,(100,[M+H]+)PMR(DMSO-d6)δ:10.01(s,1H),9.97(s,1H),9.94(s,1H),8.95(b.s.,2H),8.57(b.s.,2H),8.24(t,J=5.6Hz,1H),7.44(m,2H),7.39(d,J=15.6Hz,1H),7.29(d,J=1.7Hz,1H),7.24(d,J=1.7Hz,1H),7.18(d,J=1.7Hz,1H)7.06(d,J=1.7Hz,1H),6.95(d,J=1.7Hz,1H),6.94(d,J=1.7Hz,1H) ,6.80(m,2H),6.55(d,J=15.6Hz,1H),3.90-3.60(m,8H),3.86(s,3H),3.85(s,3H),3.81(s,3H),3.50(m,2H),2.60(m,2H)。3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3-甲基-4-N,N-雙(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒鹽酸鹽；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3,5-二甲基-4-N,N-雙(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒鹽酸鹽；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3-甲氧基-4-N,N-雙(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒鹽酸鹽；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N-丙基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒鹽酸鹽；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3-甲基-4-N-乙基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒鹽酸鹽；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3-甲氧基-4-N-乙基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒鹽酸鹽；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3,5-二甲基-4-N-乙基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒鹽酸鹽；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N,N-雙(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙酰胺；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N-乙基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙酰胺；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N-乙基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒鹽酸鹽；和3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3-N-乙基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒鹽酸鹽。實(shí)施例23-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N,N-雙(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]-N-甲基丙脒鹽酸鹽步驟Ⅰ中間體3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-氨基吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]-N-甲基丙脒二鹽酸鹽將2g偏端霉素A的50ml DMF溶液用0.38ml 80％甲胺鹽酸鹽處理。8小時后，再加入0.25當(dāng)量80％甲胺鹽酸鹽。蒸發(fā)溶液至干，粗殘留物通過快速色譜純化(二氯甲烷/甲醇8/2)，得到1.5g 3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-甲酰氨基吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]-N-甲基丙脒鹽酸鹽。隨后將此產(chǎn)物溶于40ml甲醇，加入5ml 2N鹽酸。在室溫下攪拌反應(yīng)2天，然后真空蒸發(fā)溶劑，并將固體殘留物懸浮在200ml乙酸乙酯中，過濾后得到1.4g中間體。FAB-MS:m/z468,(40,[M+H]+)PMR(DMSO-d6)δ:10.20(s,3H),10.18(s,1H),9.98(s,1H),9.65(m,1H),9.20(s,1H),8.63(s,1H),8.25(t,J=5.8Hz,1H),7.25(d,J=1.7Hz,1H),7.19(d,J=1.7Hz,1H),7.11(d,J=1.7Hz,1H)7.08(d,J=1.7Hz,1H),7.05(d,J=1.7Hz,1H),6.91(d,J=1.7Hz,1H),3.90(s,3H),3.85(s,3H),3.79(s,3H),3.60-3.40(m,2H),2.80(d,J=6Hz,3H),2.61(m,2H)。步驟Ⅱ標(biāo)題化合物將213mg 4-N,N-雙(2-氯乙基)氨基肉桂酸，152mg二環(huán)己基碳二亞胺和100mg 1-羥基苯并三唑水合物在15ml DMF中的溶液于70℃下攪拌4小時，然后冷卻至室溫，接著加入200mg步驟Ⅰ所得中間體和148mg碳酸氫鉀。混合物在室溫下攪拌3小時，然后真空蒸發(fā)溶劑，并將粗制殘留物通過快速色譜純化(二氯甲烷/甲醇8/2)，得到100mg黃色固體標(biāo)題化合物。FAB-MS:m/z737,(20,[M+H]+)PMR(DMSO-d6)δ:10.05(s,1H),9.96(s,1H),9.93(s,1H),9.30-8.40(b.s.,3H),8.22(t,J=5.8Hz,1H),7.45(m,2H)；7.41(d,J=15.7Hz,1H),7.28(d,J=1.8Hz,1H),7.25(d,J=1.8Hz,1H),7.18(d,J=1.8 Hz,1H)7.08(d,J=1.8Hz,1H),6.95(d,J=1.8Hz,1H),6.93(d,J=1.8 Hz,1H),6.80(m,2H),6.55(d,J=15.7Hz,1H),3.90-3.70(m,8H),3.85(s,3H),3.80(s,3H),3.76(s,3H),3.50(m,2H),2.78(s,3H),2.61(t,J=6.7Hz,2H)。
通過類似方法，采用適當(dāng)起始物質(zhì)可制得下列產(chǎn)物3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3-甲基-4-N,N-雙(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]-N-甲基丙脒鹽酸鹽；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3,5-二甲基-4-N,N-雙(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]-N-甲基丙脒鹽酸鹽；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3-甲氧基-4-N,N-雙(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]-N-甲基丙脒鹽酸鹽；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N-乙基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]-N-甲基丙脒鹽酸鹽；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N-甲基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]-N-甲基丙脒鹽酸鹽；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3-甲基-4-N-乙基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]-N-甲基丙脒鹽酸鹽；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3-甲氧基-4-N-乙基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]-N-甲基丙脒鹽酸鹽；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3,5-二甲基-4-N-乙基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]-N-甲基丙脒鹽酸鹽；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N-丙基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]-N-甲基丙脒鹽酸鹽；和3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N乙基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]-N,N-二甲基丙胺鹽酸鹽。實(shí)施例33-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N,N-雙(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]-N,N′-二甲基丙脒鹽酸鹽步驟Ⅰ中間體3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-氨基吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]-N,N′-二甲基丙脒二鹽酸鹽在80℃下加熱1.5g偏端霉素A的40ml DMF溶液，并用4ml 80％甲胺鹽酸鹽處理。4小時后，再加入5當(dāng)量(4ml)80％甲胺鹽酸鹽。蒸發(fā)溶液至干，將粗制殘留物通過快速色譜純化(二氯甲烷/甲醇8/2)，得到1.2g 3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-甲酰氨基吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]-N,N′-二甲基丙脒鹽酸鹽。隨后將此產(chǎn)物溶于40ml甲醇中，加入5ml 2N鹽酸溶液。在室溫下攪拌反應(yīng)2天，真空蒸發(fā)溶劑，并將所得固體殘?jiān)鼞腋≡?00ml乙酸乙酯內(nèi)，過濾后得到1.4g中間體。FAB-MS:m/z482,(45,[M+H]+)PMR(DMSO-d6)δ:10.21(s,3H),10.18(s,1H),9.98(s,1H),9.61(m,1H),8.85(s,1H),8.39(t,J=5.8Hz,1H),8.00-7.70(b.s.,1H),7.28(d,J=1.7Hz,1H),7.22(d,J=1.7Hz,1H),7.12(d,J=1.7Hz,1H)7.08(d,J=1.7Hz,1H),7.03(d,J=1.7Hz,1H),6.92(d,J=1.7Hz,1H),3.92(s,3H),3.89(s,3H),3.86(s,3H),3.60-3.40(m,2H),3.02(d,J=6Hz,3H),2.80(d,J=6 Hz,3H),2.72(m,2H)。步驟Ⅱ標(biāo)題化合物將140mg 4-N,N-雙(2-氯乙基)氨基肉桂酸，100mg二環(huán)己基碳二亞胺和65mg 1-羥基苯并三唑水合物在15ml DMF中的溶液于80℃攪拌4小時，然后冷卻至室溫，接著加入180mg步驟Ⅰ所得中間體和128mg碳酸氫鉀。混合物在室溫下攪拌3小時，然后真空蒸發(fā)溶劑，并將粗殘留物通過快速色譜純化(二氯甲烷/甲醇8/2)，得到100mg黃色固體標(biāo)題化合物。FAB-MS:m/z751,(25,[M+H]+)PMR(DMSO-d6)δ:10.03(s,1H),9.95(s,1H),9 93(s,1H),9.40(b.s.,1H),8.55(b.s.,1H),8.29(t,J=5.8Hz,1H),7.44(m,2H),7.39(d,J=15.7Hz,1H),7.28(d,J=1.8Hz,1H),7.23(d,J=1.8Hz,1H),7.19(d,J=1.8Hz,1H)7.06(d,J=1.8Hz,1H),6.94(d,J=1.8Hz,1H),6.93(d,J=1.8Hz,1H),6.80(m,2H),6.54(d,J=15.7Hz,1H),3.90-3.60(m,8H),3.85(s,3H),3.84(s,3H),3.80(s,3H),3.45(m,2H),3.01(s,3H),2.78(s,3H),2.72(t,J=6.7Hz,2H)。
通過類似方法，采用適當(dāng)起始物質(zhì)可制得下列產(chǎn)物3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N-乙基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]-N,N′-二甲基丙脒鹽酸鹽。實(shí)施例43-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N,N-雙(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒腈步驟Ⅰ中間體3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-氨基吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]-丙脒腈鹽酸鹽在324mg氨基氰的20ml DMF溶液內(nèi)加入186mg氫化鈉。混合物在室溫下攪拌30分鐘，爾后再加入到1g偏端霉素A的10ml DMF溶液內(nèi)。所得溶液在室溫下攪拌2小時，然后加乙酸至pH=7。減壓除去溶劑，粗殘留物通過快速色譜純化(二氯甲烷/甲醇9/1)，得到900mg 3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-甲酰氨基吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒腈。然后將該產(chǎn)物溶于50ml甲醇中，加入5ml 2N鹽酸。反應(yīng)在室溫下攪拌2天，然后真空蒸發(fā)溶劑，并將固體殘?jiān)鼞腋≡?00ml乙酸乙酯中，過濾后得到600mg中間體。FAB-MS:m/z 479,(65,[M+H]+)PMR(DMSO-d6)δ:10.11(s,3H),9.97(s,1H),9.80-9.60(b.s.,2H),8.50-8.00(b.s.,3H),7.40(t,J=5.8Hz,1H),7.2 5(d,J=1.7Hz,1H),7.19(d,J=1.7Hz,1H),7.08(d,J=1.7Hz,1H),7.06(d,J=1.7Hz,1H),6.94(d,J=1.7Hz,1H),6.88(d,J=1.7Hz,1H),3.81(s,3H),3.79(s,3H),3.75(s,3H),3.41(m,2H),2.70(m,2H)。步驟Ⅱ標(biāo)題化合物將95mg 4-N,N-雙(2-氯乙基)氨基肉桂酸，65mg二環(huán)己基碳二亞胺和45mg 1-羥基苯并三唑水合物在15ml DMF中的溶液于80℃攪拌4小時，然后冷卻至室溫，接著加入110mg步驟Ⅰ所得中間體和40mg碳酸氫鉀。混合物在室溫下攪拌3小時，然后真空蒸發(fā)溶劑，并將粗制殘留物通過快速色譜純化(二氯甲烷/甲醇8/2)，得到90mg黃色固體標(biāo)題化合物。FAB-MS:m/z748,(15,[M+H]+)；272,(100)PMR(DMSO-d645℃)δ:9.87(s,1H),9.83(s,1H),9.80(s,1H4),8.60-7.90(b.s.,3H),7.44(m,2H),7.40(d,J=15.8Hz,1H),7.25(d,J=1.7Hz,1H),7.22(d,J=1.7Hz,1H),7.17(d,J=1.7Hz,1H)7.03(d,J=1.7Hz,1H),6.92(d,J=1.7Hz,1H),6.87(d,J=1.7Hz,1H),6.81(m,2H),6.53(d,J=15.8 Hz,1H),3.90-3.70(m,8H),3.86(s,3H),3.85(s,3H),3.81(s,3H),3.45(b.s.,2H),2.60(b.s.,2H)。實(shí)施例53-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N,N-雙(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒肟將180mg 3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N,N-雙(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒鹽酸鹽(如實(shí)施例1所述制得)在20ml DMF中的溶液加熱至80℃，用0.48ml 1M羥胺的DMF溶液處理。30分鐘后，再加入1當(dāng)量1M羥胺的DMF溶液。蒸發(fā)溶液至干，并將粗制殘留物通過快速色譜純化(二氯甲烷/甲醇9/1)，得到90mg白色固體標(biāo)題化合物。FAB-MS:m/z739,(20,[M+H]+)；272,(100)PMR(DMSO-d6)δ:12.30(b.s.,1H),10.02(s,1H),9.96(s,1H),9.91(s,1H),9.7(b.s.,2H),8.05(t,J=5.6Hz,1H),7.45(m,2H),7.39(d,J=15.6Hz,1H),7.29(d,J=17Hz,1H),7.24(d,J=1.7Hz,1H),7.18(d,J=1.7Hz,1H),7.05(d,J=1.7Hz,1H),6.93(d,J=1.7Hz,1H),6.89(d,J=1.7Hz,1H),6.80(m,2H),6.53(d,J=15.6Hz,1H),3.90-3.70(m,8H),3.87(s,3H),3.84(s,3H),3.81(s,3H),3.40(m,2H),2.36(m,2H)。
通過類似方法，采用適當(dāng)原料可制得下列產(chǎn)物3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N-乙基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒肟。實(shí)施例62-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N,N-雙(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]乙基胍鹽酸鹽步驟Ⅰ中間體2-氨基乙基胍二鹽酸鹽將商購品N-BOC-乙二胺(1g)在無水乙醇(100ml)和2-甲基-2-硫代假脲氫碘酸鹽(1.5g)中的溶液回流8小時。然后減壓除去溶劑，并將粗制殘留物通過快速色譜純化(二氯甲烷/甲醇9/1)，得到1.5g N-BOC-2-氨基乙基胍氫碘酸鹽黃色油狀物。然后將此產(chǎn)物溶于氫氯酸甲醇溶液5N(20ml)并在室溫下攪拌3小時。收集白色沉淀物，經(jīng)無水乙醇洗滌后，得到700mg中間體。FAB-MS:m/z103,(20,[M+H]+)PMR(DMSO-d6)δ:8.38(b.s.,3H),7.97(t,J=6Hz,1H),7.51(b.s.,4H),3.45(m,2H),2.92(m,2H)。步驟Ⅱ中間體2-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-氨基吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]乙基胍二鹽酸鹽將1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-硝基吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-羧酸(590mg)(按四面體34,2389-2391,1978中所報(bào)道的方法制備)在20ml DMF,2-氨基乙基胍二鹽酸鹽(500mg),1-羥基苯并三唑水合物(350mg)，二環(huán)己基碳二亞胺(880mg)，和碳酸氫鈉(385mg)中的溶液于70℃攪拌4小時。過濾后真空蒸發(fā)所得溶液，殘留物通過快速色譜純化(二氯甲烷/甲醇8/2)，得到800mg 2-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-硝基吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]乙基胍鹽酸鹽。然后將此產(chǎn)物溶于甲醇(100ml)，加入1N鹽酸溶液(2ml)，在Parr裝置中于Pd催化劑(炭中10％)存在下在氫氣壓(50psi)下還原。濾除催化劑后，真空蒸發(fā)所得溶液，固體殘?jiān)脽o水乙醇洗滌，得到750mg所要中間體，為棕色粉末。FAB-MS:m/z469,(15,[M+H]+)PMR(DMSO-d6)δ:10.38-10.11(b.s.,4H),9.98(s,1H),8.28(b.s.,1H),8.19(d,J=1.7Hz,1H),7.73,(b.s.,1H),7.63(d,J=1.7Hz,1H),7.60-7.00(b.s.,4H),7.28(d,J=1.7Hz,1H),7.20(d,J=1.7Hz,1H),7.1(d,J=1.7Hz,1H),6.92(d,J=1.7Hz,1H),3.93(s,3H),3.90(s,3H),3.82(s,3H),3.28(m,4H)。
通過類似方法，采用適當(dāng)起始物質(zhì)可制得下列產(chǎn)物3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-氨基吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒腈鹽酸鹽；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-氨基吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]-N-甲基丙脒二鹽酸鹽；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-氨基吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]-N,N一二甲基丙脒二鹽酸鹽；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N,N-雙(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙腈；和3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N,N-雙(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]-N,N-二甲基丙胺二鹽酸鹽。步驟Ⅲ標(biāo)題化合物將95mg 4-N,N-雙(2-氯乙基)氨基肉桂酸，65mg二環(huán)已基碳二亞胺和45mg 1-羥基苯并三唑水合物在15ml DMF中的溶液于80℃攪拌4小時，然后冷卻至室溫，接著加入168mg步驟Ⅱ所得中間體和40mg碳酸氫鉀。混合物在室溫下攪拌3小時，然后真空蒸發(fā)溶劑，并將粗制殘留物通過快速色譜純化(二氯甲烷/甲醇8/2)，得到100mg黃色固體標(biāo)題化合物。FAB-MS:m/z738,(20,[M+H]+)PMR(DMSO-d6)δ:10.04(s,1H),9.96(s,1H),9.94(s,1H),8.14(t,J=5.7Hz,1H),7.76(b.s.,1H),7.42(m,2H),7.40-7.10(b.s.,4H),7.39(d,J=15.7 Hz,1H),7.28(d,J=1.7Hz,1H),7.24(d,J=1.7Hz,1H),7.19(d,J=1.7Hz,1H),7.06(d,J=1.7Hz,1H),6.91(d,J=1.7Hz,1H),6.87(d,J=1.7Hz,1H),6.80(m,2H),6.55(d,J=15.7Hz,1H),3.85(s,3H),3.84(s,3H),3.81(s,3H),3.80-3.60(m,8H),3.40(m,2H),3.30(m,2H)。
通過類似方法，采用適當(dāng)起始物質(zhì)可制得下列產(chǎn)物3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3-N,N-雙(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒鹽酸鹽FAB-MS:m/z723,(100,[M+H]+)PMR(DMSO-d6)δ:10.20(s,1H),9.96(s,1H),9.91(s,1H),8.9(b.s.,2H),8.6(b.s.,2H),8.21(t,J=5.8 Hz,1H),6.7-7.3(m,10H),7.47(d,J=15.4Hz,1H),6.74(d,J=15.4Hz,1H),3.85(s,3H),3.83(s,3H),3.80(s,3H),3.75(s,8H),3.49(m,2H),2.60(t,J=6.5Hz,2H)。2-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N-乙基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]乙基胍鹽酸鹽；2-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3-甲基-4-N,N-雙(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]乙基胍鹽酸鹽；2-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3,5-二甲基-4-N,N-雙(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]乙基胍鹽酸鹽；2-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3-甲氧基-4-N,N-雙(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]乙基胍鹽酸鹽；2-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N-甲基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]乙基胍鹽酸鹽；2-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N-丙基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]乙基胍鹽酸鹽；2-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3-甲基-4-N-乙基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]乙基胍鹽酸鹽；2-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3-甲氧基-4-N-乙基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]乙基胍鹽酸鹽；2-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3,5-二甲基-4-N-乙基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]乙基胍鹽酸鹽；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N,N-雙(2-溴乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒氫溴酸鹽；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N-乙基-N-(2-溴乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒氫溴酸鹽；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N,N-雙(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙腈；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N-乙基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]-N,N-二甲基丙胺鹽酸鹽；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N,N-雙(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]-N,N-二甲基丙胺鹽酸鹽；和3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3-N,N-雙(2-溴乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒鹽酸鹽。實(shí)施例73-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N,N-雙(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒肟步驟Ⅰ中間體3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-氨基吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒肟鹽酸鹽將1.2g 3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-硝基吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙腈(按藥物化學(xué)雜志22,1296-1301,1979中所述制備)懸浮在無水乙醇中，并將此溶液用無水氯化氫飽和。室溫下放置24小時后，真空蒸發(fā)溶劑，殘留物用兩當(dāng)量羥胺的無水乙醇溶液處理。室溫下放置24小時后，真空蒸發(fā)溶劑，并通過快速色譜純化所得殘留物，得到500mg 3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-硝基吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒肟。隨后將此產(chǎn)物溶于甲醇-二噁烷-10％鹽酸(4∶1∶1)混合物中，在Parr裝置中于Pd催化劑(炭中10％)存在下于50 psi氫氣壓下還原。真空蒸發(fā)濾除催化劑后所得的溶液，將固體殘?jiān)鼞腋≡跓o水乙醇內(nèi)，經(jīng)過濾后得到500mg中間體。FAB-MS:m/z480PMR(DMSO-d6)δ:10.18(b.s.,6H),9.98(s,1H),8.32(t,J=5.7Hz,1H),7.25(d,J=1.7Hz,1H),7.20(d,J=1.7Hz,1H),7.16(d,J=1.7Hz,1H),7.12(d,J=1.7Hz,1H),7.10(d,J=1.7Hz,1H),6.93(d,J=1.7Hz,1H),3.89(s,3H),3.86(s,3H),3.82(b.s.,7H),3.50(m,2H),2.72(m,2H)。
通過類似方法，采用適當(dāng)起始物質(zhì)可制得下列產(chǎn)物3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-氨基吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒腈鹽酸鹽；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-氨基吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]-N-甲基丙脒二鹽酸鹽；和3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-氨基吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]-N,N′-二甲基丙脒二鹽酸鹽。步驟Ⅱ標(biāo)題化合物將200mg 4-N,N-雙(2-氯乙基)氨基肉桂酸，162mg二環(huán)己基碳二亞胺和106mg 1-羥基苯并三唑水合物在10ml DMF中的溶液于70℃攪拌4小時，然后冷卻至室溫，接著加入310mg步驟Ⅰ所得中間體和118mg碳酸氫鉀。混合物在室溫下攪拌3小時，然后真空蒸發(fā)溶劑，并將粗制殘留物通過快速色譜純化(二氯甲烷/甲醇8/2)，得到180mg黃色固體標(biāo)題化合物。FAB-MS:m/z739,(20,[M+H]+)；272,(100)PMR(DMSO-d6)δ:12.30(b.s.,1H),10.02(s,1H),9.96(s,1H),9.91(s,1H),9.7(b.s.,2H),8.05(t,J=5.6Hz,1H),7.45(m,2H),7.39(d,J=15.6Hz,1H),7.29(d,J=1.7Hz,1H),7.24(d,J=1.7Hz,1H),7.18(d,J=1.7Hz；1H),7.05(d,J=1.7Hz,1H),6.93(d,J=1.7Hz,1H),6.89(d,J=1.7Hz,1H),6.80(m,2H),6.53(d,J=15.6Hz,1H),3.90-3.70(m,8H),3.87(s,3H),3.84(s,3H),3.81(s,3H),3.40(m,2H),2.36(m,2H)。
通過類似方法，采用適當(dāng)起始物質(zhì)可制得下列產(chǎn)物3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N,N-雙(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒鹽酸鹽；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N,N-雙(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]-N-甲基丙脒鹽酸鹽；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N,N-雙(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]-N,N′-二甲基丙脒鹽酸鹽；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N,N-雙(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒腈；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3-甲基-4-N,N-雙(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]-N-甲基丙脒鹽酸鹽；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3,5-二甲基-4-N,N-雙(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]-N-甲基丙脒鹽酸鹽；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3-甲氧基-4-N,N-雙(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]-N-甲基丙脒鹽酸鹽；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N-乙基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]-N-甲基丙脒鹽酸鹽；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N-乙基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]-N,N′-二甲基丙脒鹽酸鹽；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N-乙基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒肟；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N-甲基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]-N-甲基丙脒鹽酸鹽；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3-甲基-4-N-乙基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒鹽酸鹽；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3-甲氧基-4-N-乙基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒鹽酸鹽；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3,5-二甲基-4-N-乙基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒鹽酸鹽；和3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3-N,N-雙(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]-N-甲基丙脒鹽酸鹽。實(shí)施例8每片重0.250g、含50mg活性物質(zhì)的片劑可如下制備<
>將3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N,N-雙(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒鹽酸鹽，乳糖和一半玉米淀粉混合；然后加壓通過0.5 mm篩孔的篩。
將玉米淀粉(10g)懸浮在溫水(90ml)中，然后用所得糊狀物將粉末成粒。干燥顆粒，并在1.4mm篩孔的篩上粉碎，然后加入剩余量淀粉，滑石和硬脂酸鎂，仔細(xì)混合并加工成片劑。實(shí)施例9每粒重0.200g、含20mg活性物質(zhì)的膠囊劑可如下制備
該制劑可包封在兩片硬明膠膠囊內(nèi)，每粒膠囊裝0.200g。實(shí)施例10肌內(nèi)注射液(25 mg/ml)注射用藥物組合物可按下所述制備將25g 3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N,N-雙(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒鹽酸鹽溶于無菌丙二醇(1000ml)中，然后密封到1-5ml的安瓿內(nèi)。
權(quán)利要求
1．式(Ⅰ)偏端霉素A衍生物或其可藥用鹽
其中n為2,3或4；R0為C1-C4烷基或C1-C3鹵代烷基；R1和R2可以相同或不同且各自選自氫，任選被1個或多個氟原子取代的C1-C4烷基，和C1-C4烷氧基；X為鹵原子；B選自
其中R3,R4,R5,R6,R7,R8，和R9可以相同或不同且各自為氫或C1-C4烷基，且m為0,1或2。
2．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中n為3；X為氯或溴；R0為乙基，丙基，當(dāng)X代表氯時為2-氯乙基，或者當(dāng)X代表溴時為2-溴乙基；R1和R2可以相同或不同且各自為氫，-CH3,-OCH3，或-CF3；B選自
其中R3,R4,R5,R6,R7,R8，和R9可以相同或不同且各自為氫或甲基，以及m為0或1。
3．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，所述化合物選自3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N,N-雙(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N,N-雙(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]-N-甲基-丙脒；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N,N-雙(2-溴乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N,N-雙(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]-N,N′-二甲基-丙脒；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N,N-雙(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒肟；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N,N-雙(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒腈；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N,N-雙(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙腈；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N,N-雙(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙酰胺；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N,N-雙(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]-N,N-二甲基丙胺；2-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N,N-雙(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]乙基胍；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3-甲基-4-N,N-雙(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3,5-二甲基-4-N,N-雙(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3-甲氧基-4-N,N-雙(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3-甲基-4-N,N-雙(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]-N-甲基-丙脒；2-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3-甲基-4-N,N-雙(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]乙基胍；2-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3,5-二甲基-4-N,N-雙(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]乙基胍；2-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3-甲氧基-4-N,N-雙(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]乙基胍；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3,5-二甲基-4-N,N-雙(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]-N-甲基丙脒；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3-甲氧基-4-N,N-雙(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]-N-甲基丙脒；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N-乙基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N-乙基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]-N-甲基丙脒；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N-乙基-N-(2-溴乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N-乙基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]-N,N′-二甲基丙脒；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N-乙基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒肟；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N-乙基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙酰胺；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N-乙基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]-N,N-二甲基丙胺；2-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N-乙基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]乙基胍；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N-甲基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N-甲基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]-N-甲基丙脒；2-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N-甲基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]乙基胍；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N-丙基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N-丙基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]-N-甲基丙脒；2-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N-丙基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]乙基胍；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3-甲基-4-N-乙基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3-甲基-4-N-乙基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]-N-甲基丙脒；2-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3-甲基-4-N-乙基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]乙基胍；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3-甲氧基-4-N-乙基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3-甲氧基-4-N-乙基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]-N-甲基丙脒；2-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3-甲氧基-4-N-乙基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]乙基胍；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3,5-二甲基-4-N-乙基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3,5-二甲基-4-N-乙基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]-N-甲基丙脒；2-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3,5-二甲基-4-N-乙基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]乙基胍；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3-N,N-雙(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3-N,N-雙(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]-N-甲基丙脒；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3-N,N-雙(2-溴乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒；和3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3-N-乙基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒；和它們的可藥用鹽。
4．制備權(quán)利要求1所述化合物的方法，該方法包括(a)當(dāng)B不為
時，使式Ⅱ化合物
其中n為2,3或4，與式(Ⅲ)化合物反應(yīng)
其中R0為C1-C4烷基或C1-C3鹵代烷基；R1和R2可以相同或不同且各自選自氫，被一個或多個氟原子任選取代的C1-C4烷基，和C1-C4烷氧基；X為鹵原子；和Y為羥基或離去基團(tuán)；如此得到式(Ⅳ)化合物
使化合物(Ⅳ)(ⅰ)與H2N-(CH2)p-NH2反應(yīng)，其中p為2或3，如此得到B分別為下述基團(tuán)的式(Ⅰ)化合物
(ⅱ)與H2N-CH2-CHO反應(yīng)，如此得到其中B為
的式(Ⅰ)化合物；(ⅲ)與H2N-CN反應(yīng)，如此得到其中B為
的式(Ⅰ)化合物；(ⅳ)與H2N-OH反應(yīng)，如此得到其中B為
的式(Ⅰ)化合物；(ⅴ)與H2N-NH2反應(yīng)，如此得到其中B為
的式(Ⅰ)化合物；(ⅵ)與HNR4R5反應(yīng)，如此得到其中B為
的式(Ⅰ)化合物，然后任選地與H2NR3反應(yīng)，如此得到其中B為下式基團(tuán)的式(Ⅰ)化合物
其中R3,R4，和R5可以相同或不同且各自為氫或C1-C4烷基，其條件是R3、R4、和R5中至少一個為C1-C4烷基；(ⅶ)與琥珀酐反應(yīng)，如此得到其中B為-C≡N的式(Ⅰ)化合物；(ⅷ)在堿性介質(zhì)中與水反應(yīng)，如此得到其中B為-CO-NR8R9的式(Ⅰ)化合物，其中R8和R9均為氫；(ⅰⅹ)與HNR8R9反應(yīng)，如此得到其中B為
的式(Ⅰ)化合物，然后在堿性介質(zhì)中與水反應(yīng)，如此得到其中B為-CONR8R9的式(Ⅰ)化合物，其中R8和R9可以相同或不同且各自為氫或C1-C4烷基；或者(b)當(dāng)B不為
時，使式(Ⅴ)化合物
其中n為2,3或4；B選自
其中R3,R4,R5,R6,R7,R8和R9可以相同或不同且各自為氫或C1-C4烷基，以及m為0,1或2；與式(Ⅲ)化合物反應(yīng)
其中R0為C1-C4烷基或C1-C3鹵代烷基；R1和R2可以相同或不同且各自為氫，被一個或多個氟原子任選取代的C1-C4烷基，和C1-C4烷氧基；X為鹵原子；和Y為羥基或離去基團(tuán)；如此得到相應(yīng)的式(Ⅰ)化合物。
5．用于治療人或動物體的方法中的權(quán)利要求1的化合物。
6．權(quán)利要求5的化合物，所述化合物用作抗腫瘤劑。
7．權(quán)利要求5的化合物，所述化合物用作抗病毒劑。
8．權(quán)利要求1的化合物在制備用于癌癥治療方法中的藥物中的應(yīng)用。
9．權(quán)利要求1的化合物在制備用于病毒感染治療方法中的藥物中的應(yīng)用。
10．一種藥物組合物，其中包括權(quán)利要求1所述的化合物作為活性成分，以及一種或多種可藥用載體和/或稀釋劑。
全文摘要
本發(fā)明公開了式(Ⅰ)偏端霉素A衍生物或其可藥用鹽,其中n為2,3或4;R
文檔編號A61P31/00GK1222144SQ97195530
公開日1999年7月7日 申請日期1997年4月24日 優(yōu)先權(quán)日1996年5月14日
發(fā)明者P·科茲, I·比亞, M·考達(dá)雷里, M·C·杰奧尼, E·派斯恩蒂 申請人:法瑪西雅厄普約翰公司