專利名稱：以奎紐普汀和達(dá)爾福普汀為主要成分的穩(wěn)定藥物組合物及其制備的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一些用于Synercid的奎紐普汀(quinupristine)與達(dá)爾福普汀(dalfopristine)的腸胃外給藥的穩(wěn)定藥物組合物。
在EP248703專利申請中描述了具有下述通式的普那霉素衍生物Ⅰ
以及它們與具有下述結(jié)構(gòu)的普那霉素衍生物Ⅱ的組合
奎紐普汀，即普那霉素衍生物Ⅰ，和達(dá)爾福普汀，即普那霉素衍生物Ⅱ是Synercid的成分
Synercid(奎紐普汀/達(dá)爾福普汀)是一種可注射的30/70復(fù)合物，其殺菌活性，尤其是對(duì)萬古霉素有抗藥性的病菌的殺菌活性在許多出版物中已有說明[藥物治療年鑒(The Annals ofPharmacotherapy),29,1022-1026(1995)；微生物的抗藥性(Microbial Drug resistance),1,223-234(1995)]。
分離的奎紐普汀或達(dá)爾福普汀化合物可以以鹽的形式溶解。
但是，要溶解一種復(fù)合物就會(huì)提出許多問題，特別是尋找一種能夠適合這些成分中每一種成分的成鹽劑的問題。此外，還需要保證該藥物組合物具有如此的穩(wěn)定性，以致開始確定的活性組分的劑量在藥物有效期內(nèi)都是不變的。含有奎紐普汀/達(dá)爾福普汀組合的穩(wěn)定藥物組合物的配制、這些溶液和/或由這些溶液制備的凍干制劑的穩(wěn)定性都提出了嚴(yán)重的實(shí)施問題，因此可能使制備可儲(chǔ)存的，因而可商品化的含有奎紐普汀/達(dá)爾福普汀組合的藥品的可能性成為問題。這特別是由于出現(xiàn)了大量的降解雜質(zhì)。
現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)了使用至少化學(xué)計(jì)算量的甲磺酸或鹽酸，并且pH在3.5-5之間，能夠使含有奎紐普汀/達(dá)爾福普汀組合的這些藥物組合物穩(wěn)定。基于甲磺酸或鹽酸、pH在3.5-5之間的溶液對(duì)進(jìn)行工業(yè)制備來說是足夠穩(wěn)定的，視情況，從這些溶液可得到從商業(yè)和/或治療應(yīng)用角度看穩(wěn)定因而可儲(chǔ)存的凍干制劑、凍干后重配的溶液和/或穩(wěn)定凍結(jié)溶液。
本發(fā)明的穩(wěn)定藥物組合物特別為水溶液，其中含有-達(dá)爾福普汀與奎紐普汀；-以加入的達(dá)爾福普汀和奎紐普汀總量計(jì)為至少化學(xué)計(jì)算量的甲磺酸或鹽酸；-如果必要，過量的甲磺酸或鹽酸以將如此制成的溶液的pH調(diào)節(jié)到3.5-5之間；-任選地，一種等滲劑和/或其他在藥學(xué)上可接受的添加劑；-調(diào)整該溶液濃度的適量的水。
如此得到的溶液的優(yōu)點(diǎn)是被穩(wěn)定化了。
按照本發(fā)明的另一方案，這些溶液可以采用通常的技術(shù)在降低溫度后除去水進(jìn)行凍干。它們可以在注射時(shí)用水溶解。按照本發(fā)明的另一方案，這些溶液還可以進(jìn)行凍結(jié)。
當(dāng)?shù)玫降慕M合物被凍干時(shí)，這種組合物可以在使用時(shí)在相容的和在藥學(xué)上可接受的任何可注射介質(zhì)中再制成溶液。有利地，該凍干制劑可以例如用注射制劑用水或用輸注溶液(特別是氯化鈉或葡萄糖溶液)溶解。當(dāng)凍結(jié)該溶液時(shí)(例如凍結(jié)袋)，該溶液可在使用時(shí)解凍。在其他的情況下，該凍干制劑也可以制成稀溶液(優(yōu)選地含有20毫克/毫升以下的活性組分)，所述的溶液可保存直到使用。
應(yīng)當(dāng)理解本發(fā)明還能夠適合于其他可溶性普那霉素衍生物。例如，本發(fā)明還適合于如在歐洲專利申請EP133097、EP135410、EP191662、EP248703中描述的衍生物。
本發(fā)明的穩(wěn)定藥物組合物含有的奎紐普汀/達(dá)爾福普汀活性組分的濃度優(yōu)選地是5-250毫克/毫升，或在凍干制劑的情況下，其比例是5-95％；優(yōu)選的比例是20-90％。當(dāng)然更低濃度的穩(wěn)定藥物組合物也是可實(shí)施的，在臨床上也是可使用的；這些溶液也屬于本發(fā)明的范圍。
酸量是與達(dá)爾福普汀和奎紐普汀的量相關(guān)的。確定酸量以便具有至少化學(xué)計(jì)算比例，還為了得到其pH在3.5-5之間的溶液。
按照本發(fā)明的優(yōu)選方案，起始溶液的pH確定在3.5-5之間，優(yōu)選地是3.5。
按照本發(fā)明的另一優(yōu)選方案，在凍干組合物的情況下，待凍干溶液的pH確定在4.5-5之間。
當(dāng)本發(fā)明穩(wěn)定的藥物組合物含有在藥學(xué)上可接受的添加劑時(shí)，這種添加劑可以選自例如助溶劑、穩(wěn)定劑、低溫保護(hù)劑、干燥劑、填料和等滲劑。
作為非限制性實(shí)例，助溶劑和增溶劑可以選自聚乙二醇(聚乙二醇300和400)、聚丙二醇、乙醇，以及表面活性劑，例如像吐溫80或聚氧亞乙基化衍生物(cremophors)；填料和低溫保護(hù)劑特別可以選自單糖(例如葡萄糖、甘露糖醇、果糖、山梨糖醇)、二糖(例如蔗糖、乳糖、海藻糖、麥芽糖)，或水溶性的聚合物(例如葡聚糖、羧甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮或明膠)；穩(wěn)定劑特別可以選自抗氧化劑等；等滲劑特別可以選自葡萄糖、氯化鈉、甘油、山梨糖醇、甘露糖醇、果糖或葡聚糖40和70。當(dāng)該溶液的pH高時(shí)(pH=5或接近于5)，如果希望制備濃溶液，則可取的是選擇除氯化鈉之外的等滲劑。
本發(fā)明的穩(wěn)定藥物組合物更具體地是用于采用腸胃道外途徑給藥。這些組合物也可以采用口服、眼內(nèi)、耳內(nèi)途徑給藥或采用在皮膚和粘膜上局部涂敷的方法用藥。
本發(fā)明的穩(wěn)定藥物組合物可以按照如下方法制備將奎紐普汀、達(dá)爾福普汀、甲磺酸或鹽酸同時(shí)或相繼地放在水中制成溶液，然后將pH調(diào)節(jié)到3.5-5之間，和/或添加等滲劑和/或添加其他在藥學(xué)上可接受的添加劑，如必要的話進(jìn)行凍干和/或凍結(jié)。
按照一種優(yōu)選方案，本發(fā)明的組合物可以按照下述方法制備先將奎紐普汀成分，然后將達(dá)爾福普汀成分溶解在用甲磺酸或鹽酸酸化的水中，然后如果必要的話，將pH調(diào)節(jié)到3.5-5之間，和/或添加等滲劑和/或添加其他在藥學(xué)上可接受的添加劑。如必要的話，對(duì)這些組合物進(jìn)行凍干和/或凍結(jié)。
一般地，在0℃至室溫，優(yōu)選地是在低的溫度下制備和分裝這種溶液，該溫度與制備持續(xù)時(shí)間和pH相關(guān)。具體地，在溫度低于10℃下操作。
對(duì)本發(fā)明的穩(wěn)定藥物組合物任選地可以進(jìn)行滅菌。有利地采用滅菌過濾進(jìn)行操作。
本發(fā)明的穩(wěn)定藥物組合物，可呈液體狀、凍干狀或凍結(jié)狀，其具有達(dá)到最佳的物理-化學(xué)穩(wěn)定性的優(yōu)點(diǎn)，因此使保存期足夠長，成為可儲(chǔ)存的、因此可商品化的藥物。
按照本發(fā)明的一種優(yōu)選方案，穩(wěn)定的藥物組合物應(yīng)當(dāng)理解是這些組合物-對(duì)于凍干制劑，在4℃保存24個(gè)月或在20℃保存12個(gè)月后，主要降解雜質(zhì)(A和B)中每一種的增加百分?jǐn)?shù)不大于2.0％，-對(duì)于凍干前或凍干后的濃溶液，在0-6℃保存18小時(shí)后，主要降解雜質(zhì)(A和B)中每一種的增加百分?jǐn)?shù)不大于2.0％，-對(duì)于凍結(jié)組合物，在-20℃保存3個(gè)月后，主要降解雜質(zhì)(A和B)中每一種的增加百分?jǐn)?shù)不大于2.0％，-對(duì)于用于輸注的稀溶液，在室溫下保存6小時(shí)或在4℃保存72小時(shí)后，主要降解雜質(zhì)(A和B)中每一種的增加百分?jǐn)?shù)不大于5％。
下面非限制性的實(shí)施例說明本發(fā)明。
實(shí)施例1按如下制備一升125毫克/毫升用甲磺酸(約16.7毫克/毫升)鹽化的、pH為4.75的奎紐普汀/達(dá)爾福普汀(30/70)溶液將810克注射制劑用水加入配有冷卻站的溶解槽中，在整個(gè)制備過程中，都將溶液冷卻到0-6℃。添加16.4克甲磺酸，然后相繼加入37.5克奎紐普汀，用機(jī)械攪拌溶解，和87.5克達(dá)爾福普汀，也用機(jī)械攪拌溶解。用1N甲磺酸溶液將該溶液的pH調(diào)節(jié)到4.75。該溶液使用注射制劑用水補(bǔ)充到1升(1030克)。
這種溶液采用滅菌過濾進(jìn)行滅菌(0.22微米濾膜)，再將這種溶液分裝到小瓶[每瓶500毫克奎紐普汀/達(dá)爾福普汀(30/70)]中，然后凍干。[凍結(jié)溫度-30℃至-50℃；凍結(jié)速度約0.5℃/分鐘。升華壓力0.5毫巴。二次干燥壓力(約30微巴)，溫度40℃]。
采用反相高效液相色譜法(HPLC)評(píng)價(jià)凍干制劑或重配溶液在儲(chǔ)存過程中的質(zhì)量和穩(wěn)定性，該方法能夠測定奎紐普汀和達(dá)爾福普汀的含量以及降解雜質(zhì)的含量。
HPLC分析<
采用HPLC分析方法能夠以2％的精確度測定奎紐普汀和達(dá)爾福普汀含量，降解雜質(zhì)含量以接近0.1％的精確度測定。
根據(jù)上述方法制備了二批(批號(hào)1a與批號(hào)1b)奎紐普汀/達(dá)爾福普汀(30/70)凍干制劑，每瓶裝500毫克活性組分，研究了它們在4℃、2年儲(chǔ)存期間內(nèi)的穩(wěn)定性。這兩批中每一批的穩(wěn)定性研究結(jié)果表明，良好地保持了活性組分含量且降解不多(參見表Ⅰ和Ⅱ)。
用5.0毫升5％葡萄糖溶液再溶解，由這些凍干制劑再配制成奎紐普汀/達(dá)爾福普汀(30/70)溶液。在這些條件下，研究了在60分鐘時(shí)間內(nèi)如此制備的濃溶液的穩(wěn)定性(預(yù)混物)，該穩(wěn)定性對(duì)于以后稀釋到輸液袋中還是特別令人滿意的(參見表Ⅲ)。
在用于臨床用藥的稀釋條件下(在250毫升5％葡萄糖溶液的袋中含500毫克奎紐普汀/達(dá)爾福普汀(30/70))，在4℃至少72小時(shí)的期間內(nèi)或在25℃6小時(shí)的期間內(nèi)，該制劑保證具有令人滿意的穩(wěn)定性(參見表Ⅳ和Ⅴ)。2年內(nèi)凍干制劑穩(wěn)定性結(jié)果表Ⅰ在4℃24個(gè)月期間內(nèi)批號(hào)1a的穩(wěn)定性研究
表Ⅱ在4℃24個(gè)月期間內(nèi)批號(hào)1b的穩(wěn)定性研究
由凍干制劑重配的濃溶液的穩(wěn)定性結(jié)果(預(yù)混物)表Ⅲ
用于輸注的溶液穩(wěn)定性結(jié)果使用如上述所制備的三批凍干制劑(批號(hào)1c、批號(hào)1d、批號(hào)1e)試驗(yàn)了在臨床條件下稀釋的溶液穩(wěn)定性(500毫克已凍干的奎紐普汀/達(dá)爾福普汀(30/70)稀釋在250毫升5％葡萄糖溶液中)。
表Ⅳ在4℃72小時(shí)時(shí)間內(nèi)用于輸注的稀溶液的穩(wěn)定性
表Ⅴ在室溫下6小時(shí)時(shí)間內(nèi)用于輸注的稀溶液的穩(wěn)定性
<p>實(shí)施例2根據(jù)下述方案制備用鹽酸、或者用甲磺酸鹽化的奎紐普汀/達(dá)爾福普汀(30/70)溶液，其pH為4.50將350克注射制劑用水加入溶解燒杯中。在室溫下，借助機(jī)械攪拌將30.0克奎紐普汀分散在水中。添加1N甲磺酸或鹽酸溶液直到溶解，pH達(dá)到4.50。借助機(jī)械攪拌將70.0克達(dá)爾福普汀分散在水中，然后添加1N甲磺酸或鹽酸溶液直到溶解，pH達(dá)到4.50。進(jìn)行均化10分鐘。
將該溶液用注射制劑用水補(bǔ)充到0.8升(824克)。
根據(jù)實(shí)施例1中描述的方案凍干這種溶液，能夠得到凍干制劑，該制劑在儲(chǔ)存過程的穩(wěn)定性是令人滿意的。研究在4℃和在室溫(RT)下在儲(chǔ)存過程中的穩(wěn)定性證實(shí)這些配方具有良好的穩(wěn)定性(參見表Ⅵ和Ⅶ)。
表Ⅵ在4℃和在室溫下1年期間內(nèi)基于甲磺酸的凍干制劑的穩(wěn)定性
表Ⅶ
在4℃和在室溫下在6個(gè)月期間內(nèi)基于鹽酸的凍干制劑的穩(wěn)定性<
實(shí)施例3根據(jù)實(shí)施例1或2分別制備125毫克/毫升奎紐普汀/達(dá)爾福普汀(30/70)溶液，通過加入不同量的1N甲磺酸將該溶液調(diào)節(jié)到不同的pH；這些溶液用于凍干或凍結(jié)。用于凍干的溶液的pH固定在4.5-4.8范圍內(nèi)。用于凍結(jié)的溶液的pH固定在3.5-4.5范圍內(nèi)。
研究多批凍干制劑的穩(wěn)定性(在實(shí)施例1所描述的溶解活性組分的條件下制備的，但以600毫升的規(guī)模進(jìn)行，在分散活性組分之前加入150毫升水和35-50毫升1N甲磺酸溶液)，表明在4年期間有最佳的穩(wěn)定性(參見表Ⅷ)。
表Ⅷ在4℃在pH4.3-4.8范圍內(nèi)4年期間內(nèi)凍干制劑的穩(wěn)定性
*加入6.5毫升0.5N NaOH調(diào)節(jié)pH制備這批樣品(在下述實(shí)施例5的條件下制備的)。
用于凍結(jié)的溶液在實(shí)施例2的條件下在制備過程中的穩(wěn)定性(表Ⅸ)
表Ⅸ在溶解活性組分之后、在過濾之后和在凍結(jié)之前的分析
>(1)溶解后(2)過濾后(3)凍結(jié)之前實(shí)施例4根據(jù)實(shí)施例1制備pH為4.75、125-250毫克/毫升間不同濃度的奎紐普汀/達(dá)爾福普汀(30/70)溶液。使用這些溶液獲得500毫克凍干制劑。由于溶解達(dá)爾福普汀的時(shí)間和調(diào)節(jié)pH的時(shí)間，最濃的溶液(200毫克/毫升和250毫克/毫升)制備得比較慢。研究表明制備過程中的降解沒有改變，當(dāng)溶液濃度增加時(shí)，僅僅是將凍干制劑制成溶液的時(shí)間增加(參見表Ⅹ)。
表Ⅹ在制備過程中的溶液降解(過濾后和凍干后)將凍干制劑制成溶液的條件<
1)過濾之后的溶液(2)凍干制劑(T12H)實(shí)施例5根據(jù)實(shí)施例1制備125毫克/毫升奎紐普汀/達(dá)爾福普汀(30/70)溶液，其中用不同量的1N甲磺酸(1-9毫升/升)和0.5N氫氧化鈉(0-15毫升/升)將pH調(diào)節(jié)到4.75。
表Ⅺ調(diào)節(jié)pH的條件(每升溶液)
所制得溶液的穩(wěn)定性(在3℃研究20小時(shí))沒有表明由調(diào)節(jié)pH條件所帶來的差別。
得到的凍干制劑的穩(wěn)定性表Ⅻ
<p>實(shí)施例6制備用甲磺酸或鹽酸鹽化的奎紐普汀/達(dá)爾福普汀(30/70)凍結(jié)溶液，該溶液濃度范圍是5-20毫克/毫升，pH是3.5-5.0，有如NaCl和葡萄糖之類的等滲劑。可判斷以凍結(jié)形式儲(chǔ)存的溶液穩(wěn)定性是令人滿意的。
(a)將800克注射制劑用水加入配有冷卻站的溶解槽中。在制備過程中，將該溶液冷卻到溫度0-6℃。加入溶解和調(diào)節(jié)pH所必需量的98％甲磺酸。加入1.5克奎紐普汀并采用機(jī)械攪拌將其溶解。加入3.5克達(dá)爾福普汀并采用機(jī)械攪拌將其溶解。用葡萄糖使該溶液等滲。用0.1N甲磺酸溶液將上述溶液的pH調(diào)節(jié)到5.0。該溶液用注射制劑用水補(bǔ)充到1升。
表ⅩⅢ在-22℃在3個(gè)月期間內(nèi)(a)中制備的這批樣品的穩(wěn)定性
(b)如上述那樣操作，但加入6克奎紐普汀和14克達(dá)爾福普汀。加入0.1N甲磺酸溶液將上述溶液的pH調(diào)節(jié)到3.5。該溶液用注射制劑用水補(bǔ)充到1升。
表ⅩⅣ在-22℃3個(gè)月時(shí)間內(nèi)上述(b)中制備的這批樣品的穩(wěn)定性
(c)如上述(a)那樣操作，但該溶液用氯化鈉進(jìn)行等滲，并用0.1N甲磺酸溶液將該溶液的pH調(diào)節(jié)到3.5。使用注射制劑用水將該溶液補(bǔ)充到1升。
表ⅩⅤ在-22℃3個(gè)月時(shí)間內(nèi)上述(c)中制備的這批樣品的穩(wěn)定性
(d)如上述(c)那樣操作，但使用0.1N鹽酸將該溶液的pH調(diào)節(jié)到5.0。該溶液用注射制劑用水補(bǔ)充到1升。
權(quán)利要求
1.以奎紐普汀和達(dá)爾福普汀為主要成分的穩(wěn)定藥物組合物，其特征在于該組合物含有至少化學(xué)計(jì)算量的甲磺酸或鹽酸，其特征還在于該組合物的pH在3.5-5范圍內(nèi)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的穩(wěn)定藥物組合物，其特征在于該組合物可被凍干、凍結(jié)或呈液態(tài)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的穩(wěn)定藥物組合物，其特征在于該組合物含有-奎紐普汀和達(dá)爾福普汀；-以加入的奎紐普汀和達(dá)爾福普汀計(jì)，至少化學(xué)計(jì)算量的甲磺酸或鹽酸；-如果必要的話，過量的甲磺酸或鹽酸，以將如此得到的溶液的pH調(diào)節(jié)到3.5-5范圍內(nèi)；-任選地，等滲劑和/或任何其他在藥學(xué)上可接受的添加劑；-調(diào)節(jié)該溶液濃度的適量水，其特征還在于在凍干制劑的情況下除去水。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的穩(wěn)定藥物組合物，其特征在于奎紐普汀/達(dá)爾福普汀活性組分的濃度是5-250毫克/毫升，對(duì)于凍干制劑，活性組分的比例是5-95％。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的穩(wěn)定藥物組合物，其特征在于在凍干制劑中奎紐普汀/達(dá)爾福普汀活性組分的濃度是20-90％。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一權(quán)利要求所述的穩(wěn)定藥物組合物，其特征在于pH是在3.5-4.5范圍內(nèi)。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的穩(wěn)定藥物組合物，其特征在于pH是3.5。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一權(quán)利要求所述的穩(wěn)定藥物組合物，其特征在于pH是在4.5-5范圍內(nèi)。
9.根據(jù)權(quán)利要求2所述的凍干或凍結(jié)的穩(wěn)定藥物組合物用于制備即用的穩(wěn)定溶液。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述藥物組合物的制備方法，其特征在于同時(shí)或相繼地將奎紐普汀、達(dá)爾福普汀、甲磺酸或鹽酸溶入水中，然后將其pH調(diào)節(jié)到3.5-5范圍內(nèi)。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的制備方法，其特征在于先將奎紐普汀，然后將達(dá)爾福普汀相繼地溶入用甲磺酸或鹽酸酸化的水中，然后將其pH調(diào)節(jié)到在3.5-5范圍內(nèi)。
12.根據(jù)權(quán)利要求10或11所述的用于制備權(quán)利要求2藥物組合物的方法，其特征在于如果必要的話，得到的溶液再進(jìn)行凍干和/或凍結(jié)。
13.甲磺酸或鹽酸在制備權(quán)利要求1-8中任一權(quán)利要求所述的穩(wěn)定藥物組合物中的應(yīng)用。
全文摘要
以奎紐普汀/達(dá)爾福普汀組合為主要成分的穩(wěn)定藥物組合物,該組合物含有至少化學(xué)計(jì)算量的甲磺酸或鹽酸,其pH在3.5—5范圍內(nèi)。
文檔編號(hào)A61K31/445GK1233959SQ9719890
公開日1999年11月3日 申請日期1997年11月14日 優(yōu)先權(quán)日1996年11月19日
發(fā)明者J－P·博尼尼, G·康拉斯 申請人:羅納-布朗克羅萊爾股份有限公司