專利名稱：用于治療心血管及有關疾病的噻唑或噁唑衍生物的制作方法
技術領域：
本發明涉及某些新化合物。具體而言，本發明涉及刺激α亞型的人過氧化氫酶體增殖劑活化的受體(“hPPARα”)的化合物。本發明還涉及制備這些化合物的方法以及預防或治療PPARα介導的疾病或病癥的方法。
有數種非依賴性危險因素與心血管疾病有關。這些包括高血壓、纖維蛋白原水平增高、甘油三酯高、LDL膽固醇升高、總膽固醇升高和HDL膽固醇低。HMG CoA還原酶抑制劑(”抑制素”)用于治療特征為高LDL-c水平的病癥。據顯示，降低LDL-c不足以減小某些患者，特別是LDL-c水平正常的患者的心血管疾病的危險性。這類人群被確定為具有低HDL-c的非依賴性危險因素。藥物治療尚不能成功地對付增高的與低HDL-c水平有關的心血管疾病的危險性(即，目前市場上沒有可用于使HDL-c升高至40％以上的藥物)。(Bisgaier，C.L.；Pape，M.E.Curr.Pharm.Des.1998，4，53-70)。
X綜合癥(包括代謝性綜合癥)被寬松地定義為各種異常的總稱，包括高胰島素血癥，肥胖，甘油三酯、尿酸、纖維蛋白原、低密度LDL-c顆粒和纖溶酶原活化劑抑制劑1(PAI-1)水平升高，以及HDL-c水平降低。
據記載，NIDDM是胰島素耐藥性的，其結果引起葡萄糖異常產生以及骨骼肌攝取的葡萄糖減少。這些因素最終導致葡萄糖耐量減低(IGT)和高胰島素血癥。
過氧化氫酶體增殖劑活化的受體(PPARs)是屬于配體活化的轉錄因素的類固醇/類視黃酸(retinoid)受體亞族的孤立受體。參見，例如Willson，T.M.和Wahli，W.，Curr.Opin.Chem.Biol.，(1997)，Vol.1，pp 235-241。
已經分離出三種哺乳動物過氧化氫酶體增殖劑活化的受體，它們被稱為PPAR-α、PPAR-γ和PPAR-δ(也稱為NUJC1或PPAR-β)。這些PPARs通過與被稱為PPAR響應單元(PPRE)的DNA序列單元結合調節靶基因的表達。至今，已經確定了PPRE在許多編碼調節脂質代謝的蛋白質的基因促進劑方面的作用，這表明PPAR在脂肪形成信號級聯反應和脂質動態平衡中起著關鍵作用(H.Keller和W.Wahli，Trends Endocrin.Met 291-296，4(1993))。
在動物模型中，激活或者以其它方式與一種或多種PPARs作用的某些化合物參與調節甘油三酯和膽固醇水平。參見，例如美國專利5847008(Doebber等)和5859051(Adams等)以及PCT公開WO97/28149(Leibowitz等)和WO 99/04815(Shimokawa等)。
纖維酸(Fibrates)是一類可降低20-50％血清甘油三酯、降低10-15％LDL-c、使具更易于致動脈粥樣硬化粒徑的低密度LDL轉化為正常密度LDL-c以及增高10-15％HDL-c的藥物。實驗證據表明，纖維酸對于血清脂質的作用通過PPARα的活化作用介導的。參見，例如B.Staels等，Curr.Pharm.Des.，1-14，3(1)，(1997)。PPARα的活化導致肝臟中增加脂肪酸異化和減少脂肪酸重新合成的酶發生轉錄，結果是甘油三酯合成和VLDL-c產生/分泌減少。此外，PPARα活化使apoC-III的產生減少。apoC-III(一種LPL活性抑制劑)的減少增加了VLDL-c的清除。參見，例如J.Auwerx等，Atherosclerosis，(Shannon，Irel.)，S29-S37，124(Suppl.)，(1996)。PPARα配體可用于治療異常脂血癥(dyslipidemia)和心血管疾病，參見Fruchart，J.C.，Duriez，P.，和Staels，B.，Curr.Opin.Lipidol.(1999)，Vol 10，pp 245-257。
本發明第一方面，提供式(I)化合物及其可藥用鹽、溶劑化物和可水解的酯 其中R1和R2獨立地是氫或C1-3烷基，或者與同一個碳原子相連的R1和R2可以與它們連接的碳原子一起形成3-5元環烷基環；X1表示O或S；R3、R4、R8和R9各自獨立地表示H、鹵素、-CH3或-OCH3；R5表示H或C1-6烷基或者R4和R5一起形成3-6元環烷基環。
X2表示NH、NCH3或O；Y和Z之一是N，另一個是O或S；R6表示苯基或吡啶基(其中N位于2或3位)并且可任選地被一個或多個鹵素、CF3、C1-6直鏈或支鏈烷基(可任選被鹵素取代)取代，條件是當R6是吡啶基時，N是未取代的。
R7表示C1-6烷基(可任選被一個或多個鹵素取代)、-C0-6烷基-5元雜芳基、C0-6烷基-(O)n-苯基，其中n是0或1，條件是當R1和R2是甲基，R8和R9是H，R5是H時，則R7不能是CH3或CF3。
另一方面，本發明公開一種預防或治療人PPAR(hPPAR)介導的疾病或病癥的方法，該方法包括施用治療有效量的本發明化合物。hPPAR介導的疾病或病癥包括異常脂血癥，包括有關的糖尿病性異常脂血癥和混合性異常脂血癥；X綜合癥(如本申請中所定義，包括代謝性綜合癥)；心衰；高膽固醇血癥；心血管疾病，包括動脈粥樣硬化、動脈硬化和高甘油三酯血癥；II型糖尿病、I型糖尿病、胰島素耐藥；高脂血癥；炎癥；上皮增殖性疾病，包括濕疹、銀屑病；及與內層和腸有關的病癥以及肥胖、貪食癥和神經性厭食癥患者的食欲和食物攝入的調節。本發明的化合物尤其可用于治療和預防心血管疾病和病癥，包括動脈粥樣硬化、動脈硬化、高甘油三酯血癥和混合性異常脂血癥。
另一方面，本發明提供藥物組合物，該組合物包含本發明化合物，優選與可藥用稀釋劑或載體結合。
另一方面，本發明提供治療用的，尤其是人類藥用的本發明化合物。
另一方面，本發明提供本發明化合物制備治療hPPAR介導的疾病或病癥的藥物的用途。
另一方面，本發明提供治療hPPAR介導的疾病或病癥患者的方法，該方法包括施用治療有效量的本發明化合物。
本文中使用的“本發明化合物”是指式(I)化合物或者其可藥用鹽、溶劑化物或可水解酯。
雖然本發明范圍中包括可水解的酯，但酸是優選的，因為數據表明雖然這類酯是有用的化合物，但實際上可能是它們水解的酸是活性化合物。易水解的酯可在分析條件下或體內產生羧酸。通常，羧酸在結合和瞬時轉染測定中都具有活性，而酯類一般不能很好地結合，但在瞬時轉染測定中具有活性，這大概是由于水解作用。優選的可水解酯是C1-6烷基酯，其中的烷基可以是直鏈或支鏈烷基。更優選甲基或乙基酯。
X1優選表示0。
R1和R2優選是甲基。
R3優選是甲基或H。
R4優選是H或與R5一起形成6元環烷基環。
R8和R9優選都表示H。
R5優選表示CH3、H或者與R4一起形成6元環烷基環。
X2優選表示NH。
Z優選表示N。
Y優選表示S。
R7優選表示CH3-CH2-O-苯基，或者CH2-O-噻吩(其中S位于2位)。
R6優選是可任選取代的苯基。R6優選是一-或二-取代的。當R6優選是吡啶基時，N位于2位。R6優選是對位一取代的，更優選是苯基。優選的取代基是CF3。
雖然上面針對各變項概括性地列出了每個變項的優選基團，但本發明的優選化合物包括那些化合物，其中式(I)中的數個或者每個變項選自各變項的優選的、更優選的或者最優選的基團。因此，本發明旨在包括所有優選的、更優選的和最優選的基團的組合。
式(I)化合物優選是hPPAR激動劑。式(I)的hPPAR激動劑可以是僅針對一種類型的激動劑(“選擇性激動劑”)、針對兩種PPAR亞型的激動劑(“雙重激動劑”)或者針對所有三種亞型的激動劑(“全能激動劑”)。本文中使用的“激動劑”、“活化化合物”或“活化劑”等是指那些化合物，它們在下面描述的結合測定中，針對有關PPAR，例如hPPARδ的pKi至少為6.0，優選至少為7.0的，并且在以10-5M或更低的濃度進行的下述轉染測定中，相對于適當指示的陽性對照，使相關PPAR實現至少50％活化。更優選地，在以10-6M或更低的濃度進行的有關轉染測定中，本發明化合物使至少一種人PPAR實現50％活化。更優選地，在以10-7M或更低的濃度進行的有關轉染測定中，本發明化合物使至少一種人PPAR實現50％活化。
本發明化合物優選是hPPARα激動劑。
最優選地，式(I)化合物是選擇性hPPARα激動劑。本文中使用的“選擇性hPPARα激動劑”是其針對PPARα的EC50比其針對PPARγ和PPARδ的EC50低至少10倍的hPPARα激動劑。這類選擇性化合物可以被稱為“10倍選擇性的”。下述的轉染測定中定義了EC50，EC50是化合物達到其50％最大活性時的濃度。最優選的化合物是大于100倍選擇性的hPPARα激動劑。
本發明的優選化合物包括2-甲基-2-[3-甲基-4-{[(4-苯氧基甲基-2-[4-三氟甲基苯基]-噻唑-5-基羰基)氨基]甲基}苯氧基]丙酸乙酯2-甲基-2-[3-甲基-4-{[(4-苯氧基甲基-2-[4-三氟甲基苯基]-噻唑-5-基羰基)氨基]甲基}苯氧基]丙酸2-甲基-2-[3-甲基-4-{[(4-噻吩-2-基甲基-2-[4-三氟甲基苯基]-噻唑-5-基羰基)氨基]甲基}苯氧基]丙酸乙酯2-甲基-2-[3-甲基-4-{[(4-噻吩-2-基甲基-2-[4-三氟甲基苯基]-噻唑-5-基羰基)氨基]甲基}苯氧基]丙酸2-甲基-2-[5-{[(4-甲基-2-[4-三氟甲基苯基]-噻唑-5-基羰基)氨基]-5，6，7，8-四氫萘-2-基氧]丙酸乙酯2-甲基-2-[3-甲基-4-{1-[(4-甲基-2-[4-三氟甲基苯基]-噻唑-5-基羰基)氨基]乙基}苯氧基]丙酸乙酯本發明的更優選的化合物是2-甲基-2-[5-{[(4-甲基-2-[4-三氟甲基苯基]-噻唑-5-基羰基)氨基]-5，6，7，8-四氫萘-2-基氧]丙酸本發明的最優選的化合物是2-甲基-2-[3-甲基-4-{1-[(4-甲基-2-[4-三氟甲基苯基]-噻唑-5-基羰基)氨基]乙基}苯氧基]丙酸上面列出的優選化合物是選擇性hPPARα激動劑。
本領域技術人員將會認識到，式(I)化合物中存在立體中心。因此，本發明包括式(I)的所有可能的立體異構體，本發明不僅包括外消旋化合物，還包括外消旋形式、富含形式或純凈形式的這些異構體。當式(I)化合物需要呈對映體單體時，其可以通過拆分終產物獲得或者用光學活性配體或立體異構體純的原料或任何方便的中間體使用光學活性催化劑或催化體系經立體特異性合成獲得。終產物、中間體或原料的拆分可通過本領域已知的任何適宜的方法進行。參見，例如，Stereochemistry of Carbon Compounds，E.L.Eliel(Mcgraw Hill，1962)和Tables of Resolving Agents，S.H.Wilen。此外，在式(I)化合物可能存在互變異構體的情況下，本發明還包括化合物的所有互變異構體形式。具體而言，本發明的許多優選化合物中，與R1和R5鍵合的碳原子是手性的。在某些這類手性化合物中，對于不同PPAR受體的活性依S和R異構體而不同。這些異構體中的何者是優選的取決于化合物的特定的預期用途。換而言之，即使是相同的化合物，對于某些應用，S異構體可能是優選的，但對于其它應用，R異構體則可能是優選的。
本領域技術人員應該清楚，本發明的化合物也可以以其可藥用鹽或溶劑化物的形式使用。式(I)化合物的生理可接受鹽包括由可藥用的無機或有機的酸或堿形成的常用鹽以及季銨酸加成鹽。適宜酸鹽的更具體實例包括鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、高氯酸鹽、富馬酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、乙醇酸鹽、甲酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、棕櫚酸(palmoic)、丙二酸鹽、羥基馬來酸鹽、苯乙酸鹽、谷氨酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、富馬酸鹽、甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、苯磺酸鹽、羥基萘磺酸鹽、氫碘酸鹽、蘋果酸鹽、steroic、鞣酸鹽等。其它酸，例如草酸，雖然它們本身不可藥用，但它們可在獲得本發明化合物及它們的可藥用鹽的過程中用來制備作為中間體的鹽。適宜堿鹽的更具體實例包括鈉、鋰、鉀、鎂、鋁、鈣、鋅、N，N′-二芐基乙二胺、氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺和普魯卡因的鹽。下文提及的本發明化合物包括式(I)化合物及它們的可藥用鹽和溶劑化物。
本發明化合物和它們的可藥用衍生物常以藥物組合物形式服用。這類組分以常規方式與一種或多種生理可接受的載體或賦形劑混合呈常用形式。
雖然本發明化合物有可能以化學原料藥形式治療給藥，但活性成分優選呈藥物制劑形式。載體須在與制劑的其它成分可相容并且對于其接受者無害的意義上是“可接受的”。
因此，本發明還提供一種藥物制劑，該制劑包含式(I)化合物或者其可藥用鹽或溶劑化物與一種或多種其可藥用載體，并且任選地包含其它治療和/或預防性成分。
制劑包括適于口服、非胃腸(包括例如以注射劑或緩釋片形式皮下、皮內、鞘內、以緩釋制劑和靜脈制劑形式肌內)、直腸和局部(包括真皮、頰和舌下)給藥的那些，但最適合的途徑取決于例如接受者的狀況和疾病。制劑通常可以呈單位劑量形式并且可以通過藥學領域公知的任何常規方法來制備。所有的方法均包括將本發明化合物(“活性成分”)與組成一種或多種輔助成分的載體結合的步驟。通常，該制劑可以如下進行制備，即，使活性成分與液體載體或者細顆粒的固體載體或者這兩組載體一起均勻和緊密地結合，然后如果需要，使該產物成形為所需制劑。
適于口服的制劑可以呈獨立的單元，如膠囊、扁囊劑或片劑(如特別適合于兒童服用的咀嚼片)，每個單元包含預定量的活性成分；粉末或顆粒形式；含水液體或非水液體的溶液或混懸液形式；或者水包油乳液或油包水乳液形式。活性成分也可以呈大藥丸、干糖漿或糊劑形式。
片劑可以任選地與一種或多種輔助成分一起通過壓制或模壓來制備。壓制片可如下制備在適合的機器上，將自由流動形式，如粉末或顆粒狀的活性成分，任選與其它常規賦形劑(例如下列的)一起混合進行壓縮，如粘合劑(例如糖漿、阿拉伯膠、明膠、山梨醇、黃芪膠、淀粉膠漿或聚乙烯吡咯烷酮)、填充劑(如乳糖、蔗糖、微晶纖維酸、玉米淀粉、磷酸鈣或山梨醇)、潤滑劑(如硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石、聚乙二醇或二氧化硅)、崩解劑(例如土豆淀粉或淀粉甘醇酸鈉)或潤濕劑，例如月桂基硫酸鈉。模壓片可通過在適合的機器上模壓用惰性液體稀釋劑潤濕的粉末化合物的混合物來制備。片劑可任選地進行包衣或刻痕并且可制成提供緩釋或控釋釋放活性成分的形式。片劑可以按照本領域公知的方法進行包衣。
或者，可將本發明化合物摻入口服液體制劑，如水性或油性混懸液、溶液、乳液、糖漿或酏劑中。此外，包含這些化合物的制劑可以呈在使用前用水或其它適合的載體構成的干燥產品形式。這類液體制劑可包含常規的添加劑，如助懸劑，例如山梨醇糖漿、甲基纖維素、葡萄糖/蔗糖漿、明膠、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠或水凝膠化食用脂肪；乳化劑，如卵磷脂、脫水山梨醇一油酸酯或阿拉伯膠；非水性賦形劑(可包括食用油)，如杏仁油、精餾椰子油、油性酯、丙二醇或乙醇；和防腐劑，如對羥基苯甲酸甲酯或丙酯或者山梨酸。這類制劑還可配制成栓劑，如包含常規栓劑基質，如可可脂或其它甘油酯的。
非胃腸給藥制劑包括水性或非水性無菌注射溶液，該溶液可包含抗氧化劑、緩沖劑、抑菌劑和使制劑與預期接受者的血液等滲的溶質；以及水性和非水性無菌混懸液，該混懸液可包含助懸劑和增稠劑。
制劑可以存放在單位劑量或多劑量容器中，例如密封的安瓿和小瓶中，并且可以以冷凍-干燥(凍干)形式貯存，這種形式只需在臨用前加入無菌液體載體，例如注射用水。臨時注射液和注射混懸液可以用前面描述過的無菌粉末、顆粒和片來制備。
直腸給藥制劑可以呈栓劑，其包含常用的載體，如可可脂、硬脂肪(hard fat)或聚乙二醇。
用于口腔，例如經頰或舌下的局部給藥制劑包括糖錠劑，其在適口基質，如蔗糖和阿拉伯膠或黃芪膠中包含活性成分；和軟錠劑，其在例如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠的基質中包含活性成分。
可將本發明化合物配制成緩釋制劑。這類緩釋制劑可以通過植入(例如皮下或肌內)或肌內注射給藥。因此，例如本發明化合物可使用適合的聚合物或疏水性材料(例如呈可接受的油的乳劑形式)或離子交換樹脂配制，或者以微溶衍生物，如微溶鹽的形式配制。
除上面具體提及的成分外，制劑可包括所論及類型的制劑領域常用的其它物質，例如適于口服給藥的制劑可包括矯味劑。
本領域技術人員應該清楚，本文提及的治療擴展到預防以及治療所確定的疾病或癥狀。并且，應該清楚治療中所需的本發明化合物的用量將隨治療的病癥的性質以及患者的年齡和健康狀況而變化并且最終的決定權在值班醫生或獸醫。但一般說來，對于成人治療使用的劑量通常為每日0.02-5000mg，優選每日1-1500mg。每日所需的劑量可方便地以單劑形式或者以適當的時間間隔分成數劑，例如二、三、四或更多次劑量形式服用。本發明的制劑可包含0.1-99％的活性成分，片劑和膠囊一般含30-95％的活性成分，液體制劑則包合3-50％的活性成分。
本發明中使用的式(I)化合物可以與其它治療劑，例如抑制素和/或其它降脂劑，如MTP抑制劑和LDLR上調劑聯合施用。本發明化合物還可以與糖尿病治療劑，如甲福明、磺酰脲類和/或PPARγ激動劑(例如噻唑烷二酮類，如吡格列酮或Rosiglitazone)聯合施用。本發明化合物還可以與抗高血壓藥，如鈣通道拮抗劑和ACE抑制劑聯合施用。因此，另一方面，本發明提供了包括式(I)化合物與其它治療劑的聯合用藥物在治療hPPARα介導的疾病中的應用。
當式(I)化合物與其它治療劑聯合使用時，化合物可以經任何常規途徑順序或同時給藥。
上面提及的聯合用藥物通常以藥物制劑形式使用，因此包含如上定義的聯合用藥物和任選的可藥用載體或賦形劑的藥物制劑構成了本發明的另一方面。這類聯合用藥的各個組分可以以獨立的或結合的藥物制劑形式順序或同時給藥。
當結合在同一種制劑中時，應該清楚，兩組化合物必須是穩定的且是彼此相容的，并且它們與制劑中的其它組分也是相容的，因此可一起配制給藥。當單獨配制時，它們可以便利地呈本領域已知的這類化合物的任何方便的制劑形式。
當式(I)化合物與對抗相同的hPPAR介導的疾病的第二種治療劑聯合使用時，各種化合物的劑量可以不同于它們單獨使用時的劑量。適合的劑量易于由本領域技術人員確定。
本發明化合物可方便地通過一般性方法來制備，其中運用肽偶聯反應將(A)部分與酸(B)偶聯。應注意該合成反應可以使用被R保護的酸基進行。R優選是C1-6烷基，它可被水解得到式(I)的酸或者如果容易水解，可以服用得到的酯。
式(A)和(B)化合物有市售或者它們的合成方法對于專業技術人員是顯而易見的，例如下述那些方法的類似方法。
本發明還描述了下列實施例，不應將這些實施例理解為構成對本發明的限制。
中間體1將2-氯乙酰乙酸乙酯(35.3g，29.7ml，0.21mol)和4-(三氟甲基)硫代苯甲酰胺(44g，0.21mol)的乙醇(300ml)溶液回流過夜。冷卻到室溫后，真空除去溶劑。用最少量的甲醇重結晶終產物(中間體1)，得到40g(59％)的白色固體終產物。1H NMR(CDCl3)δ8.10(d，2H)，7.70(d，2H)，4.40(q，2H)，2.80(s，3H)，1.4(t，3H)。
中間體2往中間體1(15.75g，50mmol)在250ml CCl4中的溶液中加入NBS(1.96g，11mmol)。往所得懸浮液中加入AIBN(1g)并將該混合物在80℃加熱3小時后，過濾并真空濃縮。將殘余物加到CH2Cl2(500ml)中并用鹽水(100ml)洗滌。有機層經硫酸鈉干燥、過濾并濃縮至干，經柱色譜，用CH2Cl2/C6H12(40/60)洗脫后，得到標題化合物(73％)。
GC/MSm/z393-395 中間體3往中間體2(394mg，1mmol)在25ml丙酮中的溶液中加入苯酚(100mg，1.1mmol)和Cs2CO3(355mg，1.1mmol)。將所得混合物在50℃加熱12小時。過濾后，真空濃縮，將殘余物加到二氯甲烷(100ml)中并用NaOH 0.1N(10ml)洗滌。有機層經硫酸鈉干燥，過濾，濃縮至干，得到白色固體的標題化合物(94％)。1H NMR(CDCl3)δ8.05(d，2H)，7.65(d，2H)，7.2(m，2H)，7.0(d，2H)，6.9(t，1H)，5.45(s，2H)，4.25(q，2H)，1.25(t，3H).
中間體4在氮氣氛下，往中間體2(1g，2.5mmol)在50ml DME中的溶液中加入Pd(PPh3)4(87mg，0.075mmol)。在50℃加熱20分鐘后，加入2-噻吩基硼酸(480mg，3.75mmol)在混合EtOH/DME(20ml/20ml)中的溶液，然后加入2M Na2CO3(5ml)溶液。在50℃攪拌18小時后，用二氯甲烷(150ml)進行萃取(x3)。合并的有機層經硫酸鈉干燥，過濾并濃縮至干。T.1.c.和1H NMR顯示該粗品混合物仍含有原料中間體3。使該粗產物在DMF(10ml)中與PS-三苯基膦(1g，1-1.5mmol/g，Argonaut)攪拌過夜，以捕集溴化物衍生物。過濾后，真空濃縮，得到淺黃色油狀的標題化合物(33％)。
GC/MSm/z 397。
中間體5在室溫下，往4-甲氧基-3-甲基苯甲醛(1當量，Acros)的乙醇(150ml)混合液中加入H2NOH，HCl(1.6當量)和NaOAc(3當量)在150ml水中的溶液并將該反應物攪拌2小時。蒸發乙醇，殘余物用二氯甲烷萃取(3×50ml)。合并有機層用水洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾并蒸發至干，得到白色固體的標題化合物(93％)。
Mp 71-73℃ 中間體6在室溫下，往中間體5(1當量)的甲醇(200ml)溶液中加入HCO2NH4(6當量)、Pd/C(0.01當量)和分子篩。然后將該反應物加熱回流18小時。將反應物通過硅藻土過濾，蒸發至干并用鹽酸(1N)處理。水層用二氯甲烷洗滌，過濾，堿化至pH＞14并用二氯甲烷萃取(3×50ml)。合并的有機層用水洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾并蒸發至干，得到油狀的標題化合物(46％)。
MS m/z 151 中間體7在過量40％的HBr/H2O(Aldrich)中將中間體6(1當量)回流18小時。將反應物蒸發至干，得到灰色固體的標題化合物氫溴酸鹽(97％)。
Mp 235-237℃ 中間體8在0℃下，往中間體7(1當量)的二氯甲烷(300ml)溶液中加入Et3N(3當量)。滴加Boc酸酐(0.95當量)的二氯甲烷(50ml)溶液。使該反應物溫熱到室溫并繼續攪拌18小時。加入HCl(1N)并將該反應物用二氯甲烷萃取(3×100ml)。有機層用水洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾并真空除去溶劑，得到白色固體的標題化合物(96％)。
Mp 105-107℃ 中間體9往中間體8(1當量)的DMF(150ml)溶液中加入K2CO3(3當量)并將反應物加熱至70℃。滴加2-溴-2-甲基丙酸乙酯(1.3當量)并將該反應物在70℃攪拌72小時。將反應物到入冰中并用二氯甲烷萃取(3×150ml)。合并的有機層用NaOH(0.5N)洗滌，然后用水洗滌并經硫酸鈉干燥。將溶液過濾，蒸發至干，得到油狀的標題化合物(69％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.05(d，1H)，6.90(dd，1H)，6.60(d，1H)，4.80(bs，1H)，4.25(q，2H).4.20(d，2H)，2.20(s，3H)，1.60(s，6H)，1.45(s，9H)，1.25(t，3H)。
中間體10在室溫下，往中間體9(1當量)的二氯甲烷(10ml)溶液中滴加CF3COOH(7當量)并將該反應物在室溫攪拌18小時。該反應物蒸發至干，用飽和碳酸鉀溶液處理并用二氯甲烷萃取(3×150ml)。合并的有機層經硫酸鈉干燥，過濾并蒸發至干，得到油狀的標題化合物(82％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.00(d，1H)，6.90(dd，1H)，6.55(d，1H)，4.20(q，2H)，3.70(s，2H)，2.15(s，3H)，1.85(bs，2H)，1.50(s，6H)，1.20(t，3H)。
中間體11往4-羥基-3′-甲基苯乙酮(50g；0.33mol)在1.5L丙酮中的溶液中加入碳酸銫(216.9g，0.66mol)。攪拌回流30分鐘后，往該混合物中加入2-溴代異丁酸乙酯(97ml，0.66mol)并保持回流。以兩次加入與前面等量的碳酸銫和溴代異丁酸乙酯以使反應完全。然后將混合物過濾并濃縮至干后，將殘余物加到2L二氯甲烷中，用水(500ml)洗滌三次。將有機層合并并經硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮，得到棕色油狀的標題化合物(87％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.71(s，1H)，7.61(d，1H)，6.5(d，1H)，4.15(q，2H)，2.45(s，3H)，2.20(s，3H)，1.58(s，6H)，1.15(t，3H)。

中間體12往中間體11(7.55g，28.6mmol)的溶液中加入羥胺鹽酸鹽(3.2g，45.76mmol)和乙酸鈉(7g，85.8mmol)的水(75ml)溶液。在室溫攪拌6小時后，減壓除去乙醇并將殘余物加到二氯甲烷(500ml)中，用水(100ml)洗滌。有機層經硫酸鈉干燥，過濾并濃縮至干，得到油狀標題化合物(96％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.30(s，1H)，7.2(d，1H)，6.55(d，1H)，4.15(q，2H)，2.15(s，6H)，1.55(s，6H)，1.15(t，3H)。
中間體13在氮氣氛下，往中間體12(7.7g，27.6mmol)的甲醇(150ml)溶液中加入甲酸銨(10.4g，166mmol)和10％Pd/C(700mg)。將該混合物加熱回流24小時并通過硅藻土濾墊過濾。用甲醇(100ml)洗滌后，將濾液真空濃縮，殘余物加到二氯甲烷(250ml)和1N HCl(250ml)中。分離水層并用35％NaOH堿化至pH＝14。然后用二氯甲烷進行萃取(300ml)，有機層經硫酸鈉干燥，過濾并濃縮至干，得到無色油狀的預期化合物(57％)。
MSm/z 265 中間體14將6-羥基-1-四氫萘酮(20g，0.125mol)和碳酸鉀(28g，0.2mol)在室溫下于250ml甲基異丙基酮中攪拌15分鐘。加入溴代異丁酸乙酯(20ml；0.13mol)并在攪拌下將該混合物回流10小時。將該混合物過濾、濃縮，用水處理并用乙醚萃取。該乙醚溶液用稀氫氧化鈉溶液和水洗滌，經硫酸鈉干燥并真空濃縮，得到油狀標題化合物(42％)。
MSm/z 276
中間體15往中間體14(2g，7.2mmol)在50ml乙醇中的溶液中加入羥胺鹽酸鹽(1g；15mmol)的水(5ml)溶液，然后加入乙酸鈉(1.2g；15mmol)。將該混合物在回流下攪拌16小時。然后濃縮至干并用水加熱，得到油狀物，該油狀物經放置結晶。過濾后，用水洗滌并干燥，得到乳白色結晶的標題化合物(81％)。
Mp 80℃MSm/z 291 中間體16將中間體15(1.6g；5.5mmol)在100ml乙醇中的溶液和10％Pd/C(0.2g)在50℃下在帕爾裝置中于30巴壓力下氫化16小時。通過硅藻土濾墊過濾后，真空濃縮，獲得油狀標題化合物(79％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.15(d，1H)，6.55(d，1H)，6.45(s，1H)，4.15(q，2H)，3.9(m，1H)2.65(m，2H)，2.2(m，2H)，1.9(m，2H)，1.65(m，2H)，1.5(s，6H)，1.2(t，3H)水解乙酯的通用方法1往乙酯(1mmol)的甲醇(50ml)溶液中加入(3當量)NaOH(1N)并將該混合物在60℃加熱過夜。使反應物冷卻到室溫，該溶液用HCl(1N)酸化并用二氯甲烷萃取(3×25ml)。合并的有機層用水洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾并蒸發至干。固體用乙醚滴定，收集并真空干燥，得到終產物。

中間體17如通用方法1中所述，使中間體1反應，得到白色固體的中間體17(89％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ13.55(bs，1H)，8.25(d，2H)，7.95(d，2H)，2.75(s，3H)。
中間體18如通用方法1中所述，使中間體3反應。減壓除去乙醇后，殘余物用鹽酸處理并收集固體，用水洗滌，經真空干燥，得到白色粉末(86％)。
1H NMR(CDCl3)δ8.05(d，2H)，7.65(d，2H)，7.2(m，2H)，6.95(d，2H)，6.9(t，1H)，5.45(s，2H)。
中間體19如通用方法1所述，使中間體4(330mg，0.85mmol)進行反應。減壓除去乙醇后，將殘余物加到乙酸乙酯(150ml)中，水相用1N HCl酸化至pH＝1。有機層經硫酸鈉干燥，過濾并濃縮至干，經柱色譜，用CH2Cl2/MeOH(85/15)洗脫后，得到近白色固體的標題化合物(98％)。
MS(AP+)369.88(M+1)A與B型中間體之間肽偶聯反應的通用方法2在室溫下，往中間體B(1當量)的二氯甲烷(75ml)溶液中加入HOBT(1.1當量)、EDC(1.1當量)和Et3N(3當量)。往該混合物中加入中間體A并將該反應物在室溫攪拌18小時。該反應物用HCl(1N)、NaOH(1N)和2×H2O洗滌。有機層經硫酸鈉干燥，過濾并蒸發至干。如果需要，將化合物粗品進行色譜或結晶，得到終產物。
A與B型中間體之間肽偶聯反應的通用方法3在室溫下，往中間體B(1當量)的DMF(25ml)溶液中加入HATU(1.1當量)、中間體A(1當量)和Et3N(2當量)。將該反應物在室溫攪拌18小時。將該混合物真空蒸發至干，殘余物加到200ml二氯甲烷中并用鹽水(50ml)洗滌。有機層經硫酸鈉干燥，過濾并蒸發至干。如果需要，將化合物粗品進行色譜或結晶，得到終產物。
實施例12-甲基-2-[3-甲基-4-{1-[(4-甲基-2-[4-三氟甲基苯基]-噻唑-5-基羰基)氨基]乙基}苯氧基]丙酸乙酯如通用方法3所述，將中間體22與中間體5反應，得到白色固體的標題化合物(94％)。色譜CH2Cl2/EtOAc(93/7)Mp 116℃MS(AP+)535.35(M+1) 實施例22-甲基-2-[3-甲基-4-{1-[(4-甲基-2-[4-三氟甲基苯基]-噻唑-5-基羰基)氨基]乙基}苯氧基]丙酸如通用方法1所述，使實施例1的產物進行反應，經色譜，用CH2Cl2/MeOH(95∶5)洗脫后，在甲苯中重結晶，得到白色固體的標題化合物(63％)。
MS(AP-)505.1(M-1)
實施例32-甲基-2-[5-{[(4-甲基-2-[4-三氟甲基苯基]-噻唑-5-基羰基)氨基]-5，6，7，8-四氫萘-2-基氧]丙酸乙酯如通用方法2所述，將中間體19與中間體2反應，經乙腈重結晶后，得到白色固體的標題化合物(74％)。
Mp 142℃ 實施例42-甲基-2-[5-{[(4-甲基-2-[4-三氟甲基苯基]-噻唑-5-基羰基)氨基]-5，6，7，8-四氫萘-2-基氧]丙酸如通用方法1所述，將實施例3的化合物進行反應，在乙腈中重結晶，得到白色粉末的標題化合物(67％)。
Mp 158-160℃ 實施例52-甲基-2-[3-甲基-4-{[(4-苯氧基甲基-2-[4-三氟甲基苯基]-噻唑-5-基羰基)氨基]甲基}苯氧基]丙酸乙酯如通用方法2所述，將中間體19與中間體5反應，得到黃色油狀的標題化合物(66％)。色譜C6H12/EtOAc(80/20)MS(AP-)611.2(M-1)MS(AP+)613.1(M+1)
實施例62-甲基-2-[3-甲基-4-{[(4-苯氧基甲基-2-[4-三氟甲基苯基]-噻唑-5-基羰基)氨基]甲基}苯氧基]丙酸如通用方法1所述，將實施例5的產物進行反應，經色譜，用CH2Cl2/MeOH(96∶4)洗脫，在己烷中重結晶，得到淺黃色粉末狀的標題化合物(57％)。
Mp 146℃MS(AP-)583.1(M-1)MS(AP+)585(M+1) 實施例72-甲基-2-[3-甲基-4-{[(4-噻吩-2-基甲基-2-[4-三氟甲基苯基]-噻唑-5-基羰基)氨基]甲基}苯氧基]丙酸乙酯如通用方法3所述，將中間體7與中間體19進行反應，得到無色膠狀的標題化合物(49％)。色譜CH2Cl2/EtOAc(90/10)。
MS(AP-)601.03(M-1)MS(AP+)602.92(M+1) 實施例82-甲基-2-[3-甲基-4-{[(4-噻吩-2-基甲基-2-[4-三氟甲基苯基]-噻唑-5-基羰基)氨基]甲基}苯氧基]丙酸如通用方法1所述，將實施例7的產物進行反應。經色譜，用CH2Cl2/MeOH(95∶5)洗脫后，在己烷和甲苯中連續重結晶，得到白色粉末的標題化合物(23％)。
Mp 147℃MS(AP-)573.1(M-1)
結合測定采用閃爍親近測定法(SPA)測定化合物結合hPPARγ、hPPARα或PPARδ的能力。在大腸桿菌中表達作為polyHis靶向融合蛋白的PPAR配體結合域(LBD)并將其純化。然后用生物素標記LBD并將其固定于鏈霉抗生物素蛋白-修飾的閃爍親近小珠。然后，將小珠與適合于該配體結構和合成的恒定量的放射配體(對PPARγ使用3H-BRL.49653，對hPPARα使用放射標記的2-(4-(2-(2，3-ditritio-1-庚基-3-(2，4-二氟苯基)脲基)乙基)苯氧基-2-甲基丁酸(參見WO 00/08002)，對PPARδ使用標記的GW 2433(參見Brown，P.J.等，Chem.Biol.1997，4，909-918))和不同濃度的試驗化合物一起保溫，平衡后，通過閃爍計數器測定與小珠結合的放射性。用每個數據點減去通過包含50μM相應的未標記的配體的對照孔估測的非特異性結合的量。對于每種試驗化合物，建立配體濃度對放射配體結合的CPM的曲線并由假定樣品競爭性結合的非線性最小二乘方擬合數據估測表觀Ki值。該測定的詳細描述另有報道(參見Blanchard，S.G.等，測定過氧化氫酶體增殖劑活化的受體γ配體結合域的閃爍親近測定法的發展[Development of aScintillation Proximity Assay for Peroxisome Proliferator-Activated Receptor γ Ligand Binding Domain].Anal.Biochem.1998，257，112-119)。
轉染測定(i)2-{2-甲基-4-[({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-5-基}甲基)硫烷基(sulfanyl)]苯氧基}乙酸在下述轉染測定中，該化合物被用作PPARδ對照品，該化合物按照WO 200100603-A1中報道的方法制備。
(ii)2-甲基-2-[4-{[(4-甲基-2-[4-三氟甲基苯基]-噻唑-5-基)羰基]氨基]甲基}-苯氧基]丙酸在下述轉染測定中，該化合物被用作PPARα對照品，該化合物按照WO 200140207-A1中報道的方法(并復制如下)進行制備。
中間體(a)
采用與Stout，D.M.J.Med.Chem.1983，26(6)，808-13相同的方法。往4-甲氧基芐胺(25g，0.18mol；Aldrich)中加入46％HBr水溶液(106ml，0.9mol；Aldrich)。將反應物回流過夜，然后使反應物冷卻到0℃并用氫氧化鉀(s)中和到pH 7。將該反應物攪拌約30分鐘后，過濾固體并將其干燥。將該固體再溶于熱甲醇中，過濾并使溶液冷卻，得到19g(85％)中間體1。1H NMR(DMSO-d6)δ8.0(bs，1H)，7.2(d，2H)，6.75(d，2H)，3.85(s，2H)，3.50(bs，2H)。
中間體(b)將2-氯乙酰乙酸乙酯(35.3g，29.7ml，0.21mol)和4-(三氟甲基)硫代苯甲酰胺(44g，0.21mol)的乙醇(300ml)溶液回流過夜。冷卻到室溫后，真空除去溶劑。在最少量的甲醇中重結晶終產物(中間體(b))，得到40g(59％)白色固體的終產物。1H NMR(CDCl3)δ8.10(d，2H)，7.70(d，2H)，4.40(q，2H)，2.80(s，3H)，1.4(t，3H)。
中間體(c)往中間體(b)(1.84g，5.8mmol)的THF溶液中加入1N LiOH(6ml，6mmol)并將反應物在室溫進行攪拌。約3小時后，該反應物用1N HCl中和，用3×100ml EtOAc萃取，經硫酸鈉干燥，過濾并真空除去溶劑，得到1.5g(89％)白色固體的中間體(b)。1H NMR(DMSO-d6)δ13.55(bs，1H)，8.25(d，2H)，7.95(d，2H)，2.75(s，3H)。
中間體(d)往中間體(c)(1g，7mmo l)在CH2Cl2/DMF(1∶1)中的溶液中加入HOBT(565mg，4.2mmol；Aldrich)、EDC(800mg，4.2mmol；Aldrich)和中間體1(860mg，7mmol)。將反應物在室溫攪拌18小時。真空除去溶劑，用水處理并用3×100ml CH2Cl2c萃取。將有機相合并并用1NHCl洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾并蒸發，得到混合物(N-取代的和N，O-取代的)。將該混合物溶于甲醇并用1N NaOH處理。將反應物在50℃攪拌18小時。真空除去溶劑，溶于二氯甲烷，用水洗滌，經硫酸鈉干燥。蒸發溶劑，殘余物進行色譜(CH2Cl2/MeOH99/1)，得到610mg(47％)白色固體的中間體6。1H NMR(DMSO-d6)δ9.30(s，1H)，8.80(t，1H)，8.20(d，2H)，6.70(d，2H)，4.35(d，2H)，2.6(s，3H)。
中間體(e)2-甲基-2-[4-{[(4-甲基-2-[4-三氟甲基苯基]噻唑-5-基羰基)氨基]甲基}苯氧基]丙酸乙酯往中間體(d)(710mg，1.81mmol)的DMF(50ml)的溶液中加入碳酸鉀(275mg，1.99mmol)，然后加入2-溴-2-甲基丙酸乙酯(280μl，1.91mmol；Aldrich)，并將反應物加熱到80℃。18小時后，使反應物冷卻到室溫并真空除去溶劑。殘余物用水(200ml)處理，用3×50ml二氯甲烷萃取，經硫酸鈉干燥，過濾并真空除去溶劑。殘余物進行色譜(CH2Cl2/MeOH99/1)，得到680mg(77％)透明油狀的實施例1化合物。1H NMR(CDCl3)δ7.95(d，2H)，7.60(d，2H)，7.15(d，2H)，6.75(d，2H)，6.05(t，1H)，4.45(d，2H)，4.15(q，2H)，2.65(s，3H)，1.50(s，6H)，1.20(t，3H).
2-甲基-2-[4-{[(4-甲基-2-[(4-三氟甲基苯基]-噻唑-5-基羰基)氨基]甲基}苯氧基]丙酸往中間體(e)(680mg，1.39mmol)的甲醇溶液中加入1NNaOH(1.6ml，1.6mmol)并將反應物在60℃攪拌。18小時后，將反應物冷卻到室溫并蒸發溶劑。殘余物用1N HCl處理，用3×20ml THF萃取并真空除去溶劑。使500mg(75％)標題化合物在最少量的二氯甲烷和戊烷中沉淀出白色固體。mp在60-70℃之間變化；LC/MS(m/z)477.22(100％，AP-)，479.12(100％，AP+)；C23H21F3N2O4S的元素分析C 5.71(57.73)，H 4.56(4.42)，N 5.77(5.85)，S 6.15(6.70)。
(iii)5-{4-[2-(甲基-吡啶-2-基氨基)乙氧基]芐基}噻唑烷-2，4-二酮在下述轉染測定中，該化合物被用作PPARγ的對照品，該化合物按照J.Med.Chem.1994，37(23)，3977中報道的方法制備。
在CV-1細胞中對它們激活PPAR亞型的能力進行的臨時轉染測定中篩選化合物的潛在功能。利用先前建立的嵌合受體體系以比較針對相同靶基因的受體亞型的相關轉錄活性并避免內源性受體活化而導致結果的翻譯復雜化。參見，例如，Lehmann，J.M.；Moore，L.B.；Smith-Oliver，T.A.；Wilkison，W.O.；Willson，T.M.；Kliewer，S.A.，抗糖尿病藥噻唑烷二酮是過氧化氫酶體增殖劑活化受體γ(PPARγ)的高度親和性配體[An antidiabetic thiazolidinedione is a highaffinity ligand for peroxisome proliferator-activatedreceptor gamma(PPARγ)]，J.Biol.Chem.，1995，270，12953-6。將鼠和人PPARα、PPARγ和PPARδ的配體結合域各自與酵母轉錄因子GAL4 DNA結合域融合。將CV-1細胞臨時用各自的PPAR嵌合體與報告結構的表達載體轉染，該報告結構包含五個拷貝的驅動分泌的胎盤堿性磷酸酶(SPAP)和β-半乳糖苷酶表達的GAL4 DNA結合位點。16小時后，培養基更換為補充有10％脫脂(delipidated)胎牛血清與適當濃度的試驗化合物的DME培養基。再過24小時后，制備細胞提取物并分析堿性磷酸酶和β-半乳糖苷酶活性。使用β-半乳糖苷酶活性作為內標校準堿性磷酸酶活性的轉染效率(參見，例如Kliewer，S.A.等，Cell 83，813-819(1995))。在hPPARγ測定中，用吡格列酮(BRL 49653)作為陽性對照。在hPPARα測定中，用2-(2-甲基-3-[3-{3-(4-環己基氨基)-[6-(4-氟苯基哌嗪-1-基)][1，3，5]三嗪-2-基氨基}丙基]苯硫基)-2-甲基丙酸作為陽性對照。在PPARδ測定中，用2-{2-甲基-4-[({4-甲基-2-{三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-5-基}甲基)硫烷基}苯氧基}乙酸作為陽性對照。
相對于陽性對照，10-7或更低濃度的上面所有實施例的酸均顯示出活化至少50％的hPPARα。
下表中報告了實施例的酸對三種hPPAR亞型的活性，以毫微摩爾表示。
權利要求
1.式(I)化合物及其可藥用鹽、溶劑化物和可水解的酯 其中R1和R2獨立地是H或C1-3烷基，或者與同一個碳原子相連的R1和R2可以與它們連接的碳原子一起形成3-5元環烷基環；X1表示O或S；R3、R4、R8和R9各自獨立地表示H、鹵素、-CH3或-OCH3；R5表示H或C1-6烷基或者R4和R5一起形成3-6元環烷基環；X2表示NH、NCH3或O；Y和Z之一是N，另一個是O或S；R6表示苯基或吡啶基(其中N位于2或3位)并且可任選地被一個或多個鹵素、CF3、C1-6直鏈或支鏈烷基(可任選被鹵素取代)取代，條件是當R6是吡啶基時，N是未取代的；R7表示C1-6烷基(可任選被一個或多個鹵素取代)、-C0-6烷基-5元雜芳基、C0-6烷基-(O)n-苯基，其中n是0或1，條件是當R1和R2是甲基，R8和R9是H，R5是H時，則R7不能是CH3或CF3。
2.權利要求1的化合物，是選擇性hPPARα激動劑。
3.權利要求1-2的化合物，其中X1表示O。
4.權利要求1-3的化合物，其中R1和R2是甲基。
5.權利要求1-4的化合物，其中R3是甲基或H。
6.權利要求1-5的化合物，其中R4是H或與R5一起形成6元環烷基環。
7.權利要求6的化合物，其中R8和R9表示H。
8.權利要求1-7任一項的化合物，其中R5表示CH3或者與R4一起形成6元環烷基環。
9.權利要求1-8任一項的化合物，其中X2表示NH。
10.權利要求1-9的化合物，其中Z表示N。
11.權利要求1-10任一項的化合物，其中Y表示S。
12.權利要求1-11任一項的化合物，其中R6是單取代的。
13.權利要求12的化合物，其中R6是對位單取代的。
14.前述任一項權利要求的化合物，其中R6是苯基。
15.權利要求1的化合物，選自下列2-甲基-2-[3-甲基-4-{[(4-苯氧基甲基-2-[4-三氟甲基苯基]-噻唑-5-基羰基)氨基]甲基}苯氧基]丙酸乙酯2-甲基-2-[3-甲基-4-{[(4-苯氧基甲基-2-[4-三氟甲基苯基]-噻唑-5-基羰基)氨基]甲基}苯氧基]丙酸2-甲基-2-[3-甲基-4-{[(4-噻吩-2-基甲基-2-[4-三氟甲基苯基]-噻唑-5-基羰基)氨基]甲基}苯氧基]丙酸乙酯2-甲基-2-[3-甲基-4-{[(4-噻吩-2-基甲基-2-[4-三氟甲基苯基]-噻唑-5-基羰基)氨基]甲基}苯氧基]丙酸2-甲基-2-[5-{[(4-甲基-2-[4-三氟甲基苯基]-噻唑-5-基羰基)氨基]-5，6，7，8-四氫萘-2-基氧]丙酸乙酯2-甲基-2-[3-甲基-4-{1-[(4-甲基-2-[4-三氟甲基苯基]-噻唑-5-基羰基)氨基]乙基}苯氧基]丙酸乙酯2-甲基-2-[5-{[(4-甲基-2-[4-三氟甲基苯基]-噻唑-5-基羰基)氨基]-5，6，7，8-四氫萘-2-基氧]丙酸2-甲基-2-[3-甲基-4-{1-[(4-甲基-2-[4-三氟甲基苯基]-噻唑-5-基羰基)氨基]乙基}苯氧基]丙酸
16.2-甲基-2-[3-甲基-4-{1-[(4-甲基-2-[4-三氟甲基苯基]-噻唑-5-基羰基)氨基]乙基}苯氧基]丙酸。
17.權利要求1-16任一項的化合物，用于治療。
18.一種藥物組合物，包含權利要求1-16任一項的化合物。
19.權利要求18的藥物組合物，還包含可藥用稀釋劑或載體。
20.權利要求1-16任一項的化合物用于制備治療hPPARα疾病或病癥的藥物的用途。
21.權利要求20的用途，其中hPPARα介導的疾病或病癥包括異常脂血癥、X綜合癥、心衰、高膽固醇血癥、心血管疾病、II型糖尿病、I型糖尿病、胰島素耐藥、高脂血癥、肥胖、貪食癥和神經性厭食癥。
22.一種治療患者的hPPARα介導的疾病或病癥的方法，包括施用治療有效量的權利要求1-16任一項的化合物。
23.權利要求22的方法，其中hPPARα介導的疾病或病癥包括異常脂血癥、X綜合癥、心衰、高膽固醇血癥、心血管疾病、II型糖尿病、I型糖尿病、胰島素耐藥、高脂血癥、肥胖、貪食癥和神經性厭食癥。
全文摘要
式(I)化合物及其可藥用鹽、溶劑化物和可水解的酯其中，R
文檔編號A61P3/04GK1529698SQ02811080
公開日2004年9月15日 申請日期2002年5月29日 優先權日2001年5月31日
發明者B·A·杜邁特雷, R·L·M·戈斯米尼, B A 杜邁特雷, M 戈斯米尼 申請人:葛蘭素集團有限公司