專利名稱：液體石蠟作為光透明增強劑的新用途的制作方法
技術領域：
本發明涉及光透明技術，特別涉及到液體石蠟作為光透明增強劑提高光學檢測方法在生物組織中的探測深度的新用途。
背景技術：
光學檢測方法，如光譜測量、偏振成像、共聚焦成像、熒光測量和光學相干層析術等方法，相對于X射線計算層析(X-CT)、核磁共振(MRI)和超聲等醫學檢測技術，在安全、成本以及光與生物組織相互作用所表現出的光學特性在靈敏度和分辨率等方面有獨特的優勢。但是，由于生物組織復雜的形態學結構和內部組分的折射率變化使得生物組織對輸入光表現出強的多次散射，尤其在可見和近紅外治療和診斷的光學窗口。多次散射衰減了到達內部組織的有效光強度，降低了探測深度和圖像對比度，因此限制了光學檢測方法的臨床應用。而光透明技術被認為可以有效減小多次散射，改善生物組織的光學診斷效果。光透明技術安全、無損、簡單且廉價，對生物組織內部信號探測、結構和功能成像具有十分重要的意義。其中，選擇合適的高滲和生物兼容的試劑成為其中的研究熱點，通過把合適的試劑在組織表面局部涂敷或直接注射入組織內部可以減小細胞內部和細胞間的折射率不匹配。光透明劑的選擇多基于經驗，主要考慮試劑的物理特性，包括分子量、滲透壓以及折射率等。國內外報道的可作為光透明劑的化學試劑有甘油、甘油-水溶液、聚乙二醇、葡萄糖、丙二醇、聚丙二醇、甘露醇、1，3-丁二醇和1，4-丁二醇等。這些光透明劑的共同特點是生物可適性，可作為食品添加劑或護膚品成分，對生物組織無損無害；具有較高的折射率，它們的折射率在1. 38-1. 55之間；有一定的滲透壓和粘性；多是水溶性試劑。但是單純使用這些水溶性試劑可能會造成組織脫水，改變生物組織的結構。另外，生物組織表面的保護層通常會阻礙光透明劑的擴散。以皮膚組織為例，表皮的角質層作為皮膚的保護層，是一種致密介質，它的屏障作用阻礙了透明劑的擴散，使這些試劑很難穿過完整人類皮膚。實踐中常采用剝除術、微晶磨皮術、激光切除皮膚表面等方法去除皮膚角質層，或超聲光熱波及針注射等物理方法將光透明劑直接送入真皮層。液體石蠟是一種高度提純的礦物油，屬于脂溶性試劑，它被廣泛用于化妝品或皮膚藥膏基質，用于保持皮膚的水分。此外，液體石蠟還有許多其它的臨床應用可被用于治療便秘或大便失禁；可作為眼藥膏的基質，緩解干眼癥和刺激等。作為皮膚科藥物和保濕劑，液體石蠟可以使角質層緊密，提高皮膚表面的光滑度。目前還沒有關于液體石蠟作為光透明增強劑的相關專利或文獻報道。

發明內容
本發明的目的是解決現有光透明劑會造成組織脫水、改變生物組織結構以及難于穿過生物組織表層等問題，提供一種液體石蠟作為光透明增強劑的新用途。
本發明利用液體石蠟是一種脂溶性試劑的特點，把它與水溶性光透明劑以一定比例混合，涂敷在被探測生物組織表面，可以提高光學檢測方法對生物組織的探測深度。為此，本發明提供了一種液體石蠟作為光透明增強劑的新用途，用于增強光透明劑的透光性能，提高光的穿透深度。所述液體石蠟的新用途具體是，將液體石蠟與水溶性光透明劑混合，涂敷在被探測生物組織表面，用于增強光的穿透深度，提高光學檢測方法對生物組織的探測深度。所述的水溶性透明劑是甘油、甘露醇、葡萄糖、丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、 1，3- 丁二醇、1，4" 丁二醇以及它們的混合物。所述的液體石蠟與水溶性光透明劑的體積比的范圍在1:9到7:3之間。所述的光學檢測方法指與反射、散射或透射相關的光學成像方法或光譜檢測方法。所述的生物組織包括活體組織和離體組織。本發明的優點在于液體石蠟已被廣泛地應用于各種化妝品和藥物中，對人體無毒無害；所配制的以一定比例混合的液體石蠟與水溶性光透明劑的混合溶液涂敷在生物組織上時可提高光透明劑的穿透速度，降低組織形變，可在長時間內保持好的光透明效果； 同時由于它合適的折射率可進一步提高內部組織的折射率匹配效果，顯著提高光的穿透能力。


圖1為光學相干層析術測試系統示意圖2為涂敷不同濃度液體石蠟的甘油溶液的光透明效果圖； 圖3為涂敷不同濃度液體石蠟的甘油溶液后組織厚度隨時間推移的變化情況； 圖4為涂敷40%液體石蠟的甘油溶液的大鼠皮膚的光學相干層析圖像；其中，(a)是未涂敷試劑的大鼠皮膚的光學相干層析圖像，(b)是涂敷40%液體石蠟的甘油溶液10分鐘時的大鼠皮膚的光學相干層析圖像，(c)是涂敷40%液體石蠟的甘油溶液20分鐘時的大鼠皮膚的光學相干層析圖像，(d)是涂敷40%液體石蠟的甘油溶液30分鐘時的大鼠皮膚的光學相干層析圖像，(e)是涂敷40%液體石蠟的甘油溶液40分鐘時的大鼠皮膚的光學相干層析圖像；
圖5為涂液體石蠟與甘露醇的大鼠皮膚的光學相干層析圖像；(a)是未涂敷試劑的大鼠皮膚的光學相干層析圖像，(b)是涂液體石蠟與甘露醇的體積比為5:1的混合試劑的光學相干層析圖像；
圖6為涂液體石蠟與甘油混合溶液的人體皮膚的光學相干層析圖像；(a)是未涂敷試劑的人體皮膚的光學相干層析圖像，(b)是涂敷40%液體石蠟的甘油溶液5分鐘時的人體皮膚的光學相干層析圖像，(c)是涂敷40%液體石蠟的甘油溶液10分鐘時的人體皮膚的光學相干層析圖像，(d)是涂敷40%液體石蠟的甘油溶液15分鐘時的人體皮膚的光學相干層析圖像，(e)是涂敷40%液體石蠟的甘油溶液20分鐘時的人體皮膚的光學相干層析圖像， (f )是涂敷40%液體石蠟的甘油溶液25分鐘時的人體皮膚的光學相干層析圖像，(g)是涂敷40%液體石蠟的甘油溶液30分鐘時的人體皮膚的光學相干層析圖像，(h)是涂敷40%液體石蠟的甘油溶液35分鐘時的人體皮膚的光學相干層析圖像。
具體實施例方式一、本發明提供的液體石蠟作為光透明增強劑新用途的原理分析
本發明的原理是生物組織內部折射率的不均勻導致進入組織內部的探測光發生多重散射，導致了透射和背向散射或反射的有效光功率的下降，從而限制了光的探測深度。一般認為，生物組織中局部折射率的變化是由連續的組織纖維、細胞器、細胞核、 黑色素顆粒等所謂的散射粒子引起的。細胞核和細胞器的折射率約為1. 39^1. 42 ；膠原纖維和彈性纖維的折射率在1. 47左右；而通常被認為是基底物質的細胞間液和細胞質的折射率在1. 36附近。散射粒子與基底物質存在較大的折射率差，因此引起了光的劇烈散射。通常采用的光透明劑的折射率在1. 38-1. 55之間，當它們進入生物組織內部時， 由于滲透壓差，使得水從組織間隙或細胞外和細胞內的間隙中流出，引起局部脫水，導致基底物質排列更加緊密，使基底物質的折射率增加，提高了散射粒子和基底物質間的折射率的匹配度。同時，光透明劑替代了組織間隙或細胞間的水，能夠更好地和具有較高折射率的膠原纖維和彈性纖維相匹配，這樣進一步降低了光的散射。因此，光透明劑可有效地減小組織內部的折射率梯度實現折射率匹配，降低光散射。作為生物組織的保護層，生物組織的表層往往是一種致密介質，外部分子很難滲入，尤其是親水性的試劑，它們穿過表層的速度很慢，無法取得好的透明效果。親脂性試劑具有膜穿透能力，可被用于藥物傳輸的載體。因此，如果把親水性和親脂性試劑以一定比例混合，將有效提高光透明技術的透明效果，同時提高經皮穿透速度。液體石蠟，作為一種親脂性試劑，它的折射率在1. 47左右，從折射率來說可以滿足光的折射率匹配對光透明劑的要求，當把它與水溶性試劑混合時，可以起到協同的透明作用，提高水溶性試劑在組織深層的經皮滲透效果，同時液體石蠟具有保濕的功能，可以減小水分蒸發，補償水溶性試劑在經皮穿透時引起的組織失水，減小組織形變。以皮膚組織為例，當把這種混合試劑涂敷在皮膚表面時，在液體石蠟的協同作用下，使得水溶性試劑可以快速穿過角質層，在組織內部逐漸滲透提高光的透明效果，同時在液體石蠟的保濕功能的作用下，水分損失和水分保持趨近于平衡狀態。因此，這種混合試劑可以在較長時間內保持最佳的光透明效果。總之，利用液體石蠟親脂性的膜穿透能力和親水性試劑在生物組織內部的透明效果的共同作用，可以獲得最佳的光透明效果。二、液體石蠟作為光透明增強劑的效果實驗
光學相干層析術利用寬帶光波場的低相干性來探測被測組織內部不同深度處或表面的散射光信號，從而獲得其二維或三維圖像信息或光譜信息。本發明采用該方法探測生物組織的內部信息，來檢驗液體石蠟與水溶性試劑混合后的增透效果。采用的基于邁克爾遜干涉原理的光學相干層析術測試系統的結構示意如圖1所示。圖1中，1-寬帶光源；2-聚焦鏡；3-樣品；4-平移臺，用于樣品的二維移動，獲得二維圖像；5-半透半反鏡；6-聚焦鏡；7-反射鏡；8-光探測器。光學相干層析術中所使用的寬帶光源的中心波長可在600 nm 1800 nm范圍。獲得以下實施例的結果所用光學相干層析系統的寬帶光源1的中心波長均為1550 nm。獲得以下實施例結果的圖像增強劑每次涂敷的用量在30 60微升。本發明實施例均以與人體皮膚模型最相近的大鼠皮膚作為探測樣品，完成所有的離體實驗，測試隨時間推移光透明效果和組織厚度的變化；并用人體皮膚完成活體實驗，測試對活體組織的光透明效果。大鼠表皮的毛發已被去除，并放置于0. 9%的 NaCl溶液中保存。每次取8 mm*10 mm大小的大鼠鼠皮用于實驗。評價方法本發明采用區域強度比(RIR)來定量計算試劑涂敷前后內部組織信號的提高情況。MR被定義為內部組織和表面的信號強度比，可以被表示為下式
權利要求
1.一種液體石蠟作為光透明增強劑的新用途，用于增強光透明劑的透光性能，提高光的穿透深度。
2.根據權利要求1所述的新用途，其特征在于，將液體石蠟與水溶性光透明劑混合，涂敷在被探測生物組織表面，用于增強光的穿透深度，提高光學檢測方法對生物組織的探測深度。
3.根據權利要求2所述的新用途，其特征在于所述的水溶性透明劑是甘油、甘露醇、葡萄糖、丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、1，3-丁二醇、1，4-丁二醇以及它們的混合物。
4.根據權利要求2所述的新用途，其特征在于所述的液體石蠟與水溶性光透明劑的體積比的范圍在1:9到7:3之間。
5.根據權利要求2所述的新用途，其特征在于所述的光學檢測方法指與反射、散射或透射相關的光學成像方法或光譜檢測方法。
6.根據權利要求2所述的新用途，其特征在于所述的生物組織包括活體組織和離體組織ο
全文摘要
液體石蠟作為光透明增強劑的新用途。采用液體石蠟作為光透明增強劑與水溶性光透明劑混合，涂敷在被探測樣品表面，利用液體石蠟的保濕與水溶性光透明劑對生物組織高滲透及脫水之間的協同作用，可以平滑生物組織內部的折射率分布，降低生物組織結構的變形，減小生物組織對光的散射，提高光學檢測方法在生物組織中的探測深度及內部透射、散射或反射光信號的強度，獲得組織內部的更多信息。該發明將推動光學檢測方法在生物醫學領域、臨床與非臨床研究中的應用。
文檔編號A61K49/00GK102284066SQ201110117478
公開日2011年12月21日 申請日期2011年5月9日 優先權日2011年5月9日
發明者倪海洋, 張舒, 李燕, 梁艷梅, 王靜怡 申請人:南開大學