專利名稱：長春西汀的干乳劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及了長春西汀干乳劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
長春西汀(Vinpocetine，又名長春乙酯、康維腦、阿普長春胺酸乙酯)是從夾竹桃 科小蔓長春花提取的一種吲哚類生物堿，廣泛適用于缺血性腦血管疾病的預(yù)防和治療。但 長春西汀不溶于水，口服給藥的生物利用度又比較低，因而更適合于靜脈注射。目前，已有 市售產(chǎn)品長春西汀注射液。市售的長春西汀的普通注射液有諸多缺點(diǎn)，臨床應(yīng)用中有諸多 配伍禁忌，其注射液在使用時(shí)往往聯(lián)合用藥，配伍禁忌高發(fā)性使其普通注射液使用不方便， 并且危險(xiǎn)性高。由于長春西汀的溶解性差，在制備注射劑時(shí)不但存在上述問題，而且制劑配制也 非常困難。乳劑或亞微乳劑對于難溶性藥物而言是一種可能適用的制劑載體，但是本發(fā)明 人發(fā)現(xiàn)，在將長春西汀制成乳劑或亞微乳時(shí)，穩(wěn)定性并不能滿足制劑質(zhì)量要求，其物理和化 學(xué)穩(wěn)定性增不理想。因此，提供一種穩(wěn)定的、特別是可以注射用的、并且克服現(xiàn)有長春西汀注射液的上 述缺點(diǎn)的長春西汀制劑，仍是本領(lǐng)域技術(shù)人員為之努力的目標(biāo)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是克服長春西汀藥物本身的缺點(diǎn)以及其現(xiàn)有制劑特 別是可注射用制劑存在的缺點(diǎn)，提供一種滿足制劑要求特別是可供注射用的長春西汀制 劑。本發(fā)明人令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，將長春西汀制備為亞微乳劑，然后將其干燥特別是凍 干粉針，制成可供注射用的制劑，藥物以固體形式存在且被包封于油相中，不易發(fā)生水解氧 化反應(yīng)，性質(zhì)較穩(wěn)定，該制劑在臨床使用時(shí)的配伍禁忌少，可以解決溶血問題，并且可能從 根本一解決了常規(guī)方法貯存長春西汀亞微乳不穩(wěn)定的問題。本發(fā)明基于上述發(fā)現(xiàn)而得以完 成。發(fā)明概述為此，本發(fā)明第一方面提供一種干乳劑，其包含作為活性成分的治療有效量的長 春西汀、油、乳化劑、和保護(hù)劑。根據(jù)本發(fā)明第一方面任一項(xiàng)所述的干乳劑，其呈固態(tài)的粉末狀物或塊狀物。根據(jù) 本發(fā)明第一方面任一項(xiàng)所述的干乳劑，其用水復(fù)溶后，所得乳濁液的乳滴算術(shù)平均徑小于 lOOOnm,該乳滴算術(shù)平均徑優(yōu)選為50至lOOOnm，更優(yōu)選為100至800nm，再優(yōu)選為150至 600nm，再更優(yōu)選為200至500nm。上述用水“復(fù)溶”即指用水將本發(fā)明的呈固態(tài)的干乳劑加 水溶解或混懸；如果用其它溶劑例如5%葡萄糖注射液“復(fù)溶”，則指使用該5%葡萄糖注射 液作為溶劑將本發(fā)明干乳劑溶解或混懸。根據(jù)本發(fā)明第一方面任一項(xiàng)所述的干乳劑，其中所述的油是注射用油。在一個(gè)實(shí)施方案中，其中所述的油選自下列的一種或多種的組合中鏈油、大豆油、紅花油、茶油、橄 欖油、花生油、芝麻油、椰子油、和玉米油。在一個(gè)實(shí)施方案中，其中所述的油選自下列的一 種或多種的組合中鏈油、大豆油、紅花油、茶油、和橄欖油。在一個(gè)實(shí)施方案中，其中所述的 油選自下列的一種或多種的組合大豆油和中鏈油。根據(jù)本發(fā)明第一方面任一項(xiàng)所述的干乳劑，其中所述的乳化劑是選自下列的一種 或多種的組合卵磷脂、腦磷脂和大豆磷脂。在一個(gè)實(shí)施方案中，其中所述的乳化劑是選自 下列的一種或多種的組合卵磷脂和大豆磷脂。根據(jù)本發(fā)明第一方面任一項(xiàng)所述的干乳劑，其中所述的保護(hù)劑是選自下列的一種 或多種的組合麥芽糖、蔗糖、海藻糖、葡萄糖、乳糖、半乳糖、果糖、甘露醇、山梨醇、木糖、和 木糖醇。在一個(gè)實(shí)施方案中，其中所述的保護(hù)劑是選自下列的一種或多種的組合麥芽糖、 蔗糖、海藻糖、葡萄糖、和乳糖。在一個(gè)實(shí)施方案中，其中所述的保護(hù)劑是選自下列的一種或 多種的組合麥芽糖、蔗糖、葡萄糖和乳糖。根據(jù)本發(fā)明第一方面任一項(xiàng)所述的干乳劑，其中所述的長春西汀與油的重量比為 1 10 至 1 200 (w/w)，優(yōu)選為 1 10 至 1 150(w/w)，更優(yōu)選為 1 10 至 1 100 (w/ w)，再優(yōu)選為 1 10 至 1 50 (w/w)。根據(jù)本發(fā)明第一方面任一項(xiàng)所述的干乳劑，其中所述的乳化劑是所述油重量的4 至30 % (w/w)，優(yōu)選為5至30 % (w/w)，更優(yōu)選為5至20 % (w/w)，再優(yōu)選為6至15 % (w/ w)。根據(jù)本發(fā)明第一方面任一項(xiàng)所述的干乳劑，其中所述的保護(hù)劑的重量是所述油重 量的1 10倍，優(yōu)選1. 5至8倍，更優(yōu)選2至7倍，更優(yōu)選2至6. 8倍。根據(jù)本發(fā)明第一方面任一項(xiàng)所述的干乳劑，其中所述的長春西汀是所述干乳劑總 重量的0. 01至10% (w/w)，優(yōu)選為0. 05至8% (w/w)，更優(yōu)選為0. 1至5% (w/w)，再優(yōu)選 為 0. 15 至 4% (w/w)。根據(jù)本發(fā)明第一方面任一項(xiàng)所述的干乳劑，其還包含穩(wěn)定劑。根據(jù)本發(fā)明的上述 干乳劑，其中所述的穩(wěn)定劑包括但不限于亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、維生素C、氮?dú)狻⒍』u 基甲苯、a-生育酚等。穩(wěn)定劑在干乳劑中的用量會(huì)因所采用的具體穩(wěn)定劑種類、基本處方 組成差異等因素而改變，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)已有知識(shí)可以容易確定所述穩(wěn)定劑在干 乳劑中的用量。為了使制備干乳劑過程中得到的預(yù)配乳液以及干乳劑在臨床使用之前復(fù)溶得到 的乳液具有適宜的PH值，根據(jù)本發(fā)明第一方面任一項(xiàng)所述的干乳劑，其還包含pH調(diào)節(jié)劑。 根據(jù)本發(fā)明的上述干乳劑，其中所述的PH調(diào)節(jié)劑包括但不限于鹽酸、氫氧化鈉、碳酸鈉、碳 酸氫鈉、醋酸、醋酸鈉、磷酸、磷酸鈉、檸檬酸、檸檬酸鈉等以及它們的含水溶液。pH調(diào)節(jié)劑可 以使用一種或多種的組合，其用量是使制備干乳劑過程中得到的預(yù)配乳液或干乳劑在臨床 使用之前復(fù)溶得到的乳液具有4-9的pH范圍，優(yōu)選具有的5-8的pH范圍。根據(jù)本發(fā)明第一方面任一項(xiàng)所述的干乳劑，其為供靜脈注射用的干乳劑。根據(jù)本 發(fā)明第一方面任一項(xiàng)所述的干乳劑，其為供靜脈注射用的干乳劑，并且其為單位制劑。進(jìn)一 步的，上述的單位制劑中含有1至lOOmg的長春西汀，優(yōu)選含有2至50mg的長春西汀，更優(yōu) 選含有2至25mg的長春西汀。根據(jù)本發(fā)明第一方面任一項(xiàng)所述的干乳劑，其具有以下配比的組份長春西汀 精制卵磷脂 中鏈油 麥芽糖
根據(jù)本發(fā)明第 長春西汀 精制大豆磷脂 大豆油 麥芽糖
根據(jù)本發(fā)明第 長春西汀 精制大豆磷脂 紅花油 蔗糖
0.3重量份、
1.2重量份、 10重量份、
25重量份。
方面任一項(xiàng)所述的干乳劑，其具有以下配比的組份
0.05重量份、
1.2重量份、 10重量份、
20重量份。
方面任一項(xiàng)所述的干乳劑，其具有以下配比的組份 0. 4重量份、 0. 5重量份、 10重量份、 30重量份。
根據(jù)本發(fā)明第一方面任一項(xiàng)所述的干乳劑，其具有以下配比的組份
長春西汀 卵磷脂 紅花油 海藻糖 麥芽糖
根據(jù)本發(fā)明第
0.6重量份、
1.2重量份、 15重量份、
8重量份、 32重量份。
方面任一項(xiàng)所述的干乳劑，其具有以下配比的組份
長春西汀 0. 8重量份、 精制大豆磷脂3重量份、 注射用茶油10重量份、 葡萄糖 68重量份。
根據(jù)本發(fā)明第一方面任一項(xiàng)所述的干乳劑，其具有以下配比的組份 2重量份、 1. 2重量份、 20重量份、
40重量份。方面提供了制備本發(fā)明第一方面任一項(xiàng)所述干乳劑的方法，其 包括使本發(fā)明第一方面任一項(xiàng)所述干乳劑中的各組分配在水中制成水包油型的預(yù)配乳液 的步驟，以及將該預(yù)配乳液中的水除去的步驟。根據(jù)本發(fā)明第二方面任一項(xiàng)所述的方法，其中除去所述預(yù)配乳液中的水的步驟是 采用冷凍干燥法進(jìn)行的。根據(jù)本發(fā)明第二方面任一項(xiàng)所述的方法，其中所述的油的量是所述預(yù)配乳液總重 量的5至30 % (w/w)，優(yōu)選5至25 % (w/w)，更優(yōu)選5至20 % (w/w)，再更優(yōu)選10至15 % (w/w)o根據(jù)本發(fā)明第二方面任一項(xiàng)所述的方法，其包括以下步驟
長春西汀 精制大豆磷脂 注射用橄欖油 乳糖
另外，本發(fā)明第:
a)將處方量的乳化劑分散到適量注射用水中；b)將處方量的長春西汀溶解在處方量的油中；c)在攪拌下將步驟b)所得的混合物加至步驟a)所得的混合物中，進(jìn)行乳化操作， 必要時(shí)調(diào)節(jié)液體的PH值；d)反復(fù)乳化，使乳滴算術(shù)平均徑達(dá)到IOOOnm以下(優(yōu)選50至lOOOnm，更優(yōu)選100 至800nm，再優(yōu)選150至600nm，再更優(yōu)選200至500nm)，得到均勻的乳液； e)加入處方量的保護(hù)劑以及必要的穩(wěn)定劑，使之溶解于上述乳液中，加水至全量， 過濾，得到預(yù)配乳液；f)將步驟e)所得的預(yù)配乳液干燥(優(yōu)選采用冷凍干燥法)，除去其中的水，得到 干乳劑。根據(jù)本發(fā)明第二方面任一項(xiàng)所述的方法，其包括以下步驟a)將處方量的乳化劑分散到油中；b)將處方量的長春西汀溶解在步驟a)的混合物中；c)在攪拌下將步驟b)所得的混合物加至適量注射用水中，進(jìn)行乳化操作，必要時(shí) 調(diào)節(jié)液體的PH值；d)反復(fù)乳化，使乳滴算術(shù)平均徑達(dá)到IOOOnm以下(優(yōu)選50至lOOOnm，更優(yōu)選100 至800nm，再優(yōu)選150至600nm，再更優(yōu)選200至500nm)，得到均勻的乳液；e)加入處方量的保護(hù)劑以及必要的穩(wěn)定劑，使之溶解于上述乳液中，加水至全量， 過濾，得到預(yù)配乳液；f)將步驟e)所得的預(yù)配乳液干燥(優(yōu)選采用冷凍干燥法)，除去其中的水，得到 干乳劑。根據(jù)第二方面所述的方法，本發(fā)明第三方面還提供了一種預(yù)配乳液，其中包含本 發(fā)明第一方面任一項(xiàng)所述的干乳劑的各組分以及作為基質(zhì)的水。根據(jù)本發(fā)明第三方面所述的預(yù)配乳液，其中所述油的量是所述預(yù)配乳液總重量的 5 至 30 % (w/w)，優(yōu)選 5 至 25 % (w/w)，更優(yōu)選 5 至 20 % (w/w)，再更優(yōu)選 10 至 15 % (w/w)。第四方面，本發(fā)明提供了一種復(fù)溶的乳液，其中包含本發(fā)明第一方面任一項(xiàng)所述 的干乳劑的各組分以及作為基質(zhì)的溶媒。根據(jù)本發(fā)明第四方面任一項(xiàng)所述的復(fù)溶乳液，其為可供注射用的乳液，特別是可 供靜脈注射用的乳液，包括靜脈推注用的乳液和靜脈輸注用的乳液。根據(jù)本發(fā)明第四方面任一項(xiàng)所述的復(fù)溶乳液，其中所述的溶媒選自水、葡萄糖溶 液、生理鹽水溶液。根據(jù)本發(fā)明第四方面任一項(xiàng)所述的復(fù)溶乳液，其中所述的溶媒是注射用溶媒，選 自注射用水、5%葡萄糖注射液、0.9%氯化鈉注射液、脂肪乳注射液。根據(jù)本發(fā)明第四方面任一項(xiàng)所述的復(fù)溶乳液，其中所述油的量是所述復(fù)溶乳液總 重量的0. 1至15 % (w/w)，優(yōu)選0. 5至10 % (w/w)，更優(yōu)選1至7. 5 % (w/w)。或者，根據(jù) 本發(fā)明第四方面任一項(xiàng)所述的復(fù)溶乳液，其中所述長春西汀的量是所述復(fù)溶乳液總重量的 0. 001 至 2% (w/w)，優(yōu)選 0. 005 至 1 % (w/w)，更優(yōu)選 0. 01 至 0. 5% (w/w)，再更優(yōu)選 0. 05 至 0. 25% (w/w)。根據(jù)本發(fā)明第四方面任一項(xiàng)所述的復(fù)溶乳液，其中的乳滴算術(shù)平均徑小于lOOOnm,優(yōu)選為50至lOOOnm，更優(yōu)選為100至800nm，再優(yōu)選為150至600nm，再更優(yōu)選為 200 至 500nm。根據(jù)本發(fā)明第四方面的方案，本發(fā)明第五方面提供本發(fā)明第一方面任一項(xiàng)所述的 干乳劑在配制靜脈注射用藥物中的用途。所述的藥物可以直接注射給需要接受治療的受試
者o發(fā)明詳述本發(fā)明所引述的所有文獻(xiàn)，它們的全部內(nèi)容通過引用并入本文，并且如果這些文 獻(xiàn)所表達(dá)的含義與本發(fā)明不一致時(shí)，以本發(fā)明的表述為準(zhǔn)。此外，本發(fā)明使用的各種術(shù)語和 短語具有本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的一般含義，即便如此，本發(fā)明仍然希望在此對這些術(shù)語和 短語作更詳盡的說明和解釋，提及的術(shù)語和短語如有與公知含義不一致的，以本發(fā)明所表 述的含義為準(zhǔn)。本發(fā)明涉及的活性成分長春西汀，其進(jìn)一步細(xì)節(jié)可參見，例如，陳新謙，等，新編藥 物學(xué)，15版，北京，人民衛(wèi)生出版社，2003 :pp281，362.其中的相關(guān)內(nèi)容通過引用并入本文。如本文使用的，術(shù)語“干乳劑”是指一種藥物劑型，其是呈干燥的固體狀或粉末狀 或其它狀態(tài)的物質(zhì)，其能在含水溶液例如水、葡萄糖溶液、氯化鈉溶液中溶解，形成水包油 的乳濁液。該“干乳劑”是由乳濁液(乳劑)經(jīng)干燥除去水分制得的，在用水或含水溶液復(fù) 溶時(shí)，可以重新形成乳濁液(乳劑)，因此，從一定意義上講，其是乳劑的前體。如本文使用的，術(shù)語“治療有效量”能夠提供一種這樣的劑量，該劑量在施用于需 要給予長春西汀的動(dòng)物例如人時(shí)，能夠產(chǎn)生令人滿意的治療應(yīng)答。如本文使用的，術(shù)語“油”，特別是“注射用油”是指可以作為乳劑的油相的組分。如本文使用的，術(shù)語“乳化劑”是指可以使油相在水中呈穩(wěn)定的高度分散的乳濁液 的物質(zhì)，其具有表面活性劑的作用。如本文使用的，術(shù)語“保護(hù)劑”，是指本發(fā)明預(yù)配乳液在干燥后起支架作用，使其中 的小乳粒之間遠(yuǎn)離而不致聚集長大，其例如本文所列的，如甘露醇、海藻糖等，該保護(hù)劑隨 預(yù)配乳液的凍結(jié)和結(jié)晶的生長，逐漸濃縮，并分布在乳滴周圍，阻止乳滴的融合；可以抑制 冰晶的生長，從而減少冰晶對乳滴的損傷；可以提高乳劑的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度，并在一定的降 溫速率下，使乳劑實(shí)現(xiàn)部分玻璃化，避免了晶態(tài)固化，減少了在通常的平衡凍結(jié)方法中由于 冰晶生長而引起的各種損傷；在乳劑凍結(jié)過程中，保護(hù)劑使溶液的粘性增加，從而弱化了水 的結(jié)晶過程，達(dá)到了保護(hù)的目的。因此，從一定意義上講，“保護(hù)劑”也可以稱為支持劑、支架 劑、賦形劑。如本文使用的，術(shù)語“單位制劑，，是指單位劑量劑型，即其中含有在通常情況下使 用一次的劑量。如本文使用的，用于修飾短語“作為基質(zhì)的水”以及修飾短語“作為基質(zhì)的溶媒”中 使用的術(shù)語“基質(zhì)”是指組成該液體體系的基礎(chǔ)成分。例如，在涉及預(yù)配乳液時(shí)，提及“作為 基質(zhì)的水”是指作為該預(yù)配乳液的主體成分或稱為溶劑成分。本領(lǐng)域技術(shù)人員公知，在制備 預(yù)配乳液或復(fù)溶乳液時(shí)，所述“作為基質(zhì)的水”或“作為基質(zhì)的溶媒”的具體量是不必嚴(yán)格 確定的，其量可以在配制過程中通過制劑工藝過程中“定容”操作的方式來確定。如本文使用的，用于修飾乳滴的術(shù)語“算術(shù)平均徑”是本領(lǐng)域表征微粒制劑粒徑的 常用參數(shù)，其可參考文獻(xiàn)(例如，國家藥典委員會(huì)編，中華人民共和國藥典，2005年版二部，北京，化學(xué)工業(yè)出版社，2005，附錄ppl81，附錄XIX E微囊、微球與脂質(zhì)體制劑指導(dǎo)原則，三 之“(二)形態(tài)、粒徑及其分布的檢查”)中對算術(shù)平均徑dav的定義和方法來確定，其中的 相關(guān)內(nèi)容通過引用并入本文。如本文使用的，術(shù)語“中鏈油”，亦即“中鏈脂肪酸甘油酯”，其通常是指具有C6 c14鏈長的脂肪酸甘油酯，更優(yōu)選地是指c8 c12的脂肪酸甘油酯；如以具有c8 c12飽和 脂肪酸制備的脂肪酸甘油酯，如中鏈脂肪酸甘油一酯、中鏈脂肪酸甘油二酯、中鏈脂肪酸 甘油三酯中的一種或多種的混合物，其中前二者統(tǒng)稱為中鏈脂肪酸甘油部分酯，英文名為 Medium Chain Partial Glycerides。更優(yōu)選地可用中鏈脂肪酸甘油三酯(簡稱MCT、GTCC ； 歐洲藥典名 medium ChainTriglycerides ；日本藥典名 Caprylie/Capric Triglyceride)。 中鏈脂肪酸甘油部分酯可選用德國SASOL公司的產(chǎn)品IMWITOR 742。中鏈 脂肪酸甘油三酯可用購自德國C0NDEA化學(xué)品公司(CONDEAChemie GmbH)的產(chǎn)品 MIGLYOL 812或MIGLYOL 810等；或購自法國GATTEFOSSE公司的產(chǎn)品 LABRAFAC CC等；或購自美國L0NZA公司的產(chǎn)品ALDO MCT等。這些不同品牌的產(chǎn) 品在辛酸(C8)和癸酸(cio)的比例方面稍有差別，如MIGLYGL 812含辛酸50 65%、癸酸 30 45% ；MIGLYOL 810含辛酸 65 80 %、癸酸 20 35 % ；LABRAFAC CC含辛酸50 80%、癸酸20 50% ； ALDO MCT含辛酸65 80%、癸酸20 35%。 但它們在酸值、皂化值、碘值、羥值、粘度、凝固點(diǎn)、水分等理化性質(zhì)方面基本相同，并且兩種 脂肪酸比例的差別不會(huì)對制劑性質(zhì)產(chǎn)生明顯的影響。當(dāng)然，以制藥領(lǐng)域中“雜質(zhì)”的概念 理解的少量的其他脂肪酸是允許存在的，這在概念上并不違背本發(fā)明的精神。中鏈油的其 它實(shí)例包括，例如，德國LipoidGmBH公司生產(chǎn)的LIPOID MCT ,或日本N0F公司生產(chǎn)的 Panacet810 ,以及例如德國 Condea Chemie GmBH of Witten 生產(chǎn)的miglyol 天然油。下面進(jìn)一步說明制備本發(fā)明長春西汀干乳劑的方法。本發(fā)明長春西汀干乳劑的制備方法，其步驟主要包括將藥液通過加入保護(hù)劑凍 干或噴霧干燥成固體，使用前，根據(jù)需要加水，經(jīng)水合振蕩，復(fù)原成乳劑。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施 方案中，其具體制備步驟如下 1、在配制罐中，將乳化劑分散于注射用油中(或水相中)，加入藥物，攪拌混勻，形 成油相；在20 80°C時(shí)，將油相加入注射用水中，攪拌混勻，形成水相；將兩相進(jìn)行乳化調(diào) 節(jié)pH值4 9，過均質(zhì)儀，第一步調(diào)節(jié)勻化壓力至4000-15000psi，第二步再調(diào)節(jié)至10000 25000psi ；或用微射流儀，第一步調(diào)節(jié)勻化壓力至520 600kg/cm2，第二步再調(diào)節(jié)至100 140kg/cm2 ；將溶液反復(fù)勻化，得到均勻的溶液。2、加入保護(hù)劑，經(jīng)冷凍干燥或噴霧干燥去除水分，得干燥的長春西汀干乳劑。3、將制得的凍千乳劑按需要量加注射用水或注射用生理鹽水及注射用葡萄糖液， 復(fù)溶后，復(fù)原成乳劑或進(jìn)一步與脂肪乳混合使用。4、所述的長春西汀干乳劑的生產(chǎn)方法，其特征在于上述各步驟均在氮?dú)獗Ｗo(hù)下進(jìn) 行，配液過程在100級的潔凈條件下進(jìn)行。本發(fā)明由此提供的長春西汀乳凍干制劑，其為亞微乳，不僅可以加快藥物起效速 度，該制劑為臨床救治急性腦缺血時(shí)靜推給藥提供了可能，而且生產(chǎn)工藝簡單，貯存穩(wěn)定， 因此具有較大的優(yōu)勢及實(shí)用性。本發(fā)明的干乳劑的制備工序簡單，使藥物含量更加可控，提高了藥物及附加劑(輔料)的穩(wěn)定性。此外，本發(fā)明干乳劑在較長時(shí)間貯存之后，再進(jìn)行復(fù)溶，乳粒的直徑基本不會(huì)有大的變化，可作為靜脈注射用乳使用，從而為廣大患者提供更安 全、穩(wěn)定、有效的乳劑及其前體制劑干乳劑。
具體實(shí)施例方式下面通過具體的實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明，但是，應(yīng)當(dāng)理解為，這些實(shí)施例僅僅是 用于更詳細(xì)具體地說明之用，而不應(yīng)理解為用于以任何形式限制本發(fā)明。本發(fā)明對試驗(yàn)中所使用到的材料以及試驗(yàn)方法進(jìn)行一般性和/或具體的描述。雖 然為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明目的所使用的許多材料和操作方法是本領(lǐng)域公知的，但是本發(fā)明仍然在此 作盡可能詳細(xì)描述。本領(lǐng)域技術(shù)人員清楚，在下文中，如果未特別說明，本發(fā)明所用材料和 操作方法是本領(lǐng)域公知的。實(shí)施例1 干乳處方長春西汀0. 3g，精制卵磷脂1. 2g，中鏈油10g，麥芽糖25g。制備成分為長春西汀0. 3g，精制卵磷脂1. 2g，中鏈油LIPOID MCT 10g，麥芽 糖25g，氫氧化鈉和鹽酸適量，其余為注射用水，共100ml。注射用干乳劑的制備工藝如下1、在配制罐中，將精制卵磷脂分散于注射用水中，攪拌15min，在60°C時(shí)，加入長 春西汀及注射用中鏈油溶液，攪拌15min，進(jìn)行乳化，調(diào)節(jié)pH值5. 5-6. 5，過均質(zhì)儀，第一步 調(diào)節(jié)勻化壓力至15000psi，第二步再調(diào)節(jié)至IOOOOpsi，將溶液反復(fù)勻化，得到均勻的溶液.2、加入25g麥芽糖，分成2份，分別經(jīng)冷凍干燥和噴霧干燥去除水分，得干燥的長 春西汀干乳劑。凍干程序每份于西林瓶中2ml，于_70°C預(yù)凍，并凍干。凍干條件 取出樣品，沖氮?dú)饧由w。于4°C避光保存。3、將制得的干乳劑按需要量加水，水合振蕩后，復(fù)原成乳劑或進(jìn)一步與脂肪乳混 合使用。實(shí)施例2 干乳處方長春西汀0. 05g、精制大豆磷脂1. 2g、大豆油10g、麥芽糖20g制備成分為長春西汀0. 05g、精制大豆磷脂1. 2g、大豆油10g、麥芽糖20g、氫氧化 鈉和鹽酸適量，其余為注射用水，共100ml。注射用干乳劑的制備工藝如下1、在配制罐中，將精制大豆磷脂分散于注射用水中，攪拌15min，在20°C時(shí)，加入 長春西汀大豆油溶液，攪拌5min，進(jìn)行乳化，調(diào)節(jié)pH值5. 5-6. 5，過均質(zhì)儀，第一步調(diào)節(jié)勻化 壓力至IOOOOpsi，第二步再調(diào)節(jié)至15000psi，將溶液反復(fù)勻化，得到均勻的溶液。
2、加入20g麥芽糖，分成2份，分別經(jīng)冷凍干燥和噴霧干燥去除水分，得干燥的長 春西汀干乳劑。凍干程序每份于西林瓶中2ml，于-70°C預(yù)凍，并凍干。凍干條件 取出樣品，沖氮?dú)饧由w。于4°C避光保存。3、將制得的干乳劑按需要量加水，水合振蕩后，復(fù)原成乳劑或進(jìn)一步與脂肪乳混 合使用。實(shí)施例3 干乳處方長春西汀0. 4g，精制大豆磷脂0. 5g，紅花油10g，蔗糖30g。制備成分為長春西汀0.4g，精制大豆磷脂0.5g，紅花油10g，蔗糖30g，氫氧化鈉 和鹽酸適量，其余為注射用水，共100ml。注射用干乳劑的制備工藝如下1、在配制罐中，將精制大豆磷脂分散于注射用水中攪拌15min，在20°C時(shí)，加入長 春西汀紅花油油溶液，攪拌5min，進(jìn)行乳化，調(diào)節(jié)pH值5. 5-6. 5，過均質(zhì)儀，第一步調(diào)節(jié)勻化 壓力至lOOOOpsi，第二步再調(diào)節(jié)至15000psi，將溶液反復(fù)勻化，得到均勻的溶液.2、加入30g蔗糖，分成2份，分別經(jīng)冷凍干燥和噴霧干燥去除水分，得干燥的長春 西汀干乳劑。凍干程序每份于西林瓶中2ml，于-70°C預(yù)凍，并凍干。凍干條件 取出樣品，沖氮?dú)饧由w。于4°C避光保存。3、將制得的干乳劑按需要量加水，水合振蕩后，復(fù)原成乳劑或進(jìn)一步與脂肪乳混 合使用。實(shí)施例4 干乳處方長春西汀0. 6g，卵磷脂1. 2g，紅花油15g，海藻糖8g，麥芽糖32g。制備成分為長春西汀0. 6g，卵磷脂1. 2g，紅花油15g，海藻糖8g，麥芽糖32g，氫 氧化鈉和鹽酸適量，其余為注射用水，共100ml。注射用干乳劑的制備工藝如下1、在配制罐中，將精制卵磷脂分散于注射用水中，攪拌15min，在20°C時(shí)，加入長 春西汀紅花油油溶液，攪拌5min，進(jìn)行乳化，調(diào)節(jié)pH值5. 5-6. 5，過均質(zhì)儀，第一步調(diào)節(jié)勻化 壓力至15000psi，第二步再調(diào)節(jié)至lOOOOpsi，將溶液反復(fù)勻化，得到均勻的溶液.
2、加入8g海藻糖和32g麥芽糖，分成2份，分別經(jīng)冷凍干燥和噴霧干燥去除水分， 得干燥的長春西汀干乳劑。凍干程序每份于西林瓶中2ml，于-70°C預(yù)凍，并凍干。凍干條件 取出樣品，沖氮?dú)饧由w。于4°C避光保存。3、將制得的干乳劑按需要量加水，水合振蕩后，復(fù)原成乳劑或進(jìn)一步與脂肪乳混 合使用。實(shí)施例5 干乳處方長春西汀0. 8g，精制大豆磷脂3g，注射用茶油IOg葡萄糖68g制備成分為長春西汀0.8g，精制大豆磷脂3g，注射用茶油IOg葡萄糖68g，氫氧 化鈉和鹽酸適量，其余為注射用水，共100ml。注射用干乳劑的制備工藝如下，1、在配制罐中，將精制大豆磷脂分散于注射用水中，攪拌15min，在20°C時(shí)，加入 長春西汀注射用茶油油溶液，攪拌5min，進(jìn)行乳化，調(diào)節(jié)pH值5. 5-6. 5，過均質(zhì)儀，第一步調(diào) 節(jié)勻化壓力至15000psi，第二步再調(diào)節(jié)至20000psi，將溶液反復(fù)勻化，得到均勻的溶液.2、加入38g甘露醇，分成2份，分別經(jīng)冷凍干燥和噴霧干燥去除水分，得干燥的長 春西汀干乳劑。凍干程序每份于西林瓶中2ml，于-70°C預(yù)凍，并凍干。凍干條件 取出樣品，沖氮?dú)饧由w。于4°C避光保存。3、將制得的干乳劑按需要量加水，水合振蕩后，復(fù)原成乳劑或進(jìn)一步與脂肪乳混 合使用。實(shí)施例6 干乳處方長春西汀2g，精制大豆磷脂1. 2g，注射用橄欖油20g，乳糖40g制備成分為長春西汀2g，精制大豆磷脂1. 2g，注射用橄欖油20g，乳糖40g，氫氧化 鈉和鹽酸適量，其余為注射用水，共100ml。注射用干乳劑的制備工藝如下1、在配制罐中，將精制大豆磷脂分散于注射用水中，攪拌15min，在20°C時(shí)，加入 長春西汀注射用橄欖油油溶液，攪拌5min，進(jìn)行乳化，調(diào)節(jié)pH值6. 5-7. 5，過均質(zhì)儀，第一步 調(diào)節(jié)勻化壓力至12000psi，第二步再調(diào)節(jié)至22000psi，將溶液反復(fù)勻化，得到均勻的溶液.2、加入40g乳糖，分成2份，分別經(jīng)冷凍干燥和噴霧干燥去除水分，得干燥的長春西汀干乳劑。凍干程序每份于西林瓶中2ml，于_70°C預(yù)凍，并凍干。凍干條件 取出樣品，沖氮?dú)饧由w。于4°C避光保存。3、將制得的干乳劑按需要量加水，水合振蕩后，復(fù)原成乳劑或進(jìn)一步與脂肪乳混 合使用。實(shí)施例7—干乳劑粒徑和穩(wěn)定性考察1、粒徑測定方法采用Nanophox型粒徑測定儀(德國sympatec公司產(chǎn)品)，測定方法為連續(xù)測定三 次的平均值取X5tl的數(shù)值。測定樣品為a、實(shí)施例1至6的預(yù)配乳(干燥前)，b、由實(shí)施例1至6制得的干乳劑(冷凍干燥的干乳劑和噴霧干燥的干乳劑)，C、由實(shí)施例1至6制得的干乳劑(冷凍干燥的干乳劑和噴霧干燥的干乳劑)6個(gè) 月穩(wěn)定性加速試驗(yàn)處理后的樣品。各樣品用注射用水復(fù)溶并適當(dāng)稀釋后測定。測定結(jié)果見表1。2、穩(wěn)定性測定方法使用HPLC方法測定6個(gè)月穩(wěn)定性加速試驗(yàn)處理后的樣品的有關(guān)物質(zhì)的量(％ )。HPLC測定方法如下使用C18色譜柱(250mmX4. 6mm, 5 μ m)；流動(dòng)相甲醇_1. 75g/ L碳酸銨-乙醚(85 13 2)；檢測波長273nm;進(jìn)樣量20μ1。取長春西汀干乳劑樣品 適量，加流動(dòng)相溶解并稀釋制成含主藥0. 5mg/ml的溶液，作為供試品溶液；精密稱取長春 西汀對照品約25mg，置50ml容量瓶中，加流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，精密量取0. 5ml，置IOml 容量瓶中，加流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，作為對照溶液。取對照溶液適量注入高效液相色譜 儀，調(diào)節(jié)檢測器靈敏度，使主峰高度為滿量程的15 % 25 %，再各取供試品溶液和對照溶 液適量注入高效液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時(shí)間的3倍，供試品溶液色譜圖 中如顯雜質(zhì)峰，扣除輔料色譜峰后各雜質(zhì)峰的面積之和與對照溶液的峰面積對比。測定結(jié) 果見表1。表1、干乳劑干燥前后及穩(wěn)定性處理后粒徑變化情況 由表1結(jié)果可知，本發(fā)明制備的干乳劑在干燥前后以及穩(wěn)定性處理前后，其粒徑 沒有顯著變化。HPLC分析測定藥物穩(wěn)定性結(jié)果表明，制成干乳劑后，有關(guān)物質(zhì)與未經(jīng)加速試 驗(yàn)處理的樣品相比無明顯差異，藥物穩(wěn)定。實(shí)施例8—藥物配伍對干乳劑粒徑的影響將本發(fā)明實(shí)施例1至實(shí)施例6制備的干乳劑(凍干乳)與市售脂肪乳(華瑞制藥 有限公司脂肪乳注射液(C14-C24),商品名力能)以1 100 (w/w)的比例混合，測定混合 乳劑的粒徑，同時(shí)分別測定干乳劑和市售脂肪乳的粒徑，以便比較。測定結(jié)果見表2。表2、藥物配伍表
由表2結(jié)果可知，本發(fā)明制備的干乳劑與脂肪乳混合后，干乳劑對脂肪乳的粒徑 沒有顯著影響。
權(quán)利要求
一種干乳劑，其包含作為活性成分的治療有效量的長春西汀、油、乳化劑和保護(hù)劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的干乳劑，其用水復(fù)溶后，所得乳濁液的乳滴算術(shù)平均徑小于 lOOOnm,該乳滴算術(shù)平均徑優(yōu)選為50至lOOOnm，更優(yōu)選為100至800nm，再優(yōu)選為150至 600nm,再更優(yōu)選為200至500nm。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的干乳劑，其中所述的油選自下列的一種或多種的組合中鏈 油、大豆油、紅花油、茶油、橄欖油、花生油、芝麻油、椰子油和玉米油。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2的干乳劑，其中所述的乳化劑是選自下列的一種或多種的組合 卵磷脂、腦磷脂和大豆磷脂。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2的干乳劑，其中所述的保護(hù)劑是選自下列的一種或多種的組合 麥芽糖、蔗糖、海藻糖、葡萄糖、乳糖、半乳糖、果糖、甘露醇、山梨醇、木糖和木糖醇。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5任一項(xiàng)的干乳劑，其中所述的長春西汀與油的重量比為1 10 至 1 200 (w/w)，優(yōu)選為 1 10 至 1 150(w/w)，更優(yōu)選為 1 10 至 1 100(w/w)，再優(yōu) 選為 1 10 至 1 50 (w/w)。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至5任一項(xiàng)的干乳劑，其中所述的乳化劑是所述油重量的4至30% (w/w)，優(yōu)選為5至30% (w/w)，更優(yōu)選為5至20% (w/w)，再優(yōu)選為6至15% (w/w)。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至5任一項(xiàng)的干乳劑，其中所述的保護(hù)劑的重量是所述油重量的 1 10倍，優(yōu)選1. 5至8倍，更優(yōu)選2至7倍，更優(yōu)選2至6. 8倍。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至5任一項(xiàng)的干乳劑，其中所述的長春西汀是所述干乳劑總重量的 0. 01至10% (w/w)，優(yōu)選為0. 05至8% (w/w)，更優(yōu)選為0. 1至5% (w/w)，再優(yōu)選為0. 15 至 4% (w/w) 0
10.制備權(quán)利要求1至9任一項(xiàng)的干乳劑的方法，其包括使權(quán)利要求1至8任一項(xiàng)的干 乳劑中的各組分配在水中制成水包油型的預(yù)配乳液的步驟，以及將該預(yù)配乳液中的水除去 的步驟。
11.一種乳液，其中包含權(quán)利要求1至9任一項(xiàng)的干乳劑的各組分以及作為基質(zhì)的溶媒。
12.權(quán)利要求1至9任一項(xiàng)的干乳劑在配制靜脈注射用藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及長春西汀的干乳劑及其制備方法。具體地說，本發(fā)明提供一種干乳劑，其包含作為活性成分的治療有效量的長春西汀、油、乳化劑、和保護(hù)劑。本發(fā)明還提供了所述干乳劑的制備方法，由所述干乳劑配制的乳液以及所述干乳劑在配制靜脈注射用藥物中的用途。本發(fā)明的干乳劑具有穩(wěn)定的物理性質(zhì)和化學(xué)性質(zhì)。
文檔編號(hào)A61P9/10GK101874776SQ20091013579
公開日2010年11月3日 申請日期2009年4月28日 優(yōu)先權(quán)日2009年4月28日
發(fā)明者張小娟, 李煜蒙, 梅興國 申請人:中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院毒物藥物研究所