專利名稱：：二價和三價小分子選擇蛋白抑制劑的制作方法
技術領域：
：本發明涉及抑制E-選擇蛋白，P-選擇蛋白，或L-選擇蛋白與唾液基-路易斯x(sialyl-Lewisx)和唾液基-路易斯a(sialyl-Lewisa)結合的化合物，涉及應用所述化合物抑制E-選擇蛋白，P-選擇蛋白，或L-選擇蛋白與唾液基-路易斯x或唾液基-路易斯a結合的方法，本發明也涉及含有抑制E，P，或L-選擇蛋白與唾液基-路易斯x或唾液基-路易斯a結合的化合物的藥物活性組合物。
背景技術：
：E-選擇蛋白，對于內皮白細胞粘著因子-1也稱為ELAM-1，對于凝集素細胞粘著分子也稱為LECAM-2，是在內皮細胞表面發現的一種糖蛋白，所述內皮細胞排列在毛細血管內壁。E-選擇蛋白識別一些白細胞表面上存在的碳水化合物唾液基-路易斯X(sLeX)并與其結合。E-選擇蛋白幫助白細胞識別并粘附于毛細血管周圍的組織被感染或損傷的部位的毛細血管壁。E-選擇蛋白實際上是已知的三種選擇蛋白中的一種。另外兩種是L-選擇蛋白和P-選擇蛋白。P-選擇蛋白在發炎內皮和血小板上被表達，結構非常類似于E-選擇蛋白，并且也可以識別唾液基-路易斯X。L-選擇蛋白在白血細胞上被表達，結構也非常類似于P-和E-選擇蛋白。唾液基-路易斯X和唾液基-路易斯a(sLea)的結構在下面的結構式Ia和Ib中給出當組織已經被微生物侵染或者被侵害后，白血細胞，也稱白細胞，在炎癥應答中起重要作用。炎癥應答的一個最重要的方面包括細胞粘著的發生。一般情況下，白血細胞通過血流而循環，但是，當組織感染或損傷時，白血細胞一定能識別受侵染或損傷的組織，并能與受損傷的組織附近的毛細血管壁結合，并通過毛細血管擴散到受侵染的組織中。E-選擇蛋白幫助兩種特定類型的白血細胞識別受損傷部位，并與毛細血管壁結合，從而使白血細胞能擴散到受損傷的組織中。有三種主要類型白血細胞粒細胞，單核細胞和淋巴細胞。在這些類型中，E-選擇蛋白識別以糖蛋白或糖脂存在于單核細胞和中性白細胞表面之上的sLeX。中性白細胞是粒細胞亞類，其吞噬并破壞小微生物，特別是細菌。單核細胞在通過毛細血管壁離開血液后，成熟為巨噬細胞，其吞噬并消化侵染的微生物，外來體和衰老細胞。當毛細血管周圍的組織被侵染或被損傷時，單核細胞和中性白細胞能通過與在毛細血管中內皮細胞表面產生的E-選擇蛋白結合而識別損傷組織部位。一般情況下，當與毛細血管緊鄰的組織被損傷時，E-選擇蛋白和P-選擇蛋白的產生增加。P-選擇蛋白基本上存在于貯存粒中，當內皮被激活后，P-選擇蛋白從其中快速固定到細胞表面。與此相反，E-選擇蛋白需要從頭合成RNA和蛋白，在激活后大約4-6小時達到最大表達，大約24-48小時后降低到基礎水平。白血細胞識別受損傷部位，因為存在于白血細胞表面的sLeX部分結合E-選擇蛋白和P-選擇蛋白。該結合減慢了白血細胞隨血液循環的速度，因為其在整聯蛋白介導的接觸和遷移之前介入了白細胞沿著激活內皮的進展，并幫助把白血細胞定位在受傷或侵染的部位。在白血細胞遷移到受損傷部位幫助抵御感染和破壞外來物質的同時，過量白血細胞的蓄積會引起大范圍組織損傷。因此，能阻斷這一過程的化合物可以很好地作為治療劑。因此，開發出能防止白血細胞與E-選擇蛋白和P-選擇蛋白結合的抑制劑將是有用的。例如，能通過抑制選擇蛋白結合sLeX而治療的一些疾病包括但不限于ARDS，節段性回腸炎，膿毒性休克，創傷性休克，多器官衰竭，自身免疫疾病，哮喘，腸炎，牛皮癬，類風濕性關節炎，心臟病繼發的再灌注(reperfusion)損傷，中風和器官移植。sLea，一種緊密相關的sLeX的區域化學異構體，除了在一些白血細胞上被發現外，在各種癌細胞包括肺癌細胞和結腸癌細胞上也有所發現。有人建議涉及sLea的細胞粘著可能在某些癌癥轉移中涉及。發明概述本發明提供具有下面式II結構式的化合物其中X選自-CN，-(CH2)nCO2H，-(CH2)nCONHOH，-O(CH2)mCO2H，-O(CH2)mCONHOH，-(CH2)nCONHNH2，-(CH2)nCOZ，-(CH2)nZ，-CH(CO2H)(CH2)mCO2H，-(CH2)nO(CH2)mCO2H，-CONH(CH2)mCO2H，-CH(OZ)(CO2H)，-CH(Z)(CO2H)，-(CH2)nSO3H，-(CH2)nPO3D1D2，-NH(CH2)mCO2H，-CONH(CHR3)CO2H，(1-H-四唑基-5-烷基)，和-OH；對于二價結構，Y是-(CH2)f-，-CO(CH2)fCO-，-(CH2)fO(CH2)f-，-CO(CH2)fO(CH2)fCO-，-(CH2)gS(O)b(CH2)fS(O)b(CH2)g-，-CO(CH2)gS(O)b(CH2)fS(O)b(CH2)gCO-，-(CH2)fV(CH2)f-，-(CH2)fCOVCO(CH2)f-，-CO(CH2)fCOVCO(CH2)fCO-，-CO(CH2)fV(CH2)fCO-，-CONH(CH2)fNHCO-，-CO(CH2)fW(CH2)fCO-，-(CH2)fWSW(CH2)f-，-(CH2)fCONH(CH2)fNHCO(CH2)f-，-(CH2)fCOW(CH2)fWCO(CH2)f-，或-CH2(CH2)fW(CH2)fCH2-，其中V是-N-[(CH2)q]2N-，q獨立地是2至4，且W是芳基或雜芳基；對于三價結構，Y是T選自-(CH2)f-，-CO(CH2)f-，-(CH2)gS(O)b(CH2)f-，和-CO(CH2)gS(O)b(CH2)f-，其中羰基連接于聯苯單元；R1和R2獨立地選自氫，烷基，鹵素，-OZ，-NO2，-(CH)nCO2H，-NH2，和-NHZ；R3選自氫，烷基，芳烷基，羥基烷基，氨基烷基，烷基羧酸和烷基甲酰胺(alkylcarboxamide)；f是1-16，g是0-6，n是0-6，m是1-6，p是0-6，b是0-2，Z是烷基，芳基或芳烷基，D1和D2獨立地是氫或烷基，和其藥學上可接受的鹽，酯，酰胺和前藥。更具體地，本發明提供式III化合物其中X是-COOH，-(CH2)nCOOH或-O(CH2)nCOOH且Y是-(CH2)n-，-(CH2)nW(CH2)n-，-(CH2)nWOW(CH2)n-，-(CH2)nS(CH2)nS(CH2)n-，-CO(CH2)nCO-，或-(CH2)nCOW(CH2)nWCO(CH2)n-，其中W和n如上定義。特別優選的化合物包括本發明還提供含有一種式II或式III化合物和藥學上可接受載體的藥物組合物。本發明進一步提供抑制E-選擇蛋白，P-選擇蛋白，或L-選擇蛋白與唾液基-路易斯X或唾液基-路易斯a結合的方法，包括給患者施用有效量具有式II或式III結構的一種化合物這一步驟，以抑制E-選擇蛋白，P-選擇蛋白，或L-選擇蛋白與唾液基-路易斯X或唾液基-路易斯a結合，和施用含有一種式II或式III化合物和藥學上可接受載體的藥物活性組合物。本發明化合物也可以用于治療疾病的方法中，所述疾病例如ARDS，節段性回腸炎，膿毒性休克，創傷性休克，多器官衰竭，自身免疫疾病，哮喘，腸炎，牛皮癬，類風濕性關節炎，心臟病繼發性再灌注損傷，中風和器官移植和癌癥，該方法包括給需要這種治療的動物治療有效量的具有式II或式III的一種化合物以減輕疾病癥狀。優選實施方案的詳細說明現已發現具有式II的化合物能抑制E-，P-，或L-選擇蛋白與sLeX或sLea結合。這里所使用的術語“烷基”是指一價直鏈或支鏈1-12碳原子鏈基團，包括但不限于甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，仲丁基，異丁基，叔丁基等。術語“低級烷基”指1-6碳原子的任何烷基。術語“鹵素”指選自氯，氟，溴，碘的任何原子。術語“烷氧基”指通過氧原子與分子連接的烷基，包括但不限于甲氧基，乙氧基，異丙氧基，正丁氧基，仲丁氧基，異丁氧基，叔丁氧基等。術語“烷基氨基”指具有-NH-(烷基)或-N-(烷基)2結構的基團，包括，例如甲基氨基，乙基氨基，異丙基氨基等。術語“芳基”指碳環芳香基團，包括但不限于苯基，1-或2-萘基，芴基，(1，2)-二氫萘基，茚基，2，3-二氫化茚基，噻吩基，苯并噻吩基，噻吩并吡啶基，等。術語“芳烷基”(也稱作芳基烷基)指與烷基相連的芳基，包括但不限于芐基，1-和2-萘基甲基，鹵代芐基，烷氧基芐基，羥基芐基，氨基芐基，硝基芐基，胍基芐基，芴基甲基，苯基甲基芐基，1-苯基乙基，2-苯基乙基，1-萘基乙基等。術語“羥基烷基”指烷基上有羥基。術語“氨基烷基”指與烷基相連的結構-NRXRY。基團RX和RY獨立地是例如氫，烷基和芳基。術語“烷基羧酸”指與烷基相連的羧基基團(-COOH)。術語“烷基甲酰胺”指與烷基相連的結構-CONRXRY。其中基團RX和RY的定義如上述氨基烷基中所述。這里使用的術語“藥學上可接受鹽，酯，酰胺和前藥”指在所述藥學鑒定范圍內，適用于與患者組織接觸而沒有異常毒性，刺激，過敏反應等的本發明化合物的羧酸鹽，氨基酸加成鹽，酯，酰胺和前藥，用合理的有利/風險毒性比和對于所要進行的應用有效的量匹配，可能的話以本發明化合物兩性離子形式使用。術語“鹽”指相對來說無毒性的本發明化合物的無機和有機酸加成鹽。這些鹽可以通過在化合物最終分離和純化過程中就地制備，或者分別使游離形式的純化的化合物與合適的無機或有機酸或堿反應，從而形成離析的鹽。有代表性的鹽包括氫溴酸鹽，鹽酸鹽，硫酸鹽，硫酸氫鹽，硝酸鹽，乙酸鹽，草酸鹽，戊酸鹽，油酸鹽，棕櫚酸鹽，硬脂酸鹽，月桂酸鹽，硼酸鹽，苯甲酸鹽，乳酸鹽，磷酸鹽，甲苯磺酸鹽，檸檬酸鹽，馬來酸鹽，富馬酸鹽，琥珀酸鹽，酒石酸鹽，萘酸鹽，甲磺酸鹽，葡萄糖基庚酸鹽，乳糖酸鹽，月桂基磺酸鹽，等。這些鹽中可以含有堿金屬和堿土金屬陽離子，例如鈉，鋰，鉀，鈣，鎂等，以及非毒性銨離子，季銨離子和胺陽離子，包括但不限于銨，四甲銨，四乙銨，甲胺，二甲胺，三甲胺，和三乙胺，乙胺等(參見例如S.M.Berge等“藥用鹽”(PharmaceuticalSalts)，《藥物科學雜志》(J.Pharm.Sci.)，661-19(1977)，這里引入作為參考)。本發明化合物藥學上可接受的非毒性酯的例子包括C1-C6烷基酯，其中烷基是直鏈或支鏈烷基。可接受酯也包括C5-C7環烷酯以及芳基烷基酯，例如但不限于苯甲酯。優選C1-C4烷基酯。本發明化合物的酯可以根據常規方法制備。本發明化合物藥學上可接受的非毒性酰胺的例子包括從氨，其中烷基是直鏈或支鏈烷基的C1-C6烷基伯胺和C1-C6二烷基仲胺衍生的酰胺。在仲胺的情況下，胺也可以是含有一個氮原子的5或6元雜環形式。優選從氨衍生的酰胺，C1-C3烷基伯酰胺和C1-C2二烷基仲酰胺。本發明化合物的酰胺可以根據常規方法制備。術語“前藥”是指例如通過在血液中水解而體內快速轉化得到上式母體化合物的化合物。在T.Higuchi和V.Stella，“作為新的給藥系統的前藥”(Pro-drugsasNovelDeliverySystems)，Vol.14，A.C.S.Symposium系列，和在“藥物設計中的生物可逆載體”(BioreversibleCarriersinDrugDesign)，EdwardB.Roche編著，美國PharmaceuticalAssociationandPergamon出版，1987，在這些文獻中有全面的討論，這里引入作為參考。本發明也提供含有本發明活性化合物的藥物活性組合物。也涉及含有一種本發明化合物和其他抑制E-選擇蛋白或P-選擇蛋白與sLeX或sLea結合或者與E-選擇蛋白或P-選擇蛋白競爭結合sLeX或sLea的化合物，包括sLeX和sLea自身的藥物活性組合物。本發明藥物活性組合物含有一種生理載體和一種式II或式III化合物。本發明藥物組合物可以包含一種或幾種上述結構II或III的化合物，其與一種或幾種非毒性的生理可接受載體，助劑或賦形劑，這里統稱為載體，一起配制，形成腸胃外注射劑，固體或液體形式的口服制劑，用于直腸或局部給藥的制劑等。對人或動物給予藥物組合物可以通過口服，直腸，腸胃外(靜脈內，肌內，或皮下)，腦池內，陰道內，腹膜內，局部(粉劑，軟膏或滴液)，或作為口腔含化劑或通過吸入給藥(噴霧，或作為鼻噴霧劑)。適于腸胃外注射的組合物包括生理可接受無菌水溶液或非水溶液，分散液，混懸劑或乳劑和配制成無菌可注射液或分散液的無菌粉劑。合適的含水和非水載體，稀釋劑，溶劑，或賦形劑的例子包括水，乙醇，多醇(丙二醇，聚乙二醇，甘油等)，其合適的混合物，植物油(例如橄欖油或cannola油)和可注射有機酯例如油酸乙酯。例如通過使用涂層例如卵磷脂，在分散液的情況下通過保持必需的粒度和通過使用表面活性劑而可以保持適當的流動性。這些組合物也可以含有助劑例如防腐劑，濕潤劑，乳化劑，和分散劑。通過加入各種殺細菌劑和殺真菌劑而保證防止微生物的作用，殺細菌劑和殺真菌劑例如對羥基苯甲酸酯類，氯代丁醇，苯酚，山梨酸等。也可以含有等張劑例如糖，氯化鈉等。通過使用延緩吸收劑例如一硬酯酸鋁和明膠而使可注射藥物形式延時吸收。如果希望，和為了更有效分布，化合物可以摻合到緩釋或定時釋放或定向運送系統中，例如聚合物基質，脂質體，和微球體。其可以是滅菌的，例如通過截細菌濾紙過濾，或者僅在使用前通過加入到無菌水形式的無菌劑或某些其他無菌可注射基質而消毒。口服固體劑量形式包括膠囊，片劑，丸劑，粉劑和顆粒劑。在這樣的固體劑量形式中，活性化合物或一種前藥酯與至少一種惰性常規賦形劑(或載體)例如檸檬酸鈉或磷酸二鈣或(a)填充劑或補充劑例如淀粉，乳糖，蔗糖，葡萄糖，甘露糖醇和硅酸，(b)粘合劑，例如羧甲基纖維素，藻酸鹽，明膠，聚乙烯吡咯烷酮，蔗糖和金合歡，(c)保濕劑，例如甘油，(d)崩解劑，例如瓊脂-瓊脂，碳酸鈣，馬鈴薯或木薯淀粉，藻酸，一些復合硅酸鹽和碳酸鈉，(e)溶液緩釋劑，例如石蠟，(f)促吸收劑，例如季銨化合物，(g)濕潤劑，例如十六烷醇和一硬酯酸甘油酯，(h)吸附劑，例如高嶺土和膨潤土，和(i)潤滑劑，例如滑石，硬酯酸鈣，硬酯酸鎂，固體聚乙二醇，月桂基硫酸鈉或其混合物混合。在膠囊，片劑和丸劑的情況下，這些劑量形式也可以含有緩沖劑。類似類型的固體組合物也可以作為裝入使用賦形劑例如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等材料的軟膠囊和硬膠囊中的填充物來使用。固體劑量形式例如片劑，錠劑，膠囊，丸劑和顆粒劑可以帶包衣和包殼制備，例如腸包衣和其他本領域已知的材料。其中可以含有遮光劑，并且也可以是這樣的組合物，其以緩釋方式在腸道的某一部分釋放活性化合物。可以使用的包被材料例如是聚合物和蠟。如果合適，活性化合物也可以是含有一種或幾種上述賦形劑的微膠囊形式。口服液體劑量形式包括藥學上可接受乳劑，溶液，混懸劑，糖漿和酏劑。除活性化合物外，液體劑量形式可以含有本領域常用的惰性稀釋劑例如水或其他溶劑，增溶劑和乳化劑，例如乙醇，異丙醇，碳酸乙酯，乙酸乙酯，苯甲醇，苯甲酸苯甲酯，丙二醇，1，3-丁二醇，二甲基甲酰胺，油，特別是棉籽油，花生油，玉米胚油，橄欖油，cannola油，蓖麻油和芝麻油，甘油，四氫糠醇，聚乙二醇和脫水山梨糖醇脂肪酸酯，或這些物質的混合物，等等。除惰性稀釋劑外，組合物還可以含有助劑，例如濕潤劑，乳化劑和懸浮劑，甜味劑，調味劑和香味劑。混懸劑中除活性化合物外也可以含有懸浮劑，例如乙氧化的異硬脂醇，聚氧乙烯山梨醇和脫水山梨糖醇酯，微晶纖維素，偏鋁酸，膨潤土，瓊脂-瓊脂和西黃蓍膠或這些物質的混合物等。用于直腸給藥的組合物優選栓劑，其通過將本發明化合物與合適的無刺激性賦形劑或載體混合而制備，所述賦形劑或載體是例如可可脂，聚乙二醇或栓劑用蠟，其在常溫下為固體但是在體溫下是液體，因此在直腸或陰道腔內融化而釋放活性化合物。本發明化合物局部給藥的劑量形式包括軟膏，粉末劑，噴霧劑和吸入劑。活性成分在無菌條件下與一種生理上可接受載體和任何必需的防腐劑，緩沖劑或可能需要的拋射劑混合。眼科制劑，眼用軟膏，混懸劑，粉劑和溶液也屬于本發明范圍。本發明化合物也可以以脂質體的形式給藥。正如本領域所公知的，脂質體一般從磷脂或其他類脂物質衍生。脂質體通過分散在含水基質的單室或多室水合的液體晶體形成。可以使用任何能生成脂質體的無毒性的，生理上可接受的且可代謝的類脂。脂質體形式的本發明組合物除含有本發明選擇蛋白結合抑制劑外，含有穩定劑，防腐劑，賦形劑等。優選的類脂是天然的和合成的磷脂和磷脂酰膽堿(卵磷脂)。生成脂質體的方法是本領域公知的。本發明組合物中活性成分的實際劑量水平可以變化，使活性成分的量能有效獲得對于特定組合物和給藥方法的所期望的治療效果。因此，可選擇的劑量水平取決于所期望的治療效果，給藥途徑，所期望的治療期限和其他因素。對于宿主以單劑或多劑給藥的本發明化合物的總的日劑量可以在每千克體重大約0.3mg-大約50mg的范圍內。劑量單位組合物可以含有亞多劑，以使總劑量達到日劑量。但是應該理解，不管是對人還是其他動物，對于任何具體患者的具體劑量水平取決于多種因素，包括體重，一般健康狀況，性別，飲食，給藥時間和途徑，吸收和排泄的頻率，結合使用其他藥物的情況，和要治療的具體疾病的嚴重程度。特別是，本發明化合物可以用來治療與各種炎癥和細胞-細胞識別和粘著相關的疾病。例如本發明化合物可以給予患者來治療膿毒性休克，慢性炎癥例如牛皮癬和類風濕性關節炎，和心臟病后繼發的再灌注組織損傷，中風和器官移植，創傷性休克，多器官衰竭，自身免疫疾病，哮喘和腸炎。在每種情況下，對于需要這種治療的患者單獨或作為藥物活性組合物的一部分給予有效量的本發明化合物。也可以理解可以結合使用這些化合物給予需要這種治療的患者。也可以給予本發明化合物來治療與細胞-細胞粘著相關的其他疾病。因為本發明化合物抑制E-選擇蛋白或P-選擇蛋白與sLeX或sLea結合，通過抑制這種結合相互作用而可以有效地治療與這種相互作用相關的任何疾病。除了在一些白血細胞上發現外也在不同癌細胞上發現了sLea，包括肺癌細胞和結腸癌細胞。已經有人提出涉及sLea的細胞粘著可能在一些癌癥轉移中涉及，sLea結合的抑制劑可能在某些癌癥的治療中是有用的。很多本發明化合物可以根據下面的通述合成路線而合成。合成路線1在該合成路線中，一種取代的聯苯化合物(1，美國專利No.5444050)與二元酰氯反應得到二芳基二酮2。優選的實施例包括5-16個碳原子的直鏈或支鏈二元酰氯和芳基和芳基烷基二元酰氯。這些化合物可以通過眾多本領域已知的方法中的一種進行還原，即催化氫化，Wolff-Kishner還原，金屬氫化物例如三甲基甲硅烷，或克來門遜還原。所得化合物(3)通過在鹵化溶劑中優選在0℃至室溫下與三溴化硼作用而轉化成酚4。在三氟化硼乙醚化物存在下使用被保護甘露糖單元進行糖基化作用，接著進行堿性水解，得到所需化合物5。合成路線2在某些情況下希望在兩個環之間生成連接基團，其隨后在與具有羧酸的環接觸之前被甘露糖單元取代。例如，在該合成路線中，用亞硫酰氯將一種化合物例如4-(4-甲氧基苯基)丁酸轉化成酰氯，接著與苯甲醚進行弗瑞得-克來福特反應，得到酮7。通過本領域技術人員公知的多種方法中的一種將酮還原得到化合物8。在甲氧基鄰位進行鋰化作用，接著通過向硼酸的轉化作用和鈀催化二芳基偶聯得到9。進行醚的去甲基化作用，接著進行糖基化作用和去保護，得到目標化合物10。合成路線3另一種情況，在其中糖基部分已經存在的一種化合物例如化合物11(美國專利No.5444050)上進行弗瑞得-克來福特反應是有好處的。例如，化合物11可以在例如氯化鋁路易斯酸的存在下用琥珀酸酐處理得到酮基酸12。通過本領域技術人員公知的多種方法中的一種將酮還原得到酸13，將其在鹵化溶劑中在低溫下用亞硫酰氯或用其他合適的方法轉化成酰氯14。使該酰氯與多種伯胺或仲胺中的一種反應，特別是二胺象乙二胺，哌嗪，加碳哌嗪(homopiperazine)，4，4’-三亞甲基二哌啶，或其他烷基二胺，得到多元化合物例如化合物15。用硼烷或其他合適的試劑在氧化溶劑中在低溫下還原酰胺，接著水解保護基團，得到所需化合物16。而且，可以直接水解酰胺15得到酰胺17。合成路線4根據合成路線4可以制備含有醚鍵的化合物。將羥基酯(18)氧化成醛，接著自縮合得到醚(19)，其被轉化成酰氯(20)。弗瑞得-克來福特偶聯，還原，去甲基化作用，糖基化和去保護，得到醚(23)。合成路線5在一些情況下，根據合成路線5所示的反應順序可希望制備其它化合物。因此，化合物1可以與其它鹵化的酰氯例如3-溴代丙酰氯進行弗瑞得-克來福特反應得到化合物24。通過本領域技術人員公知的多種方法中的一種將苯甲酮還原得到鹵化物25。化合物25與1，3-丙二硫醇或其他合適的二硫化物在合適的堿存在下反應得到化合物26。通過眾多方法中的一種，特別是用三溴化硼，在鹵化溶劑中在低溫下進行去甲基化作用，得到酚27。該酚化合物與醚合三氟化硼保護的吡喃甘露糖酐在鹵化溶劑中反應，并用堿的水溶液去除保護基團，得到化合物29。或者，糖苷28可以與合適的氧化劑例如間-氯代過氧苯甲酸在合適的溶劑中反應得到砜。用堿的水溶液處理得到終產物化合物30。合成路線6在另外的情況下，中間體11與二元酰氯在鹵化溶劑中在存在氯化鋁或其他合適的路易斯酸下進行弗瑞得-克來福特反應得到化合物31。用氫氧化物或甲醇化物水溶液并接著用氫氧化物水溶液將甘露糖部分去保護得到終產物32。合成路線7在該合成路線中，取代的聯苯化合物(1，美國專利No.5444050)與三元酰氯反應得到苯甲酮33。這些酮通過本領域技術人員公知的多種方法中和合成路線1中所列的一種來還原。所得的化合物(34)去甲基化，糖基化，并去保護，得到所需化合物35。合成路線8以相似的方式，化合物11可以與溴代烷基酰溴進行弗瑞得-克來福特反應得到化合物36。溴代酮化合物與1，3，5-取代的苯三硫醇在一種堿的存在下反應得到化合物37。將保護基團水解得到所需化合物(38)。本發明通過下面的代表性實施例進行詳細說明實施例11，6-雙-[3-(3-羧基甲基苯基)-4-(2-α-D-吡喃甘露糖基氧基)苯基]己烷步驟1己二酰氯(2.0g，10.9mmol)溶解于1，2-二氯乙烷(55ml)并在冰浴中冷卻。加入氯化鋁(5.8g，43.5mmol)后加入3-(2-甲氧基苯基)苯基乙酸甲酯(5.75g，22.4mmol)[T.P.Kogan，B.Dupre，I.L.Scott，K.M.Keller，H.Dao和P.Beck，美國專利5,444,050和T.P.Kogan，B.Dupre，K.M.Keller，I.L.Scott，H.BuiR.V.Market，P.J.Beck，J.A.Voytus，B.M.Revelle和D.Scott，藥物化學雜志(J.Med.Chem)，1995，38，4976-4984]，將混合物在室溫下攪拌30分鐘后與冰水(30ml)混合。分離有機相，用二氯甲烷(3×5ml)萃取水相。合并有機物，硫酸鎂干燥后減壓濃縮。殘余物通過閃式色譜純化(SiO2，用己烷至3∶1己烷/乙酸乙酯梯度洗脫)得到產物2(2.23g，33％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)7.96(dd，J＝6.6，1.9Hz，2H)，7.92(d，J＝1.9Hz，2H)，7.42(m，2H)，7.34(t，J＝6Hz，2H)，7.18-7.28(m，4H)，7.00(d，J＝6.3Hz，2H)，3.87(s，6H)，3.69(s，6H)，3.68(s，4H)，3.01(m，4H)，1.84(m，4H)ppm.IR(NaCl)1741，1677cm-1.步驟2A部分來自步驟1的產物(2.23g，3.6mmol)溶解于乙腈并用氫氧化鋰溶液(0.8g，18mmol氫氧化鋰一水合物溶解于8ml水)。該混合物在室溫下攪拌過夜后用2NHCl酸化至pH4。用乙酸乙酯萃取。合并萃取液，硫酸鎂干燥后減壓濃縮。IR(NaCl)1711，1677cm-1。B部分來自A部分的酮基酸(1.86g，3.1mmol)溶解于15ml二甲亞砜，并與肼(1.0ml，31mmol)混合。該混合物在氮氣下在80℃加熱2.5小時后冷卻。加入叔丁醇鉀(3.5g，31mmol)，混合物又在80℃加熱過夜。然后，該混合物與30ml水混合后用2NHCl酸化。用乙酸乙酯萃取。合并萃取液，硫酸鎂干燥后減壓濃縮得到化合物3(1.6g，91％)。IR(NaCl)1713cm-1。步驟3A部分來自步驟2，B部分的二元酸(1.6g，2.8mmol)在氮氣下溶解于14ml二氯甲烷，在干冰/2-丙醇浴中驟冷。緩慢加入三溴化硼(1.4ml，14mmol)；混合物在室溫下攪拌2小時后與25ml冰水混合。分離有機物，用20ml飽和的碳酸氫鈉溶液，20ml水，20ml飽和的氯化鈉溶液洗滌后用硫酸鎂干燥并減壓濃縮得到2.38g粗產物。B部分來自A部分的殘余物與50ml甲醇混合并加入5滴硫酸。混合物加熱回流過夜后減壓濃縮。殘余物溶解于50ml二氯甲烷并用碳酸鈉處理后通過硅膠板過濾。減壓濃縮濾液，殘余物用閃式色譜純化(SiO2，用己烷至3∶1己烷/乙酸乙酯梯度洗脫)得到1，6-雙-[3-(3-甲酯基甲基苯基)-4-羥基苯基]己烷(0.9g，38％)。1NMR(400MHz，CDCl3)6.80-7.50(m，14H)，3.70(s，6H)，3.68(s，4H)，2.55(dd，J＝5.5，5.5Hz，4H)，1.59(m，4H)，1.36(m，4H)ppm。IR(NaCl)3430，1731cm-1。步驟41，6-雙-[3-(3-甲酯基甲基苯基)-4-羥基苯基]己烷(0.9g，1.6mmol)溶解于8ml1，2-二氯乙烷。一次加入α-D-甘露糖五乙酸(1.9g，4.8mmol)后緩慢加入醚合三氟化硼(2.5ml，19.2mmol).混合物在室溫下在氮氣中攪拌過夜后與15ml水混合。分離有機相，用二氯甲烷(3×2ml)萃取水相。與原有機部分一起合并有機物，硫酸鎂干燥后減壓濃縮。殘余物通過閃式色譜純化(SiO2，用己烷至3∶1已烷/乙酸乙酯梯度洗脫)得到產物1，6-雙-[3-(3-甲酯基甲基苯基)-4-(四-O-乙酰基-α-D-吡喃甘露糖基)氧苯基]己烷(1.5g，77％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)7.31-7.37(m，6H)，7.19-7.24(m，4H)，7.09-7.13(m，4H)，5.25(d，J＝0.6Hz，2H)，3.57-3.66(m，6H)，3.3-3.50(m，10H)，2.54(m，4H)，1.58(m，4H)，1.34(m，4H)ppm。IR(NaCl)1752cm-1。步驟5來自步驟4的糖苷(1.5g，1.2mmol)溶解于6ml乙腈，用10ml氫氧化鋰一水合物(1.0g，24mmol)水溶液處理。混合物在室溫下攪拌過夜后用濃鹽酸酸化至pH2。減壓濃縮混合物，殘余物用HPLC純化(反相，5-50％乙腈水溶液梯度洗脫，254nm監測)，得到1，6-雙-[3-(3-羧基甲基苯基)-4-(2-α-D-吡喃甘露糖基氧)苯基]己烷，(5)，(0.35g，33％)，為白色固體，mp115-117℃；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)7.31-7.37(m，6H)，7.19-7.24(m，4H)，7.09-7.13(m，4H)，5.25(d，J＝0.6Hz，2H)，3.57-3.66(m，6H)，3.3-3.50(m，10H)，2.54(m，4H)，1.58(m，4H)，1.34(m，4H)ppm.IR(KBr)3420，1711cm-1.實施例21，6-雙-[3-(3-羧基甲基苯基)-4-(2-α-D-吡喃甘露糖基氧)苯基]己烷，二鈉鹽(另一種方法)步驟1己二酰氯(16.8ml，112mmol)和3-(2-甲氧基苯基)苯基乙酸甲酯(60.9g，225mmol)溶解于300ml二氯甲烷并冷卻到0℃。加入氯化鋁(67.7g，507mmol)，在0℃攪拌5分鐘后用冰終止反應。產物用1L乙酸乙酯萃取，用500ml水，50ml飽和的碳酸氫鈉和50ml飽和的氯化鈉洗滌。溶液用硫酸鈉干燥，通過硫酸鎂板過濾，濃縮后，自乙醚/乙酸乙酯重結晶得到化合物2(64.7g，89％)。步驟2雙酮化合物2(15g，23.1mmol)溶解于熱的乙酸乙酯∶乙醇(4∶1，100ml)。冷卻得到的溶液，加入1ml三氟乙酸和0.75gPearlman催化劑。混合物在氫氣(50psi)下震蕩18小時，通過C礦板過濾。溶液用飽和的碳酸氫鈉，水和飽和的鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，通過硫酸鎂過濾，濃縮。從產物中蒸發甲苯，去除乙酸乙酯，殘余物在高真空下干燥，定量得到1，6-雙-[3-(3-乙酯基甲基苯基)-4-甲氧基苯基]己烷。步驟3雙甲醚(25.6g，41mmol)溶解于165ml二氯甲烷并冷卻到0℃。緩慢加入33ml二氯甲烷中的三溴化硼，然后去除冷卻浴，反應物在室溫下攪拌20分鐘。反應混合物在冰浴中冷卻，氮氣入口用氯化鈣干燥的試管代替并滴加35ml乙醇。將混合物倒入冰中用乙酸乙酯萃取。分離有機物，用水和鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，減壓濃縮得到1，6-雙-〔3-(3-乙酯基甲基苯基)-4-羥基苯基〕己烷(24.2g，100％)。步驟4向冰冷卻的427ml二氯甲烷中雙苯酚(25.37g，42.7mmol)和四-O-新戊酰-α-D-吡喃甘露糖基氟(66.4g，128mmol)[I.L.Scott和T.P.Kogan，申請日為1996年5月20日的美國專利申請，發明題目是“高產率立體特異性甘露糖基化作用”]的溶液中滴加BF3.OEt2(47.3ml，384mmol)，將冰冷卻混合物攪拌1小時。混合物用乙酸乙酯稀釋并用水(2×)，氫氧化鈉(2M)，水和飽和的氯化鈉洗滌，硫酸鎂干燥并減壓濃縮。殘余物通過色譜純化(SiO2，用30∶1-6∶1己烷/乙酸乙酯梯度洗脫)得到1，6-雙-〔3-(3-乙酯基甲基苯基)-4-(四-O-新戊酰基-α-D-吡喃甘露糖基氧)苯基〕己烷(59.8g，89％)。步驟5A部分向24ml雙糖苷的THF溶液中加入24.4ml甲醇，接著加入新鮮制備的冰冷卻的甲醇鈉(自0.5g，22mmol鈉制備)的甲醇(24.4ml)溶液，混合物在室溫下攪拌過夜。過濾收集沉淀并用小體積THF/甲醇(2∶1，2×)之后用丙酮洗滌。通過與丙酮一起攪拌后過濾而進一步純化6.3g固體烷氧化鈉。B部分沉淀物在室溫下在27ml水中攪拌30分鐘。然后邊攪拌邊用2M少量氫氧化鈉將pH調至14并保持在pH14。4小時后通過反相HPLC監測去保護完全。溶液用預先沖洗過的離子交換樹脂(Dowex50，氫型)并通過C礦過濾。然后凍干溶液得到1，6-雙-〔3-(3-羧基甲基苯基)-4-(2-α-D-吡喃甘露糖基氧)苯基〕己烷，二鈉鹽，是略有吸濕性的白色粉末，(6.0g，90％)，mp243-245℃；1HNMR(400MHz，D2O)7.64(s，2H)，7.58(d，J＝7.7Hz，2H)，7.49(t，J＝7.5Hz，2H)，7.37(d，J＝8.4Hz，2H)，7.19(d，J＝7.3Hz，2H)，7.12(s，2H)，7.07(d，J＝8.0Hz，2H)，5.66(s，2H)，4.27(s，2H)，4.00-4.20(m，4H)，4.04(dd，J＝12.1和3.3Hz，2H)，3.80-3.92(m，6H)，3.72(d，J＝9.2Hz，2H)，2.52(m，4H)，1.60(br，4H)，1.39(br，4H)；13CNMR(100MHz，D2O)180.9，151.5，138.4，137.5，137.4，132.5，130.9，129.1，129.0，128.9，127.3，117.2，100.2，74.2，70.9，66.6，60.9，45.5，32.3，31.6，29.5；實測值57.54％C，5.98％H，5.12Na計算值C46H52O16Na2o3H2O57.50％C，6.08％H，4.78Na實施例31，4-雙-[3-(3-羧基甲基苯基)-4-(2-α-D-吡喃甘露糖基氧)苯基]丁烷步驟1用20ml亞硫酰氯處理4-(4-甲氧基苯基)丁酸(2.0g，10.3mmol)，反應物在室溫下攪拌3小時，在65℃加熱過夜后減壓濃縮得到4-(4-甲氧基苯基)丁酰氯2.3g。為黃色油狀物，其不用進一步純化即可使用。IR(NaCl)1795，1510，1244cm-1。粗產物酰氯(2.07g，9.7mmol)和苯甲醚(1.26g，11.6mmol)溶解于32ml1，2-二氯乙烷并在冰浴中冷卻。向混合物中分次加入氯化鋁(3.9g，29.1mmol)，攪拌5分鐘后與50ml冰水混合。產物用二氯甲烷(3×10ml)萃取，合并萃取液，用100ml飽和的氯化鈉洗滌，用硫酸鎂干燥，減壓濃縮后，殘余物快速通過硅膠，用10∶1己烷/乙酸乙酯洗脫后濃縮得到化合物1，4-雙-(4-甲氧基苯基)丁-1-酮(2.49g，82％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)7.90(d，J＝8.8Hz，2H)，7.11(d，J＝8.4Hz，2H)，6，91(d，J＝8.8Hz，2H)，6.83(d，J＝8.4Hz，2H)，3.86(s，3H)，3.78(s，3H)，2.90(t，J＝7.3Hz，2H)，2.65(t，J＝7.7Hz，2H)，2.02(m，2H)ppm.IR(NaCl)1674，1602，1244cm-1.步驟2將該酮化合物(2.49g，8.8mmol)溶解于30ml二氯甲烷，用三氟乙酸(2.7ml，35.2mmol)，三乙基甲硅烷(2.8ml，17.6mmol)處理后用三氟化硼乙醚化物(4.4ml，35.2mmol)處理。混合物在室溫下攪拌2小時后在冰浴中冷卻并與50ml水混合。混合物用二氯甲烷(3×5ml)萃取，合并有機部分，用100ml飽和的氯化鈉洗滌，用硫酸鎂干燥，減壓濃縮后，殘余物快速通過硅膠，用10∶1己烷/乙酸乙酯洗脫后濃縮得到化合物1，4-雙-(4-甲氧基苯基)丁烷(2.0g，85％)為澄清油狀物。1HNMR(400MHz，CDCl3)7.07(d，J＝8.4Hz，4H)，6.81(d，J＝8.4Hz，4H)，3.78(s，6H)，2.56(m，4H)，1.61(m，4H)ppm。IR(NaCl)1605，1248cm-1。步驟31，4-雙-(4-甲氧基苯基)丁烷(1.78g，6.6mmol)和TMEDA(4.0ml，26.5mmol)與30ml無水乙醚混合并在冰浴中冷卻，加入正丁基鋰(10.5ml2.5M溶液，26.5mmol)，混合物升至室溫并攪拌1小時。反應混合物冷卻到0℃，并用硼酸三甲酯(3.0ml，26.5mmol)處理。混合物在室溫下攪拌過夜，用2NHCl終止(至pH2)并攪拌1小時。分離有機相，水相用乙酸乙酯(3×5ml)萃取。萃取液與原有機相合并，硫酸鎂干燥，減壓濃縮得到硼酸化合物3.0g，其不用進一步純化即可使用。IR(NaCl)1603，1490，1416，1328，1234cm-1。粗產物硼酸和3-溴代苯基乙酸甲酯(3.8g，16.8mmol)與二甲氧基乙烷(30ml)混合并用氮氣脫氣。混合物用磷酸鉀(10.7g，50.5mmol)和雙(三苯基瞵)鈀(II)氯化物(100mg，0.17mmol)處理。混合物再次脫氣后加熱回流2小時。冷卻至室溫，與100ml水混合。混合物用二氯甲烷萃取(3×10ml)。合并有機物，用50ml水，50ml飽和的氯化鈉洗滌，硫酸鎂干燥并減壓濃縮，殘余物通過閃式色譜純化(SiO2，用8∶1己烷/乙酸乙酯至4∶1己烷/乙酸乙酯洗脫)得到1，4-雙-〔3-(3-甲酯基甲基苯基)-(4-甲氧基)苯基〕丁烷(1.14g，24％)，為澄清油狀物。1HNMR(400MHz，CDCl3)7.41-7.44(m，4H)，7.34(t，J＝7.7Hz，2H)，7.21-7.60(m，2H)，7.08-7.13(m，4H)，6.87(d，J＝8.0Hz，2H)，3.77(s，6H)，3.68(s，6H)，3.66(s，4H)，2.61(m，4H)，1.67(m，4H)ppm.IR(NaCl)1737，1606，1239cm-1.步驟41，4-雙-[3-(3-甲酯基甲基苯基)-(4-甲氧基)苯基]丁烷(0.9g，1.6mmol)溶解于3.0ml二氯甲烷并在干冰浴中冷卻。用三溴化硼(1.2ml，12.8ml)處理，混合物在-78℃攪拌3小時后在-10℃冷卻器中過夜。用10ml冰水終止反應并用二氯甲烷萃取(3×5ml)。合并有機物，用25ml水，25ml飽和的氯化鈉洗滌，硫酸鎂干燥并減壓濃縮，殘余物通過閃式色譜純化(SiO2，用5∶1己烷/乙酸乙酯洗脫)得到1，4-雙-[3-(3-甲酯基甲基苯基)-4-羥基苯基]丁烷(0.4g，47％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)7.42(d，J＝7.4Hz，2H)，7.35-7.38(m，4H)，7.27-7.32(m，2H)，7.02-7.05(m，4H)，6.87(d，J＝8.0Hz，2H)，5.12(s，2H)，3.70(s，6H)，3.68(s，4H)，2.59(m，4H)，1.65(m，4H)ppm.IR(NaCl)3439，1732，1606，1263cm-1.步驟51，4-雙-[3-(3-甲酯基甲基苯基)-4-羥基苯基]丁烷(0.4g，0.74mmol)和α-D-甘露糖五乙酸酯(0.72，1.85mmol)溶解于4.0ml二氯乙烷。并用三氟化硼乙醚化物(1.1ml，8.9mmol)處理。混合物在室溫下攪拌過夜后與10ml水混合終止。用二氯甲烷萃取(3×4ml)，合并有機相，用15ml水，20ml飽和的氯化鈉洗滌，硫酸鎂干燥后減壓濃縮。殘余物通過閃式色譜純化(SiO2，2∶1己烷/乙酸乙酯洗脫)得到1，4-雙-[3-(3-甲酯基甲基苯基)-4-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-α-D-吡喃甘露糖基氧)苯基]丁烷(0.88g，99％)為泡沫狀物。1HNMR(400MHz，CDCl3)7.38-7.44(m，6H)，7.25-7.29(m，2H)，7.17(brs，2H)，7.07-7.11(m，4H)，5.40(s，2H)，5.20-5.30(m，6H)，4.15(dd，J＝12.3，4.8Hz，2H)，3.93(dd，J＝12.4，2.2Hz，2H)，3.76-3.82(m，2H)，3.72(s，4H)，3.68(s，6H)，2.63(m，4H)，2.13(s，6H)，2.01(s，6H)，2.00(s，6H)，1.97(s，6H)，1.67(m，4H)ppm.IR(NaCl)1748，1219cm-1.步驟6將該過乙酸酯(0.87g，0.73mmol)溶解于3ml乙腈，用氫氧化鋰水合物(0.46g，11mmol溶解于2ml水中)溶液處理。混合物在室溫下攪拌過夜，減壓去除溶劑后用濃鹽酸將殘余物酸化至pH2。混合物的一部分用反相HPLC純化(C18，20-80％水/乙腈梯度洗脫，45分鐘，254nm監測)，得到1，4-雙-[3-(3-羧基甲基苯基)-4-(α-D-吡喃甘露糖基氧)苯基]丁烷230mg。為白色固體。m.p.；195-197℃.1HNMR(400MHz，DMSO-d6)7.31-7.39(m，6H)，7.20-7.25(m，4H)，7.10-7.15(m，4H)，5.25(s，2H)，4.88(brd，J＝4.0Hz，2H)，4.76(brs，2H)，4.60(brs，2H)，4.45(brt，J＝5.9Hz，2H)，3.55-3.68(m，5H)，3.62(s，4H)，3.40-3.50(m，7H)，2.60(m，4H)，1.62(m，4H)ppm.IR(KBr)3333，3229，1729，1224cm-1；實測值61.30％C，6.15％H計算值C44H50O16·0.4TFA61.32％C，5.79％H.實施例4N，N’-雙-[4-[3-(3-羧基甲基苯基)-4-(-α-D-吡喃甘露糖基氧)苯基]丁-1-酰]-4，4’-三亞甲基二哌啶步驟1；琥珀酸酐(2.0g，19.9mmol)和氯化鋁(17.7g，132mmol)與45ml1，2-二氯乙烷混合并在冰浴中冷卻。混合物用10ml二氯乙烷中3-(2-(2，3，4，6-四-O-新戊酰-α-D-吡喃甘露糖基氧)苯基)苯基乙酸乙酯(10.0g，13.2mmol)的溶液處理，將混合物攪拌過夜的同時使浴溫逐漸升至室溫。反應物與100ml冰水混合并攪拌15分鐘。分離有機物，水相用二氯甲烷萃取(3×5ml)。合并有機物，硫酸鎂干燥后減壓濃縮，得到化合物12(13.5g)，其不用進一步純化即可使用。IR(NaCl)1738，1685，1228cm-1。步驟2酸化合物(12)(13.5g，19.7mmol)溶解于65ml二氯甲烷，用三氟化硼乙醚化物(15.3ml，122mmol)處理后用三氟乙酸(9.4ml，122mmol)處理。然后混合物用三乙基甲硅烷(9.4ml，59.1mmol)處理并在室溫下攪拌過夜。反應物與200ml水混合并分離有機物。水相用二氯甲烷(3×10ml)萃取，萃取液與原有機部分合并，用硫酸鎂干燥，減壓濃縮后，得到化合物4-(3-(3-乙酯基甲基苯基)-4-(2，3，4，6-四-O-新戊酰-α-D-吡喃甘露糖基氧)苯基)丁酸(13)(1.49g，97％)。為澄清油狀物。IR(NaCl)1737，1132cm-1。步驟3酸化合物13(16.0g，23.8mmol)與50ml亞硫酰氯混合，混合物在室溫下攪拌36小時，然后減壓濃縮得到酰氯14(16.3g，99％)。其不用進一步純化即可使用。IR(NaCl)2974，1797，1740，1135cm-1。步驟4在0℃下向5ml二氯甲烷中酰氯14(2.8g，3.26mmol)的溶液中加入5ml二氯甲烷中4，4’-三亞甲基二哌啶(0.4g，1.9mmol)。加入三乙胺(0.61ml，4.4mmol)和4-二甲基氨基吡啶(35mg，10mol％)，混合物在室溫下攪拌1小時后與20ml水混合。有機物用20ml飽和的氯化鈉洗滌，硫酸鎂干燥并減壓濃縮。殘余物通過閃式色譜純化(SiO2，2∶1乙酸乙酯∶己烷洗脫)得到雙酰胺15(1.1g，18％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)7.40-7.45(m，4H)，6.98-7.30(m，10H)，5.25-5.42(m，6H)，4.09-4.19(m，4H)，3.50-3.96(m，8H)，2.62-2.69(m，4H)，2.28-2.36(m，4H)，1.90-2.02(m，4H)，1.60-1.74(m，6H)，1.35-1.50(m，2H)，1.24(s，18H)，1.15(s，18H)，1.11(s，36H)，1.08-1.28(m，26H).IR(NaCl)1739cm-1.步驟5二酰胺15(1.0g，0.54mmol)溶解于3mlTHF中并用氫氧化鈉水溶液(0.40g，10mmol，溶解于3ml水)處理。混合物在室溫下攪拌過夜。減壓去除THF，殘余物用濃鹽酸酸化至pH2，反相HPLC純化得到N，N’-雙-[4-[3-(3-羧基甲基苯基)-4-(-α-D-吡喃甘露糖基氧)苯基]丁-1-酰]-4，4’-三亞甲基二哌啶(17)(30mg，5％)，為白色固體。m.p.119-121℃.1HNMR(400MHz，DMSO-d6)7.32-7.40(m，6H)，7.20-7.27(m，4H)，7.10-7.14(m，4H)，5.26(brs，2H)，4.36(brd，J＝11Hz，2H)，4.05(brs，8H)，3.77(brd，J＝11Hz，2H)，3.50-3.70(m，8H)，3.40-3.52(m，5H)，3.31-3.40(m，2H)，2.92(brt，J＝14Hz，2H)，2.55-2.62(m，4H)，2.42-2.53(m，3H)，2.27-2.34(m，4H)，1.73-1.82(m，4H)，1.57-1.67(m，4H)，1.36-1.47(m，2H)，1.22-1.33(m，2H)，1.11-1.20(m，4H)，0.80-1.02(m，4H).IR(KBr)3415，1713，1609cm-1。MS(FAB)1150(M++Na)。元素分析計算值C61H78N2O18·1.4TFA59.54％C，6.22％H，2.18％N。實測值59.65％C，6.56％H，2.23％N。實施例5二-6-[3-(3-羧基甲基苯基)-4-(2-α-D-吡喃甘露糖基氧)苯基]己基醚步驟1在-78℃下向10ml無水二氯甲烷中加入草酰氯(1.65ml，2M二氯甲烷溶液，3.30mmol)。在幾分鐘內滴加二甲亞砜(0.56ml，7.26mmol)，并將所得溶液攪拌10分鐘。滴加6-羥基己酸乙酯(0.50ml，3.07mmol)，30分鐘后滴加三乙胺(2.10ml，15.1mmol)。移去冷卻浴，15分鐘后加入10ml水。將混合物攪拌10分鐘。分離各層，水層用二氯甲烷萃取。合并有機層，硫酸鎂干燥后真空去除溶劑。硅膠色譜(2∶1己烷∶乙酸乙酯)得到純產物(0.44g，91％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)9.75(1H)，4.10(2H)，2.45(2H)，2.30(2H)，1.65(4H)，1.24(3H)。步驟20℃下將三乙基甲硅烷(0.89ml，5.57mmol)和三乙基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(63ml，0.28mmol)溶解于6ml無水二氯甲烷并加入3ml二氯甲烷中5-乙酯基戊醛(0.44g，2.78mmol)的溶液。移去冷卻浴，將混合物在室溫下攪拌80分鐘。真空去除溶劑。殘余物通過硅膠色譜純化(6∶1己烷∶乙酸乙酯)得到產物(0.31g，74％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)4.10(4H)，3.37(4H)，2.28(4H)，1.60(8H)，1.36(4H)，1.24(6H)。步驟3二-5-乙酯基戊基醚(0.16g，0.53mmol)溶解于1ml甲醇并加入1N氫氧化鈉溶液(1.05ml，1.05mmol)。所得溶液在室溫下攪拌3小時。減壓去除甲醇，將殘余溶液酸化(濃鹽酸)并用兩部分乙醚萃取。合并萃取液，硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘余物從乙腈中再次濃縮兩次得到白色固體產物(0.16g，定量。)1HNMR(400MHz，CDCl3)3.40(4H)，2.36(4H)，1.60(8H)，1.42(4H)。步驟4二-5-羧基戊基醚(0.15g，0.53mmol)和DMF(1滴)溶解于2.5ml二氯甲烷并將所得溶液冷卻到0℃。緩慢加入草酰氯溶液(0.59ml，2M二氯甲烷溶液，1.18mmol)。反應物在0℃攪拌5分鐘后去除冷卻浴并在室溫下持續攪拌20分鐘。將溶液冷卻到0℃并加入1ml二氯甲烷中3-(2-甲氧基苯基)苯基乙酸乙酯(0.29g，1.07mmol)的溶液。以1分鐘間隔分三次加入氯化鋁(0.17g，0.17g，0.08g，共3.15mmol)。將溶液攪拌5分鐘后倒入冰中，用兩部分乙酸乙酯萃取。合并有機相并用水，飽和的碳酸氫鈉，飽和的氯化鈉溶液洗滌。硫酸鎂干燥所得溶液并減壓濃縮。硅膠色譜(梯度4∶1-1∶1己烷∶乙酸乙酯)，得到黃色油狀物產物(0.34g，85％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)7.91(4H)，7.41(6H)，7.28(2H)，6.99(2H)，4.14(4H)，3.86(6H)，3.66(4H)，3.40(4H)，2.94(4H)，2.16(4H)，1.75(4H)，1.59(4H)，1.43(4H)，1.26(6H).步驟5二-6-〔3-(3-乙酯基甲基苯基)-4-甲氧基苯基〕-6-氧代己基醚(0.34g，0.45mmol)溶解于無水二氯甲烷(2.5ml)并將所得溶液冷卻到0℃。加入三氟乙酸(0.23ml，3.0mmol)后加入三乙基甲硅烷(0.29ml，1.8mmol)和三氟化硼乙醚化物(0.33ml，2.7mmol)。去除冷卻浴并在室溫下攪拌反應物1小時。加入二氯甲烷，所得混合物用飽和的碳酸氫鈉溶液和水萃取，有機層用硫酸鎂干燥，減壓濃縮，硅膠色譜(6∶1己烷∶乙酸乙酯)得到澄清油狀物產物(0.23g，71％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)7.42(4H)，7.35(2H)，7.25(2H)，7.09(4H)，6.87(2H)，4.16(4H)，3.77(6H)，3.65(4H)，3.37(4H)，2.57(4H)，1.57(10H)，1.35(8H)，1.25(6H).步驟6二-6-〔3-(3-乙酯基甲基苯基)-4-甲氧基苯基〕己基醚(0.23g，0.32mmol)溶解于無水二氯甲烷(1.6ml)并將所得溶液冷卻到0℃。滴加三溴化硼溶液(1M二氯甲烷溶液，1.40ml，1.40mmol)，移去冷卻浴。20分鐘后將溶液再次冷卻到0℃并滴加1ml無水乙醇。然后將反應混合物倒入冰中用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和的氯化鈉溶液洗滌，硫酸鎂干燥后減壓濃縮，硅膠色譜(2∶1-1∶1己烷∶乙酸乙酯)得到產物(0.11g，50％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)7.42(8H)，7.04(4H)，6.88(2H)，5.14(2H)，4.16(4H)，3.67(4H)，3.38(4H)，2.57(4H)，1.85(4H)，1.62(6H)，1.40(6H)，1.27(6H)。步驟72，3，4，6-四-O-新戊酰基-α-D-吡喃甘露糖基氟(0.52g，1.00mmol)和二-6-〔3-(3-乙酯基甲基苯基)-4-羥基苯基〕己基醚(0.23g，0.33mmol)溶解于無水二氯甲烷(2ml)并將所得溶液冷卻到0℃。緩慢加入三氟化硼乙醚化物(0.38ml，3.10mmol)并將反應混合物攪拌90分鐘。反應混合物用乙酸乙酯稀釋并用兩部分水洗滌后用1N氫氧化鈉，水和飽和的氯化鈉溶液洗滌。所得溶液用硫酸鎂干燥后減壓濃縮，殘余物通過硅膠色譜純化(15∶1己烷∶乙酸乙酯)得到產物(0.45g，82％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)7.45(7H)，7.15(7H)，5.32(8H)，4.14(4H)，3.86(4H)，3.72(4H)，3.54(2H)，3.40(4H)，2.59(4H)，1.85(4H)，1.62(4H)，1.46(4H)，1.36(4H)，1.26(24H)，1.15(18H)，1.10(36H).步驟8二-6-[3-(3-乙酯基甲基苯基)-4-(2，3，4，6-四-O-新戊酰基-α-D-吡喃甘露糖基氧)苯基]己基醚(0.45g，0.27mmol)溶解于0.9ml無水四氫呋喃和1.8ml甲醇。加入甲醇鈉(49mg，0.84mmol)，反應混合物在室溫下攪拌過夜。加入另一部分的甲醇鈉(50mg，0.93mmol)，4小時后接著加入第3部分甲醇鈉(112mg，2.07mmol)。繼續攪拌反應物4小時后過濾混合物，收集的固體用2∶1四氫呋喃和甲醇的混合物洗滌。然后將固體溶解于1ml水，加入1M氫氧化鈉溶液直到pH為14。將溶液攪拌4小時后用預洗過的Dowex50離子交換樹脂(H+型)中和。濾掉樹脂并將濾液凍干。然后用P2O5真空干燥產物得到二-6-〔3-(3-乙酯基甲基苯基)-4-(α-D-吡喃甘露糖基氧)苯基〕己基醚(0.21g，78％)。1HNMR(400MHz，CD3CN/D2O)7.46(2H)，7.34(2H)，7.16(10H)，5.31(2H)，3.79(2H)，3.66(2H)，3.57(4H)，3.42(5H)，3.28(2H)，2.56(4H)，1.80(4H)，1.60(4H)，1.36(6H).實施例6S，S-雙-[3-(3-羧基甲基苯基)-4-(α-D-吡喃甘露糖基氧)-3-苯基丙-1-基]-1，3-二硫代丙烷步驟1A部分3-(2-甲氧基苯基)苯基乙酸乙酯(5.04g，18.66mmol)和3-溴代丙酰氯(1.88ml，18.66mmol)與30ml二氯乙烷混合。混合物在冰水浴中冷卻并用氯化鋁(7.6g，57mmol)處理，15分鐘后反應物與100ml冰水混合，分離有機物，含水部分用二氯甲烷萃取(3×5ml)，合并有機物，硫酸鎂干燥，減壓濃縮。該殘余物不用進一步純化即可用于下一步反應。B部分來自A部分的產物(8.5g，19mmol)溶解于40ml二氯甲烷并在冰水浴中冷卻。加入三氟乙酸(5.9ml，76mmol)，三乙基甲硅烷(6.1ml，38mmol)，后加入乙醚合三氟化硼(9.4ml，76mmol)，移去冷卻浴。混合物在室溫下攪拌過夜后在冰浴中冷卻并用100ml冷水終止，分離有機物，含水部分用二氯甲烷萃取(3×10ml)，合并有機物，用50ml飽和的NaCl溶液洗滌，硫酸鎂干燥，減壓濃縮，得到3-(2-甲氧基苯基-5-(3-溴代丙基))苯基乙酸乙酯(6.53g，90％)1HNMR(400MHz，CDCl3)7.41-7.45(m，2H)，7.36(t，J＝8Hz，1H)，7.25-7.28(m，1H)，7.12-7.16(m，2H)，6.90(d，J＝8.6Hz，1H)，4.15(q，J＝7.0Hz，2H)，3.78(s，3H)，3.67(s，2H)，3.41(t，J＝6.6Hz，2H)，2.75(t，J＝7.0Hz，2H)，2.15(m，2H)，1.26(t，J＝7.3Hz，3H)，IR(NaCl)1736cm-1.步驟24.5ml1，3-丙二硫醇(0.109g，0.94mmol)的THF溶液在氮氣下脫氣，并在冰水浴中冷卻。加入氰化鈉(86.5mg，2.1mmol)，混合物在室溫下攪拌2小時。加入來自步驟1的溴化物(0.83g，2.12mmol)的1.0mlTHF溶液，混合物回流攪拌過夜。反應物分配在水和乙酸乙酯(20ml1∶1混合物)中，分離有機物，用20ml飽和的氯化鈉溶液洗滌，硫酸鎂干燥，減壓濃縮，殘余物通過閃式色譜純化(SiO2，梯度洗脫，己烷-3∶1己烷/乙酸乙酯)得到S，S-雙-[3-(3-乙酯基甲基苯基)-4-(甲氧基)-3-苯基丙-1-基]-1，3-二硫代丙烷(166.2mg，24％).1HNMR(400MHz，CDCl3)7.39-7.45(m，4H)，7.32-7.38(m，2H)，7.21-7.28(m，2H)，7.08-7.15(m，4H)，6.85-6.92(m，2H)，4.14(q，J＝7.0Hz，4H)，3.77(s，6H)，3.65(s，4H)，2.80-2.95(m，2H)，2.77(t，J＝7.3Hz，2H)，2.68(t，J＝8.0Hz，4H)，2.60(t，J＝7.0Hz，2H)，2.52(t，J＝7.0Hz，2H)，2.04-2.16(m，2H)，1.81-1.93(m，4H)，1.25(t，J＝7.0Hz，6H).IR(NaCl)1731cm-1.步驟3在干冰/丙酮浴中冷卻來自步驟2的雙硫醚(70.7mg，0.1mmol)的2ml二氯甲烷溶液并用三溴化硼(0.8ml，1M二氯甲烷溶液，0.8mmol)處理，混合物在-10℃靜置過夜。反應物與10ml水混合并用二氯甲烷萃取混合物(3×2ml)。合并有機物，硫酸鎂干燥，減壓濃縮得到S，S-雙-[3-(3-乙酯基甲基苯基)-4-(羥基)-3-苯基丙-1-基]-1，3-二硫代丙烷(68mg，100％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)7.43(t，J＝7.7Hz，2H)，7.34-7.39(m，4H)，7.30(brd，J＝7.3Hz，2H)，7.03-7.08(m，4H)，6.87(brd，J＝8.8Hz，2H)，4.96-5.30(brs，2H)，4.15(q，J＝7.0Hz，4H)，3.66(s，4H)，2.66(t，J＝7.3Hz，4H)，2.60(t，J＝7.0Hz，2H)，2.52(t，J＝7.0Hz，4H)，1.80-1.92(m，6H)，1.26(t，J＝7.3Hz，6H)，1.21-1.27(m，2H).IR(NaCl)3420，1726cm-1.步驟4酚化合物(0.47g，0.68mmol)和α-D-甘露糖五乙酸酯(0.8g，2.0mmol)與8ml二氯乙烷混合。用乙醚合三氟化硼(1.0ml，8.0mmol)處理。混合物在室溫下攪拌過夜后用10ml水終止。分離有機相，用二氯甲烷(3×2ml)萃取水相。合并有機物，硫酸鎂干燥后減壓濃縮。殘余物通過閃式色譜純化(SiO2，梯度洗脫，3∶1己烷/乙酸乙酯-1∶1己烷/乙酸乙酯)得到S，S-雙-[3-(3-乙酯基甲基苯基)-4-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-α-D-吡喃甘露糖基氧)-3-苯基丙-1-基]-1，3-二硫代丙烷(0.331g，36％)，IR(NaCl)1752cm-1。步驟5過乙酸酯(0.64g，0.47mmol)溶解于5ml乙腈，用氫氧化鈉(5.0ml，2N溶液，10mmol)水溶液處理后在室溫下攪拌過夜。混合物用濃鹽酸酸化至pH2。減壓去除揮發物，含水殘余物部分用反相色譜純化得到S，S-雙-[3-(3-羧基甲基苯基)-4-(α-D-吡喃甘露糖基氧)-3-苯基丙-1-基]-1，3-二硫代丙烷，為白色固體。m.p.96-100℃。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)7.31-7.39(m，6H)，7.20-7.27(m，4H)，7.11-7.15(m，4H)，5.26(s，2H)，3.30-3.75(m，28H)，2.64(t，J＝7.7Hz，4H)，2.57(t，J＝7.0Hz，4H)，2.45-2.52(m，4H)，1.75-1.84(m，4H)，1.66-1.74(m，2H).IR(KBr)3430，1711cm-1.實施例71，6-雙-[3-(3-羧基甲基苯基)-4-(α-D-吡喃甘露糖基氧基)苯基]-1，6-雙-氧代己烷步驟13-(2-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-α-D-吡喃甘露糖基氧)苯基)苯基乙酸乙酯(0.56g，0.96mmol)和己二酰氯(0.068ml，0.47mmol)溶解于二氯乙烷(5ml)并在冰水浴中冷卻。用氯化鋁(2.56g，19.2mmol)處理。1.5小時后，反應物與冰水(25ml)混合并攪拌15分鐘。分離有機相，用二氯甲烷(3×2ml)萃取水相。合并有機物，硫酸鎂干燥后減壓濃縮。殘余物通過閃式色譜純化(SiO2，1∶1己烷/乙酸乙酯)得到1，6-雙-[3-(3-乙酯基甲基苯基)-4-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-α-D-吡喃甘露糖基氧)苯基]-1，6-雙-氧代己烷(0.43g，35％).1HNMR(400MHz，CDCl3)8.00(d，J＝2.2Hz，2H)，7.93(dd，J＝8.6，2.2Hz，2H)，7.42-7.48(m，6H)，7.31-7.35(m，2H)，7.25-7.29(m，2H)，5.60(d，J＝0.2Hz，2H)，5.31-5.34(m，2H)，5.28(d，J＝9.1Hz，2H)，5.23-5.28(m，2H)，4.21(dd，J＝12.3，5.1Hz，2H)，4.15(q，J＝7.4Hz，4H)，3.98(dd，J＝12.4，2.2Hz，2H)，3.79-3.85(m，2H)，3.73(s，4H)，3.00-3.06(m，4H)，2.17(s，6H)，2.03(s，6H)，2.01(s，6H)，1.98(s，6H)，1.81-1.85(m，4H)，1.26(t，J＝7.5Hz，6H).IR(NaCl)1747，1680cm-1.步驟2過乙酸酯(0.43g，0.33mmol)溶解于4ml乙腈，溶液與2N氫氧化鈉溶液(1.8ml，3.6mmol)一起攪拌。室溫下反應18小時后用Dowex50W酸性離子交換樹脂中和反應混合物，減壓去除揮發物。殘余物的一部分通過反相HPLC純化，得到1，6-雙-[3-(3-羧基甲基苯基)-4-(α-D-吡喃甘露糖基氧基)苯基]-1，6-雙-氧代己烷，為白色固體，m.p.127-129℃。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)7.98(d，J＝8.8Hz，2H)，7.90(s，2H)，7.35-7.48(m，8H)，7.27(d，J＝8.6Hz，2H)，5.53(s，2H)，3.71(s，2H)，3.66(s，4H)，3.60(d，J＝11.4Hz，2H)，3.42-3.51(m，6H)，3.28-3.35(m，2H)，3.07-3.15(m，4H)，1.67-1.73(m，4H).IR(KBr)3430，1716，1672cm-1.元素分析計算值C46H50O18·0.6TFA59.10％C，5.32％H。實測值58.92％C，5.68％H。實施例81，3，5-三-[3-(3-羧基甲基苯基)-4-(2-α-D-吡喃甘露糖基氧基)苯基甲基]苯步驟11，3，5-苯三羰基三氯化物(1.0g，3.8mmol)溶解于1，2-二氯乙烷(20ml)。加入氯化鋁(2.6g，18.8mmol)后加入3-(2-甲氧基苯基)苯基乙酸甲酯(4.8g，18.8mmol)，將混合物在65℃下加熱過夜。在冰浴中冷卻后，緩慢加入20ml冰水。分離有機相，用二氯甲烷(3×5ml)萃取水相。合并有機物，硫酸鎂干燥后減壓濃縮。殘余物通過閃式色譜純化(SiO2，用己烷至1∶1己烷/乙酸乙酯梯度洗脫)得到三酮化合物33(f＝1)，(1.05g，30％)1HNMR(400MHz，CDCl3)8.38(d，J＝1.5Hz，3H)，7.93(m，3H)，7.80-7.83(m，3H)，7.45(m，6H)，7.38(t，J＝7.3Hz，3H)，7.21-7.29(m，3H)，6.95(dd，J＝8.76，1.44Hz，3H)，3.88(s，9H)，3.67(s，6H)，3.66(s，9H)ppm.IR(NaCl)1734，1654cm-1.步驟2三酮化合物33(3.13g，3.4mmol)溶解于16ml二氯甲烷，在冰浴中冷卻，用三乙基甲硅烷(3.8ml，23.7mmol)，三氟乙酸(2.6ml，33.8mmol)，和乙醚合三氟化硼(4.3ml，33.8mmol)處理。混合物在室溫下攪拌1小時后與25ml水混合。分離有機物，含水部分用二氯甲烷(3×5ml)萃取，合并有機部分，用硫酸鎂干燥，減壓濃縮后，殘余物快速通過硅膠，用3∶1己烷/乙酸乙酯洗脫后濃縮得到化合物1，3，5-三-〔3-(3-甲酯基甲基苯基)-4-(2-甲氧基)苯基甲基〕苯(0.88g，28％).1HNMR(400MHz，CDCl3)7.38-7.43(m，6H)，7.33(t，J＝7.68Hz，3H)，7.23(s，3H)，7.14(d，J＝2.2Hz，3H)，7.08(dd，J＝8.08，1.84Hz，3H)，6.90(s，3H)，6.85(d，J＝8.4Hz，3H)，3.89(s，6H)，3.76(s，9H)，3.68(s，9H)，3.66(s，6H)ppm.IR(NaCl)1738cm-1.步驟3A部分1，3，5-三-[3-(3-甲酯基甲基苯基)-4-(2-甲氧基)苯基甲基]苯(0.88g，1.0mmol)溶解于5ml二氯甲烷，在干冰/丙酮浴中驟冷。緩慢加入三溴化硼(0.7ml，7.0mmol)；混合物在0℃下攪拌2小時后與10ml冰水混合。分離有機物，含水部分用二氯甲烷(3×5ml)萃取，合并有機部分，用硫酸鎂干燥，減壓濃縮后得到0.82g粗產物。B部分來自A部分的殘余物與20ml甲醇混合并加入1ml硫酸。混合物加熱回流過夜后減壓濃縮。殘余物與20ml二氯甲烷和10ml飽和的碳酸氫鈉溶液混合，分離有機相，硫酸鎂干燥并減壓濃縮，殘余物快速通過硅膠，用1∶1己烷/乙酸乙酯洗脫，濃縮得到1，3，5-三-〔3-(3-甲酯基甲基苯基)-4-(2-羥基)苯基甲基〕苯(0.63g，75％).1HNMR(400MHz，CDCl3)7.20-7.50(m，12H)，7.0(d，J＝2.2Hz，2H)，6.98(s，2H)，6.95(dd，J＝8.08，2.2Hz，2H)，6.83(s，3H)，6.77(d，J＝8.44，3H)，3.85(s，6H)，3.69(s，9H)，3.66(s，6H)ppm.IR(NaCl)3429，1737cm-1.步驟4三酚化合物(0.62g，0.7mmol)溶解于4ml1，2-二氯乙烷。加入α-D-甘露糖五乙酸酯(1.4g，3.7mmol)后緩慢加入乙醚合三氟化硼(1.6ml，13.3mmol)。混合物在室溫下攪拌過夜后與10ml水混合。分離有機相，用二氯甲烷(3×2ml)萃取水相。合并有機物，硫酸鎂干燥后減壓濃縮。殘余物通過閃式色譜純化(SiO2，用己烷至2∶1/乙酸乙酯∶己烷梯度洗脫)得到產物1，3，5-三-〔3-(3-甲酯基甲基苯基)-4-(2-(2，3，4，6-四-O-乙酰基)-α-D-吡喃甘露糖基氧)苯基甲基〕苯(0.9g，67％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)6.98-7.50(m，21H)，6.86(s，3H)，5.26(m，3H)，3.90-3.93(m，6H)，3.89(s，6H)，3.71(s，6H)，3.66(s，9H)，1.94-2.13(m，36H)ppm.IR(NaCl)1745cm-1.步驟5過乙酸酯(0.88g，0.48mmol)溶解于2ml乙腈，用2ml氫氧化鋰一水合物(0.4g，9.6mmol)水溶液處理。混合物在室溫下攪拌過夜后用濃鹽酸酸化至pH2。減壓濃縮混合物，殘余物用HPLC純化(C-18反相，20-80％乙腈水溶液梯度洗脫，254nm監測)，得到1，3，5-三-〔3-(3-羧基甲基苯基)-4-(2-α-D-吡喃甘露糖基氧)苯基甲基〕苯(0.35g，57％)，為白色固體m.p.155-158℃.1HNMR(400MHz，DMSO-d6)7.27-7.34(m，9H)，7.17-7.22(m，9H)，7.08-7.10(dd，J＝8.44，1.70Hz，3H)，7.01(s，3H)，5.24(s，3H)，3.85(s，6H)，3.33-3.64(m，24H)ppm.IR(KBr)3431，1710cm-1.元素分析計算值C69H72O24·1.0TFA60.94％C，5.26％H。實測值60.85％C，5.23％H。實施例91，3，5-三-[4-[3-(3-羧基甲基苯基)-4-(α-D-吡喃甘露糖基氧)苯基]-4-氧代-2-硫代丁基]苯步驟13-(2-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-α-D-吡喃甘露糖基氧)苯基)苯基乙酸乙酯(0.32g，0.547mmol)和溴代乙酰溴(0.06ml，0.689mmol)溶解于二氯乙烷(3ml)并在干冰/丙酮浴中冷卻。混合物用氯化鋁(1.45g，10.9mmol)處理，并用冰水浴代替原冷卻浴。15分鐘后，反應物與冰水(25ml)混合并攪拌15分鐘。分離有機相，用二氯甲烷(3×2ml)萃取水相。合并有機物，硫酸鎂干燥后減壓濃縮。得到0.387g產物，其不用進一步純化即可使用。1HNMR(400MHz，CDCl3)8.03(d，J＝2.5Hz，1H)，7.95(dd，J＝8.8，2.5Hz，1H)，7.41-7.47(m，3H)，7.35(m，1H)，7.31(d，J＝8.8Hz，1H)，5.62(d，J＝1.8Hz，1H)，5.21-5.34(m，3H)，4.42(s，2H)，4.10-4.25(m，5H)，3.99(dd，J＝12.1，2.2Hz，1H)，3.80-3.85(m，1H)，3.74(s，2H)，2.18(s，3H)，2.03(s，3H)，2.02(s，3H)，1.98(s，3H)，1.26(t，J＝8.0Hz，3H).IR(NaCl)1746，1220cm-1.步驟21ml1，3，5-三-(巰基甲基)苯(102mg，0.47mmol)的THF溶液用氰化鈉(59.8mg，1.49mmol)處理，混合物在室溫下攪拌30分鐘。加入來自步驟1的α-溴代酮(1.02g，1.44mmol)的2.0mlTHF溶液，混合物在室溫下攪拌過夜。反應物與10ml水混合，用乙酸乙酯(3×5ml)萃取，合并有機物，硫酸鎂干燥，減壓濃縮，殘余物通過閃式色譜純化(SiO2，梯度洗脫，3∶1己烷/乙酸乙酯-1∶1己烷/乙酸乙酯)得到1，3，5-三-[4-[3-(3-乙酯基甲基苯基)-4-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-α-D-吡喃甘露糖基氧)苯基]-4-氧代-2-硫代丁基]苯(0.59g，60％)。1NMR(400MHz，CDCl3)7.98(d，J＝2.5Hz，3H)，7.89(dd，J＝8.8，2.5Hz，3H)，7.40-7.46(m，6H)，7.25-7.35(m，12H)，5.61(s，3H)，5.22-5.33(m，9H)，4.10-4.25(m，10H)，3.97(dd，J＝12.1，2.2Hz，3H)，3.78-3.84(m，3H)，3.72(s，6H)，3.69(s，3H)，3.64(s，3H)，2.16(s，9H)，2.02(s，9H)，2.01(s，9H)，1.97(s，9H)，1.25(t，J＝8.0Hz，9H)；IR(NaCl)1747，1219cm-1.步驟3來自步驟2的過乙酸三酯(0.59g，0.28mmol)溶解于3mlTHF，用現制備的甲醇鈉溶液(93mg，4.04mmol溶解于3ml甲醇)處理。混合物在室溫下攪拌過夜。通過真空過濾收集形成的沉淀，用2∶1THF/甲醇洗滌幾次，真空干燥得到0.38g白色固體。將該固體溶解于12ml水，加入2N氫氧化鈉使pH為14，混合物在室溫下攪拌4小時后用Dowex50W酸性離子交換樹脂酸化反應混合物，過濾，減壓去除揮發物。含水殘余物的一部分通過反相色譜純化，得到1，3，5-三-〔4-〔3-(3-羧基甲基苯基)-4-(α-D-吡喃甘露糖基氧)苯基〕-4-氧代-2-硫代丁基〕苯，為白色固體，m.p.140-143℃.1HNMR(400MHz，DMSO-d6)7.95(dd，J＝8.8，2.5Hz，3H)，7.89(d，J＝2.2Hz，3H)，7.32-7.45(m，12H)，7.26(d，J＝7.3Hz，3H)，7.16-7.20(m，3H)，5.54(s，3H)，5.05(brs，3H)，4.85(brs，3H)，4.70(brs，3H)，4.50(brs，3H)，3.88-3.92(m，6H)，3.58-3.73(m，18H)，3.40-3.49(m，6H)，3.30-3.40(m，6HplusH2O).IR(KBr)3429，1708，1669cm-1.元素分析計算值C75H78O27S3·1.8TFA55.12％C，4.79％H。實測值55.14％C，5.20％H。實施例10結合測定對化合物測定其抑制E-選擇蛋白，P-選擇蛋白，和/或L-選擇蛋白與唾液基-路易斯X結合的能力。E-選擇蛋白結合測定包括評價表達唾液基-路易斯X和路易斯X的HL60細胞與純化的E-選擇蛋白，P-選擇蛋白，或L-選擇蛋白重組蛋白結合的能力(細胞-蛋白測試)。應用使用純化的糖脂和純化的L-選擇蛋白重組蛋白的類似結合測定(糖脂-蛋白質)來評價L-選擇蛋白結合。細胞-蛋白質測試E-選擇蛋白，P-選擇蛋白，和L-選擇蛋白以重組可溶形式表達為含有氨基末端凝集素，EGF，和類似補體調節重復單元(CR)1和2的融合蛋白質，其中所述類補體調節重復單元1和2與小鼠IgG2AcDNA的絞鏈區和恒定重鏈區1和2融合。所有選擇蛋白融合盒(cassettes)通過PCR由自R&amp;DSystems(Minneapolis，MN)購得的E-選擇蛋白cDNA，和自從人血漿提取的總RNA克隆的PCR的P-選擇蛋白和L-選擇蛋白cDNA產生。從自雜交瘤細胞系402C10提取的RNA產生的PCR擴增的cDNA克隆小鼠IgGcDNA。所有融合盒應用BakPAK方法和從Clonetech購得的SF21細胞自桿狀病毒載體表達。通過免疫沉淀方法使用DynalTM羊抗鼠IgG包被的磁性小球從桿狀病毒感染的培養基上清液中純化出重組融合蛋白。模擬小球從未感染的SF21培養上清液中產生。免疫沉淀后，與模擬培養上清液一起培養的小球不結合表達作為陰性對照的唾液基-路易斯X的HL60細胞。從E-，L-，或P-選擇蛋白培養上清液中培養的小球結合HL60-細胞。用含有10％胎牛血清(FCS)的RPMI1640中的鈣黃綠素AMC-3099(分子探針)對HL60細胞(107個細胞)進行熒光標記。磁性小球(7μl，4×106小球/ml)在雙份柔軟96孔微量滴定平板的孔中培養，用7μl不同濃度的化合物和7μl鈣黃綠素標記的HL60細胞。平板在室溫下培養10分鐘。然后將平板置于磁性分離器上再培養2分鐘。當測試平板還在分離器上時，去除未結合的HL60細胞，并且用磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)將各孔清洗兩次以去除任何殘留的未結合的細胞。用顯微鏡檢查仍與小球結合的HL60細胞，然后通過加入50ml1％NP40的PBS溶液溶細胞。用MilliporeCytofluor2350熒光器定量熒光測定結合作用。測定出劑量應答曲線和抑制50％的細胞結合時的化合物的濃度(IC50)。下面表中列出的化合物是這里特別優選的那些化合物。這些測試結果在下面的表中列出體外選擇蛋白測試數據表</tables>權利要求1.下式化合物其中X選自-CN，-(CH2)nCO2H，-(CH2)nCONHOH，-O(CH2)mCO2H，-O(CH2)mCONHOH，-(CH2)nCONHNH2，-(CH2)nCOZ，-(CH2)nZ，-CH(CO2H)(CH2)mCO2H，-(CH2)nO(CH2)mCO2H，-CONH(CH2)mCO2H，-CH(OZ)(CO2H)，-CH(Z)(CO2H)，-(CH2)nSO3H，-(CH2)nPO3D1D2，-NH(CH2)mCO2H，-CONH(CHR3)CO2H，(1-H-四唑基-5-烷基)，和-OH；對于二價結構，Y是-(CH2)f-，-CO(CH2)fCO-，-(CH2)fO(CH2)f-，-CO(CH2)fO(CH2)fCO-，-(CH2)gS(O)b(CH2)fS(O)b(CH2)g-，-CO(CH2)gS(O)b(CH2)fS(O)b(CH2)gCO-，-(CH2)fV(CH2)f-，-(CH2)fCOVCO(CH2)f-，-CO(CH2)fCOVCO(CH2)fCO-，-CO(CH2)fV(CH2)fCO-，-CONH(CH2)fNHCO-，-CO(CH2)fW(CH2)fCO-，-(CH2)fWSW(CH2)f-，-(CH2)fCONH(CH2)fNHCO(CH2)f-，-(CH2)fCOW(CH2)fWCO(CH2)f-，或-CH2(CH2)fW(CH2)fCH2-，其中V是-N-[(CH2)q]2N-，q獨立地是2-4，W是芳基或雜芳基；對于三價結構，Y是T選自-(CH2)f-，-CO(CH2)f-，-(CH2)gS(O)b(CH2)f-，和-CO(CH2)gS(O)b(CH2)f-，其中羰基連接于聯苯單元；R1和R2獨立地選自氫，烷基，鹵素，-OZ，-NO2，-(CH)nCO2H，-NH2，和-NHZ；R3選自氫，烷基，芳烷基，羥基烷基，氨基烷基，烷基羧酸和烷基甲酰胺；f是1-16，g是0-6，n是0-6，m是1-6，p是0-6，b是0-2，Z是烷基，芳基或芳烷基，D1和D2獨立地是氫或烷基，和其藥學上可接受鹽，酯，酰胺和前藥。2.下式化合物其中X是-COOH，-(CH2)nCOOH或-O(CH2)nCOOH且Y是-(CH2)n-，-(CH2)nW(CH2)n-，-(CH2)nWOW(CH2)n-，-(CH2)nS(CH2)nS(CH2)n-，-CO(CH2)nCO-，或-(CH2)nCOW(CH2)nWCO(CH2)n-，其中W是芳基或雜芳基，n是0-6，和其藥學上可接受鹽，酯，酰胺和前藥。3.權利要求2的化合物，其中Y是-(CH2)f-或-CH2(CH2)fW(CH2)fCH2-。4.權利要求2的化合物，其中X是3-CH2CO2H，且Y是-(CH2)f-或-CH2(CH2)fW(CH2)fCH2-。5.選自下組的化合物1，7-雙-[3-(3-羧基甲基苯基)-4-(2-α-D-吡喃甘露糖基氧)苯基]庚烷，1，6-雙-[3-(3-羧基甲基苯基)-4-(2-α-D-吡喃甘露糖基氧)苯基]己烷，1，5-雙-[3-(3-羧基甲基苯基)-4-(2-α-D-吡喃甘露糖基氧)苯基]戊烷，1，4-雙-[3-(3-羧基甲基苯基)-4-(2-α-D-吡喃甘露糖基氧)苯基]丁烷，N，N’-雙-[4-[3-(3-羧基甲基苯基)-4-(-α-D-吡喃甘露糖基氧)苯基]丁-1-酰]-4，4’-三亞甲基二哌啶，S，S’-雙-[3-(3-羧基甲基苯基)-4-(2-α-D-吡喃甘露糖基氧)-3-苯基丙-1-酰]-1，3-二硫代丙烷，1，7-雙-[3-(3-羧基甲基苯基)-4-(2-α-D-吡喃甘露糖基氧)苯基]-1，7-二氧代庚烷，1，6-雙-[3-(3-羧基甲基苯基)-4-(2-α-D-吡喃甘露糖基氧)苯基]-1，6-二氧代己烷，1，5-雙-[3-(3-羧基甲基苯基)-4-(2-α-D-吡喃甘露糖基氧)苯基]-1，5-二氧代戊烷，1，4-雙-[3-(3-羧基甲基苯基)-4-(2-α-D-吡喃甘露糖基氧)苯基]-1，4-二氧代丁烷，1，3，5-三-[3-(3-羧基甲基苯基)-4-(2-α-D-吡喃甘露糖基氧基)苯基甲基]苯和1，3，5-三-[4-[3-(3-羧基甲基苯基)-4-(α-D-吡喃甘露糖基氧基)苯基]-4-氧代-2-硫代丁基]苯。6.1，6-雙-[3-(3-羧基甲基苯基)-4-(2-α-D-吡喃甘露糖基氧)苯基]己烷。7.一種含有權利要求1的化合物和藥學可接受載體的藥物組合物。8.一種抑制E-選擇蛋白，P-選擇蛋白，或L-選擇蛋白與sLex或sLea結合的方法，包括給患者施用有效量的一種權利要求1的化合物。9.一種抑制E-選擇蛋白，P-選擇蛋白，或L-選擇蛋白與sLex或sLea結合的方法，包括給患者施用有效量的1，6-雙-[3-(3-羧基甲基苯基)-4-(2-α-D-吡喃甘露糖基氧)苯基]己烷。全文摘要本發明提供具有結構式(Ⅱ)的化合物,和其藥學上可接受鹽,酯,酰胺和前藥。文檔編號A61P31/04GK1196678SQ96196352公開日1998年10月21日申請日期1996年6月26日優先權日1995年6月29日發明者T·P·科根,B·杜普雷,I·L·斯科特,H·比伊,K·L·惠勒,K·M·凱勒,J·M·卡斯伊爾申請人:得克薩斯生物技術公司