專利名稱：苦精的新用途的制作方法
技術領域：
本發明屬于醫藥領域，涉及苦精的新用途。進一步涉及苦精或藥學上可接受的苦精類似物或其藥物前體作為苦味受體(bitter taste receptors)拮抗劑(antagonist)和/或反向激動劑(inverse agonist)在用于治療與苦味受體相關的疾病或病癥的藥物制備中的用途。本發明還涉及包含苦精或藥學上可接受的苦精類似物或其藥物前體的藥物組合物。更進一步涉及苦精或藥學上可接受的苦精類似物或其藥物前體或其組合物作為活性成分在用于治療肥胖癥、糖尿病周圍神經病變以及神經病性疼痛的藥物制備中的用途。
背景技術：
肥胖癥是一種慢性病，美國公布的最新年度全美肥胖調查結果顯示，由于缺乏鍛煉、不健康的飲食等生活方式原因，美國成年人口肥胖率已高達33.8%，目前還在不斷攀 升。肥胖癥的定義也在不斷變化，目前肥胖癥最常用的測定體內脂肪含量的方法之一是根據人的體重指數(Body Mass Index, BMI, BMI (kg/m2)=體重/身高2)計算。肥胖癥能導致多種生理和心理疾病。包括脂肪體積的增加導致的疾病和脂肪細胞增加導致的疾病。其中向心性肥胖是代謝綜合征(metabolic syndrome,MS)的重要危險因素。代謝綜合征是多種代謝成分異常聚集的病理狀態，是一組復雜的代謝紊亂癥候群，是導致糖尿病(DM)心腦血管疾病(CVD)的危險因素。人們常說，糖尿病不可怕，可怕的是糖尿病并發癥。糖尿病周圍神經病變(diabetic peripheral neuropathy, DPN)就是糖尿病最常見的并發癥之一。其起病隱匿，臨床癥狀復雜，發生率可高達60-90%，甚至100%。盡管臨床上對此認識已久，但至今關于病因、發病機理尚未完全闡明，目前仍缺乏有效的治療手段和藥物。臨床治療常在有效控制血糖的基礎上應用擴血管、抗凝和營養神經等方法，治療效果不盡如人意。神經病性疼痛，國際疼痛研究協會定義為“神經系統原發性損傷及功能障礙引起的疼痛”。而“功能障礙”這一術語在該定義中的出現使這一定義變得有些模糊。神經病性疼痛一般是指由于外周或中樞神經系統結構損傷或功能紊亂所致的持續性疼痛。其發病機制復雜，臨床表現多樣，目前很難對神經病性疼痛進行準確分類。其可能的病因包括感染、腫瘤、代謝性疾病、化學治療、外科手術、放射性治療、神經毒素、遺傳性神經變性疾病、神經受壓、炎癥、腫瘤滲出等。神經病性疼痛是一種慢性疼痛，可持續數天、數月、甚至數年，其嚴重影響患者的生活質量，而目前臨床治療效果很不理想。有句老話病從口入。通常人們對此的認識和理解，往往只是停留在“洗手刷牙講衛生”的表層。其實，很多疾病包括肥胖癥、糖尿病以及糖尿病并發癥等就跟不健康的飲食、跟“口”( 口味)密切相關。早在20世紀60年代，歐美國家已有學者報道糖尿病人味覺異常的研究。Fabio曾報導2/3的糖尿病患者存在味覺障礙。Lawso等研究發現成人起病的糖尿病患者存在明顯增高的甜味閥(threshold)。有報道，非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM)老年人對蔗糖的甜味平均識別閾值均顯著高于健康人。(初次診斷患非胰島素依賴型糖尿病老年人味覺敏銳度變化之探討臺灣營養學會雜志25卷2期(2000/06) 115-123張毓芬(Yu-Feng Chang)，區少梅(Andi Shau-Mei Ou))。國人通常把食物的味道分為酸甜苦辣咸。實際上真正生理學意義上的味覺為甜味(sweet)、苦味(bitter)、咸味(salty)、酸味(sour)和鮮味(umami)五種。辣味等的產生是由于辣味物質等刺激了味蕾以外的其它感受器而產生的一種復合感覺。沒有證據表明味蕾細胞上有辣味受體，因此辣味并不是由味蕾產生的一種味覺，而是由辣味物質刺激了主要感受痛覺和溫度的體覺神經纖維(somatosensory)后在大腦中形成的類似于灼燒的微量刺激的痛覺。生活中你在洗辣椒時，手上也會有“辣”(灼傷)的感覺就是這個道理。其中甜味、苦味、咸味和酸味從古希臘起就被認為是四種原味(primary taste), 并在生理學、心理學上被廣泛證實而沿用至今。苦味，人類可識別的基本味覺形式之一。雖然過往對苦味的生理學了解甚少，目前也知之不多，2006年才由美國費城Monell化學研究中心(Monell ChemicalSensesCenter)的研究人員成功使體外培育出的成熟的味覺受體細胞存活超過一定的時間。但味覺生物學現已開始闡釋，方興未艾。目前，苦味形成原理已得到闡明。分布于味蕾的味覺細胞頂部微絨毛上的苦味受體蛋白與溶解在唾液中的苦味分子結合后活化，經過細胞內信號轉導等，最終由神經中樞整合產生苦味感知。(葉萍，程斌.苦味受體及其傳導機制的研究進展[J].國外醫學口腔醫學分冊，2003，30 (6) 453 · 454.)基于味覺形成原理，降低苦味敏銳度的技術，即苦味掩蓋技術目前主要有I.添加矯味劑，混淆大腦味覺感受以掩蓋苦味；2.麻痹味覺細胞，提高苦味感受閾值，降低苦味敏銳度；3.阻止苦味受體與苦味分子的結合，切斷或阻滯其信號的傳導；4.延緩或阻止苦味分子在口腔釋放，隔離苦味分子和味蕾的接觸。同樣的，如果正常機體在常態下對相同的苦味分子的敏銳度降低，那么其苦味閾值肯定被提高了。而其基本成因通常也不外乎以上4種是矯味劑的作用；和/或味覺細胞被麻痹；和/或苦味受體與苦味分子的結合被切斷或阻滯；和/或隔離了苦味分子和味蕾的接觸。自從1878年英國生理學家Langley提出受體學說100年后，受體已被證實為客觀存在的實體而不再是一個空泛的概念。機體內受體無處不在。有學者利用人鼠嵌合受體，首次證實了苦味受體T2Rs/TRBs的存在。苦味感覺的生物學效應很是奇特，許多結構上沒有關聯的化學物質都能表現出相似的苦味。這與苦味受體有關，與苦味受體呈現多樣化相關。目前認為，沒有特定的苦味配體匹配于任何T2R，每種T2R能夠結合多種苦味配體。有報道，苦味受體在胃腸系統中表達；苦味受體可參與胃腸功能。Chen等人報道，苦味刺激在腸內分泌STC-I細胞中誘導Ca++信號和膽囊收縮素(CCK)釋放。(AM.J.Physiol. Cell Phyisol. 291(4) :C726_39(2006))苦味受體與胃腸激素(gastrointestinal hormone)有復雜而密切的關聯。苦味受體的活化能夠刺激ghrelin分泌。(Bitter taste receptorsand{alpha}-gustducin regulate the secretiono f ghrelin with functionaleffectson food intake and gastric emptying. Proc Natl Acad Sci USA. 2011 Jan. 18.)Ghrelin，又稱之為饑餓激素，是生長激素促泌劑受體的內源性配體，是目前為止除生長激素釋放激素和生長抑素外人們發現的第3個調節腺垂體生長激素分泌的內源性物質，并且是惟一可以在外周刺激食欲的激素。給小鼠腦室內和外周注射Ghrelin，可強烈刺激小鼠食欲，減少能量消耗，增加體重，甚至增加生長激素缺乏的小鼠的食欲。苦味受體跟其它受體一樣，靜息時就有一部分受體處于激活狀態，只是激活狀態受體的數量在正常機體很少，大部分受體處于靜止狀態，兩種狀態受體保持動態平衡。經典的受體理論認為競爭性拮抗劑能與激動劑競爭結合受體，而不產生生物學效應。但是，并不是所有的拮抗劑與受體結合后都不產生生物學效應，有一部分拮抗劑在一定條件下，可以產生與激動劑相反的生物效應。“反向激動劑”(inverseagonist)、“負性效應”(negative efficacy)、“負性內在活性”(negativeintrinsic activity)等概念由此提出，它們以濃度依賴方式產生與激動劑相反的生物效應。雖然反向激動劑與傳統激動劑的效應截然相反，但反向激動劑具有傳統激動劑的所有特征。表現為不同反向激動劑可有不同的內在活性，并可據此分為完全反向激動劑和部分反向激動劑。同一藥物在某種條件下可能表現為反向激動劑，而在另一種條件下可表現為拮抗劑，甚至如果此藥物是部分激動劑的話，還可能表現出較弱的激動效應。(反向激動劑受體研究中的一個新發現生理科學進展1997年第28卷第I期張幼怡韓啟德)我們知道,負反饋(negative feedback)調節是體內自我調節能力的基礎，能使機體維持相對平衡和穩定。在酶的作用機制當中負反饋現象是指一種代謝反應被其反應產物所抑制。如，當細胞中ATP供過于求時，ATP本身就是ATP酶的一種非競爭抑制劑。糖精，最古老的甜味劑，甜度為蔗糖的300到500倍。但，當我們用舌頭品嘗糖精時，不甜反苦。此時苦味受體與配體糖精的結合顯現出的是其飽和性(saturability)的一面。同樣，外源性苦味物質和苦味受體的關系其實質類似于酶的作用機制。也就是說，當苦味物質飽和或達到一定濃度時，有可能起苦味受體拮抗劑或反向激動劑作用，呈負反饋調節效應，從而表現出對苦味受體活性的抑制。評估味覺敏銳度的方法一般是采用所謂的“點滴”技術(dropping technique),即將一滴一定濃度的味覺物質溶液和兩滴蒸餾水隨機地“點滴”在舌頭的三個部位，然后詢問受試者哪一滴的味道與水不同，讓受試者描述。對于水溶性苦味物質，苦味閾值的確定一般采用感官閾值法。對其水解液逐級進行稀釋，以剛好沒有苦味這個濃度作為其苦味的閾值，即能嘗出其苦味的最低濃度。當然，由于遺傳因素的原因，種屬與種屬之間，同種屬的個體與個體之間，存在著味閾的較大差異。不過應該注意到，個體之間的這種差異只能更多的針對口腔中的苦味受體，而苦味受體不僅僅存在于口腔。
時下，人們給予更多關注的是那些外源性的經口的刺激口腔味蕾而感覺到味道的物質，特別是苦味物質。其實，我們人類每天都在跟苦味物質打交道，日常的飲食中幾乎無一不是苦味物質。吃一塊牛排，一碟西療或者喝一杯牛奶的同時，也攝入了很多的苦味物質。盡管沒有感覺到苦味。因為食物中包含了蛋白質。蛋白質是生理功能的執行者，也是生命現象的直接體現者，是生命的物質基礎。蛋白質由氣基酸組成。而很多氨基酸就屬于苦味物質。氨基酸的味道與氨基酸立體構型有關，D-氨基酸多數帶有甜味，甜味最強的是D-色氨酸，可達蔗糖的40倍，而L-氨基酸有甜、苦、鮮、酸等多種。
值得深思的是8種必需氨基酸，色氨酸、蘇氨酸、賴氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、蛋氨酸以及苯丙氨酸等，除蘇氨酸與賴氨酸屬于甜味氨基酸外，其余6種必需氨基酸均屬于苦味氨基酸。同時對孩子特殊需要的其他兩種必需氨基酸，即精氨酸和組氨酸鹽酸鹽也屬于苦味氨基酸。其中，苯丙氨酸更加特別“由于所有天然蛋白質都含有4%左右的苯丙氨酸，所以既要滿足蛋白質的需要而又不超過苯丙氨酸的需要量是不可能的。”(《默克診療手冊》)通常，動物蛋白中苯丙氨酸的含量比植物蛋白中的含量高。換句話說，即使正常的飲食，我們的機體通常都是處于過量吸收了苯丙氨酸的狀態。而且，特別是隨著人們生活水平的提高以及諸多不健康的生活方式，苯丙氨酸的攝入量就更加顯著超過機體的所需量了。2010年5月巴西衛生監督局(ANVISA)率先發布法規，要求食品生產和進口企業必須向ANVISA提交所銷售食品中苯丙氨酸、蛋白質含量和濕度等信息的檢測分析報告，并要求在產品標簽中注明苯丙氨酸的含量。苦精，苯酸節銨酰胺(Denatonium Benzoate, DB)商品名Bitrex,—種苦味化合物。和糖精節銨酰胺即苦精-S(Denatonium Saccharide, DS,)并稱目前已知的世界上最苦的物質。苦精，1958年由蘇格蘭的一家醫藥公司發現，它甚至被收入《吉尼斯世界紀錄大全》。通常，濃度僅為10ppb(10 parts per billion)人就可以感覺到苦,50ppb較苦，當濃度到達20 30ppm(parts per million)時,其苦味程度令人難以忍受。分子式C28H34N203· H2O 分子量464. 60 無水 146. 59 結構式
權利要求
1.苦精或藥學上可接受的苦精類似物或其藥物前體作為苦味受體的拮抗劑和/或反向激動劑在用于治療與苦味受體相關的疾病或病癥的藥物制備中的用途。
2.苦精或藥學上可接受的苦精類似物或其藥物前體作為活性成分在用于治療肥胖癥的藥物制備中的用途。
3.苦精或藥學上可接受的苦精類似物或其藥物前體作為活性成分在用于治療糖尿病神經病變的藥物制備中的用途。
4.苦精或藥學上可接受的苦精類似物或其藥物前體作為活性成分在用于治療神經病性疼痛的藥物制備中的用途。
5.一種組合物，其特征在于，所述組合物含有有效量的作為苦味受體拮抗劑和/或反向激動劑的苦精或藥學上可接受的苦精類似物或其藥物前體，以及藥學上可接受的成分。
6.根據權利要求5，其中所述組合物在用于治療與苦味受體相關的疾病或病癥的藥物制備中的用途。
7.根據權利要求5，其中所述組合物在用于治療肥胖癥的藥物制備中的用途。
8.根據權利要求5，其中所述組合物在用于治療糖尿病神經病變的藥物制備中的用途。
9.根據權利要求5，其中所述組合物在用于治療神經病性疼痛的藥物制備中的用途。
全文摘要
本發明提供了，苦精或藥學上可接受的苦精類似物或其藥物前體作為苦味受體拮抗劑和/或反向激動劑用于治療與苦味受體相關的疾病或病癥的藥物制備中的用途。本發明還提供了包含苦精或藥學上可接受的苦精類似物或其藥物前體的藥物組合物。本發明進一步提供了在治療肥胖癥、糖尿病周圍神經病變以及神經病性疼痛的藥物制備中的用途。
文檔編號A61P3/04GK102871993SQ20111019248
公開日2013年1月16日 申請日期2011年7月11日 優先權日2011年7月11日
發明者蕭湘 申請人:蕭湘