專利名稱：含釓大分子造影劑及其制備方法
技術領域：
本發明涉及一種核磁共振靶向造影劑及其制備方法，特別是一種高核磁共振信號強度的含釓大分子造影劑及其制備方法。
背景技術：
近年來，癌癥的發病率呈明顯的上升趨勢，而癌癥的主要生物學特征是侵襲和轉移，腫瘤轉移主要通過血管和淋巴管途徑實現，其中，淋巴管是其轉移的主要通道。腫瘤一旦發生轉移將會給治療帶來很大的困難，因此對淋巴管疾病和腫瘤的診斷具有重要的意 義。核磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)是一種無創傷性的影像診斷手段。目前研究的MRI造影劑主要包括兩大類，一類是超順磁性氧化鐵及其衍生物，為T2陰性造影劑；另一類是多胺多羧酸類釓(Gd)配合物及其衍生物，為Tl陽性造影劑。后者能提供較好的信噪比，無磁化率偽影，給藥劑量小，顯影時間短，具有高的定性診斷敏感性、特異性，因此在淋巴系統疾病的成像和診斷的研究中更多。但目前臨床上利用MRI顯像來進行淋巴轉移腫瘤診斷時往往是通過淋巴結的大小及形狀來區分腫瘤和正常組織，無法達到真正的靶向診斷，而且，該種診斷方式往往會造成假陰性。透明質酸是由兩個雙糖單位D-葡萄糖醛酸及N-乙酰葡糖胺組成的高分子聚合物，存在于動物體大部分的軟結締組織中，其主要功能是潤滑和保護細胞，調節細胞在粘彈性基質上移動，穩定膠原網狀結構并使其免受機械性破壞。人體內的透明質酸受體包括毛細淋巴管內的淋巴內皮透明質酸受體LYVE-I (Lymphatic vascular endothelialhyaluronan receptor-1)和腫瘤細胞表面透明質酸受體CD44。因此,透明質酸受體可被視為腫瘤特異性靶點，不僅可以作為癌癥治療的靶點，還可以作為淋巴轉移腫瘤影像學診斷的新祀點。授權公開號為CN 101862461 B的專利發明了一種用于淋巴系統特異性成像的含釓大分子造影劑HA-DTPA-Gd的制備方法，但是該方法得到的造影劑釓離子含量只有259ppm,核磁共振信號強度比較弱，并不適用于制備臨床應用的造影劑。因此，如何提高HA-DTPA-Gd復合物中釓含量是一個亟待解決的問題，這就對整個合成設計提出了更高的要求。

發明內容
本發明的目的之一在于針對現有的含釓磁共振造影劑不能進行靶向定位造影成像這一不足，提供一種用于淋巴系統和腫瘤細胞靶向定位成像的含釓大分子造影劑，該造影劑通過二乙三胺五乙酸-透明質酸復合物與釓螯合形成具有靶向特性的釓-二乙三胺五乙酸-透明質酸大分子復合物，使之能主動定向進入淋巴系統和腫瘤細胞。本發明的目的之二在于提供該造影劑的制備方法。為了達到上述目的，本發明采用如下技術方案一種含釓大分子造影劑，其特征在于該造影劑的結構式為
權利要求
1.一種含釓大分子造影劑，其特征在于該造影劑的結構式為
2.一種制備根據權利要求I所述的含釓大分子造影劑的方法，其特征在于該方法的具體步驟為 a.將透明質酸HA充分溶解于緩沖溶液中，配成濃度為0.05-100g/L的溶液，在攪拌條件下緩慢加入縮合劑I- (3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDC)，N-羥基琥珀酰亞胺(NHS)，反應5-30min，用PBS調節pH為4_9，加入二胺類連接劑，其中透明質酸和I- (3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽、N-羥基琥珀酰亞胺、二胺類連接劑的質量比為1 0. 2 20 :0. 3 30 :0. 5 60，反應6 48小時后，在去離子水中透析處理7 14日后冷凍干燥，得到產物1，然后將得到的產物I充分溶解于緩沖溶液中，得到溶液A， b.取二乙三胺五乙酸溶于緩沖溶液中，配制成濃度為O.5 3000g/L的溶液，在攪拌條件下緩慢加入縮合劑I- (3- 二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽，N-羥基琥珀酰亞胺，反應5-30min，用PBS調節pH4-9，加入A溶液，其中二乙三胺五乙酸和產物I的質量比為0. I 10 :1，反應6 48小時后,將反應液在去離子水中透析處理7-14日后冷凍干燥處理，得到產物2，然后將得到的產物2充分溶解于去離子水中，得到溶液B ; c.在溶液B中加入含釓離子化合物，其中含釓離子化合物與產物2的質量比為O.01 40 :1’反應4 24小時后,將反應液在去離子水中透析處理7 14日后冷凍干燥處理，得到含釓大分子造影劑。
3.根據權利要求2所述的方法，其特征在于所述的透明質酸分子量為6千-7萬。
4.根據權利要求2所述的方法，其特征在于所述的含釓離子化合物為氯化釓及其水合物、硝酸釓及其水合物或硫酸釓及其水合物。
5.根據權利要求2所述的方法，其特征在于所述的緩沖溶液為MES緩沖溶液、PBS緩沖溶液、Tris緩沖溶液、HEPES緩沖溶液、TES緩沖溶液、MOPS緩沖溶液、PIPES緩沖溶液、TAPS緩沖溶液或乙酸-乙酸鈉緩沖溶液。
6.根據權利要求2所述的方法，其特征在于所述的二胺類試劑為脂肪族二胺或飽和環二胺。
7.根據權利要求6所述的方法，其特征在于所述的脂肪族二胺為乙二胺、1，3-丙二胺或2，2- 二甲基-1，3-丙二胺；所述的脂肪族二胺為環己 二胺。
全文摘要
本發明涉及一種含釓大分子造影劑及其制備方法。該造影劑的結構式為其中，n為16-185。該造影劑能主動定向進入淋巴系統和腫瘤細胞，并通過淋巴系統和腫瘤細胞對其的主動攝取，提高了淋巴系統和腫瘤的定性診斷的敏感性和特異性。
文檔編號A61K49/12GK102961764SQ201210516479
公開日2013年3月13日 申請日期2012年12月6日 優先權日2012年12月6日
發明者張華娟, 路青, 朱君, 姚遠, 閆志強, 金彩虹, 何丹農, 許建榮 申請人:上海納米技術及應用國家工程研究中心有限公司