專利名稱：多胺在治療銀屑病中的應用的制作方法
技術領域：
本發明涉及精胺和其它多胺在治療4艮屑病中的應用。
背景技術：
銀屑病是一種炎癥性皮膚病，其影響著約2%的成年人口。通常，該 疾病會造成鱗狀病變，所述病變可以是潰瘍、發癢和/或因刺激性而發炎。 斑塊型銀屑病是該疾病的一種最普遍形式，特征性地影響到頭皮、下背 和肢體伸肌外表的皮膚。該疾病的其它變形包括皮脂型銀屑病、滴狀銀 屑病、膿胞型銀屑病、反轉型銀屑病和銀屑病關節炎。
該疾病的發病機制尚不完全清楚，目前所知還未能治愈。如今幾種 可用的療法包括全身治療、局部治療以及紫外線療法。最盛行的療法包 括像甲氨蝶呤、視黃素、環孢菌素、糖皮質激素和1,25-二羥基維生素D3 類似物的藥物。
用于銀屑病的藥物可以進行全身或者局部地給藥以作用于病變皮 膚。用于銀屑病治療的代表性藥物包括糖皮質激素、維生素D3類似物、 視黃素、煤焦油和地蒽酚。當較小面積的皮膚受感染時，局部用藥經常 是有用的；當較大面積的皮膚受感染時，優選進行抗銀屑病藥物的全身 給藥或者通常口服給藥。當較大面積皮膚受感染時，經常利用紫外線療 法，這種放射療法通常是在如補骨脂的感光劑存在下進行。全身給藥的 抗銀屑病藥物包括環孢霉素、曱氨蝶呤和富馬酸酯。
用于治療銀屑病的幾種新藥已被提出或者正處于開發階段。這些藥 物包括對核維生素D受體具有親合力的新化合物、抑制銀屑病相關基因 表達的新化合物、三曱曲沙和其它甲氨蝶呤類似物、免疫抑制劑、他克 莫司、阿克莫司(ascomucines )、視黃酸的代謝抑制劑；例如，細胞色素 P—450抑制劑、肌醇-5-單磷酸脫氬酶的抑制劑、白三烯B4拮抗劑、反義寡核苷酸、蛋白質酪氨酸激酶抑制劑、核接受體配體、細胞因子抑制劑、
生長因子抑制劑如EGFR抑制劑，以及T-細胞遷移和粘附的阻滯劑。用 于治療銀屑病的處于開發中的其它藥物包括生物免疫應答調節劑。
但是，目前的所有療法都存在缺乏療效或有嚴重副作用的缺陷，所 述兩種缺陷導致了患者依從性差。因此，還存在新替代療法的需求。
本領域所熟知，銀屑病患者體內，如皮膚(J. Invest. Dermatology, 80, 181-184 (1983))和血液中(J. Invest. Dermatology, 71， 177-181 (1978); Life Science, 19,257-264 (1976))的多胺水平，即如精胺(1，5，10，14-四氮雜十 四烷)的多氮雜烷烴水平升高。文獻上也清楚地記載著，但凡經過有效 治療銀屑病之后，均可觀察到所升高的多胺水平就會降低(J. Am. Acad. Dermatology, 8, 95-102 (1983); British J. Dermatology, 105, 267-272 (1981); Eur. J. Clin. Invest, 8, 215-218 (1978))。 4艮屑病和多胺水平之間的這種關 聯性，促使人們研究能夠抑制合成多胺的化合物，因為降低多胺水平被 認為有助于治療4艮屑病(Archives of Dermatology, 115， 945-949 (1979); (J. Invest. Dermatology, 80, 181-184 (1983))。
相比于降低多胺水平可有效治療銀屑病的教導，已經意外地發現， 施用含有多胺的制劑能夠緩解患者的銀屑病癥狀。因此，本發明涉及多
胺在治療4艮屑病中的應用。

發明內容
因此，在第一個實施方案中，本發明提供了用于治療的多胺組合物。 優選所述多胺為不含支鏈的脂肪族多胺。本發明的另 一方面是多胺組合 物在制造用于治療銀屑病的藥物中的應用。本發明的另一方面提供了 一 種防治銀屑病的方法，所述方法包括向受試者給予有效量的本發明多胺 組合物。
從另 一 方面看，本發明提供了不含支鏈的脂肪族多胺用于制備局部 皮膚治療組合物的應用，所述組合物用于局部治療銀屑病。
從另 一方面看，本發明提供一種對受試者進行治療以防治銀屑病的 方法，所述方法包括向所述受試者皮膚局部地施加有效量的不含支鏈的脂肪族多胺。
從另一方面看，本發明提供了此處所述的多胺組合物，優選多胺乳 劑，優選不含支鏈的脂肪族多胺和/或其鹽。多胺或多胺鹽的乳劑可以是 水包油型乳劑或者油包水型乳劑。
本發明還提供了藥物組合物，所述藥物組合物含有多胺，優選不含 支鏈的脂肪族多胺和/或其鹽，和一種或多種皮膚滲透促進劑。合適的皮 膚滲透促進劑為丙二醇月桂酸酯、丙二醇單月桂酸酯、丙二醇單辛酸酯、 月桂醇硫酸鈉、磷脂、醇類(諸如乙醇、異丙醇、正辛醇和癸醇)、N-
甲基-2-吡咯烷酮、吐溫-80和其它表面活性劑和如DMSO的溶劑。
在上述乳劑和藥物組合物中，多胺(或其鹽)的含量優選小于10 (重 量)％，優選0.0005 (重量)％至5 (重量)％,更優選0.001 (重量)％ 至l (重量)％,特別優選0.005 (重量)％至0.5 (重量)％,特別優選 0.01 (重量)％至0.08 (重量)％,更特別優選0.02 (重量)％至0.06 (重 量)％,特別優選0.03 (重量)％至0.05 (重量)％,例如0.04 (重量) % (即400卯m)。特別優選總含量為0.005%-0.05%的多胺。 此處所述的乳劑和藥物組合物對防治銀屑病特別有效。 本發明所用的多胺通常是一種被分離的純的物質，其并被配制成帶 有適宜化妝品用或藥用的載體或賦形劑的滅菌組合物。
本發明所治療的受試者可以是任何的哺乳動物，但傾向于把人作為 正常受試者。
在特別優選的實施方案中，本發明方法是一種對受試者進行治療以 防治銀屑病的方法，所述方法包括向如具有明顯銀屑病病變的所述受試 者的皮膚局部地施加有效量的不含支鏈的脂肪族多胺。
從另一方面看，本發明提供了一種局部皮膚治療的組合物，所述組 合物包括不含支鏈的脂肪族多胺和至少一種生理耐受的載體或者賦形 劑，并帶有局部施用以防治4艮屑病的說明。這樣的說明通常可以-提供在
外包裝上，或作為外包裝內的插頁，或在組合物容器本身上。
優選本發明組合物或用于本發明應用的組合物，包含至少一種生理 耐受的載體或賦形劑、第一種不含支鏈的脂肪族多胺、和另外一種活性劑，所述活性劑選自由以下組成的組除所述第一種不含支鏈的脂肪族 多胺之外的多氮雜烷烴、二甲基亞砜、角質層分離劑、不飽和脂肪酸(例 如，0>3、 co-6和(D-9不飽和脂肪酸，特別是co-3脂肪酸，例如二十碳五 烯酸、二十二碳六烯酸和a-亞麻酸)及其衍生物(特別是酯類)、HMG-CoA 還原酶抑制劑、胡椒酸、8-十六烷-l,16-二羧酸、天然三萜、輔酶Q10(泛 醌)、維生素B3、,薈、乙酰氨基葡萄糖酸酯、血管緊張素轉化酶抑制 劑、血管緊張素受體拮抗劑、丁香酚葡糖苷、野梧桐提取物、羥基酸(例 如，a-羥基酸，如羥基乙酸)、(3-l，3-葡聚糖、蛙提取物、糙米提取物、尿 素、松樹籽油、深海膠原蛋白、植物細胞提取物、烏索酸鹽和丁香酚的 衍生物、神經酰胺、膽固醇、谷胱甘肽、肉毒堿、除氧劑、植物鞘氨醇、 鈣通道抑制劑、蔗糖亞麻酸酯、咖啡因、過氧化氫酶、羅莎清蒸油、甘 氨酸、天然乳木果、全氟聚醚、半胱氨酸衍生物、乙酰化透明質酸和a-氨基酸，以及這些物質的任何的鹽形式。
除多氮雜烷烴之外，特別優選的活性成分還包括輔酶QIO、維生素 B3、 a-羥基酸、不飽和脂肪酸(例如co-3、 co-6和co-9不飽和脂肪酸，特 別是co-3脂肪酸例如二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸和a-亞麻酸)及其 衍生物(特別是酯類)、過氧化氫酶和羅莎清蒸油。
特別是所述組合物含有兩種或者多種不含支鏈的脂肪族多胺；或者 一種不含支鏈的脂肪族多胺和過氧化氫酶；或者一種不含支鏈的脂肪族 多胺和維生素B3;或者一種不含支鏈的脂肪族多胺和羅莎清蒸油；或者 一種不含支鏈的脂肪族多胺和輔酶Q10;或者一種不含支鏈的脂肪族多 胺和不飽和脂肪酸(例如co-3、 co-6和o>9不飽和脂肪酸，特別是co-3脂 肪酸例如二十碳五烯酸、二十二石友六烯酸和a-亞麻酸)及其書1"生物(特 別是酯類)；或者一種不含支鏈的脂肪族多胺和a-羥基酸。
從另一方面看，本發明提供了脂肪族多胺(例如，直鏈a,(D-二氨基 烷烴或者-單、雙或多氮雜烷烴，代表性地，氮原子之間具有C2—5亞烴基 鏈)、與脂肪酸(代表性地，帶有飽和的、單-不飽和或多不飽和、帶有一
個連接羧基的d6—24的直鏈)形成的鹽，和帶有至少一種生理耐受載體或
賦形劑的組合物。這樣的實例包括精胺與二十碳五烯酸或二十二碳六烯
7酸形成的鹽。這樣鹽可很容易地通過多胺與脂肪酸在溶劑中、或在至少 部分相溶的溶劑混合物例如有機溶劑中反應制得。
本發明中所用的多胺優選為含末端氨基的直鏈結構。所期望的是天 然存在的、不含支鏈的脂肪族化合物。所述多胺優選帶有與氮原子相連
的(CH)2n基團，其中n為2至6、特別是3或4，特別是包含2至6個氮 原子的基團、特別是2、 3或4個氮原子的那些。從天然資源中即可得到 這些多胺，例如哺乳動物精液或發酵產品(例如從大豆或鍉類中)，或者 通過常規技術制得，例如先制得固相多肽，再酰胺化和還原。優選使用 天然多胺，例如腐胺(H2N(CH2)4NH2)、尸胺(H2N(CH2)5NH2)、亞精胺 (H2N(CH2)3NH(CH2)4NH2)和精胺(H2N(CH2)3NH(CH2)4NH(CH2)3NH2), 更特別優選為腐胺、亞精胺、精胺，和特別優選為精胺。特別優選使用 兩種上述多胺(例如精胺和亞精胺)的組合，例如其摩爾比為1 :99至 99:1、特別是10:90至90:10，同樣特別優選使用三種或更多種上述多胺 的組合，例如相對于其最豐富含量，每一種含有1至100 (摩爾)％,特 別為10至100 (摩爾)％,特別為30至100 (摩爾)％。
也可考慮使用二丁烯三胺、三丁烯三胺、1,6,10,15-四氮雜十五烷、 1,5,9，13-四氮雜十三烷和6-氨基丁基-l,6,ll-三氮十一碳烷。
在本發明中所用的多胺中，其平均碳鏈長度、即雜原子之間的碳鏈， 可低至1或2;但是，當其平均值低于3.0時，該多胺優選為該組合物中 的次要成分，例如不大于5 (重量)％,優選不大于1 (重量)％。
通常，在本發明的多胺中，其平均碳鏈長度優選至少為2.5,更優選 至少為3.0,特別優選至少為3.25,例如為3.25至6.0。
本發明所用的理想的多胺具有88至202道爾頓范圍的分子量。
本發明所用的多胺適宜與生理耐受性反離子形成鹽的形式，例如有 機酸，特別優選a-羥基酸或脂肪酸。
在本發明的組合物或者所用的組合物中，全部多胺的含量通常小于 10 (重量)％,優選0.0005 (重量)％至5 (重量)％,更優選0.001 (重 量)％至1 (重量)％,特別優選0.005 (重量)％至0.5 (重量)％，特 別優選O.Ol (重量)％至0.08 (重量)％,更特別優選0.02 (重量)％至(重量)％至0.05 (重量)％,例如0.04 (重量)％ (即400卯m)。特別優選全部多胺的含量為0.005 (重量)％ 至0.05 (重量)％。制劑中多胺的最終濃度取決于銀屑病的性質、對多胺 化合物和制劑組合物的選擇。
本發明的組合物或者所用的組合物，優選不含相對于多胺，其濃度 大于10 (摩爾)％,特別優選1 (摩爾)％的其它不穩定形式的多價金屬 (例如過渡金屬)離子。
為了局部施用，本發明的組合物或者所用的組合物，可以是適于局 部施用的任何形式，例如霜劑、凝膠劑、溶液劑、乳劑、分散劑、懸浮 劑等。以及如需要可以包括載體底物，例如織造或非織造織物。特別優 選乳劑(水包油或油包水)。所述組合物可含有常規的代表性復合成分， 像例如溶劑、油(例如植物油)、芳香劑、著色劑、pH調節劑、粘度調 節劑、粘結劑、稀釋劑、潤膚劑、抗氧化劑、皮膚刺激劑、增稠劑、維 生素、防腐劑、穩定劑、增濕劑、皮膚滲透促進劑、嚢壁形成劑等。合 適的制劑實例包括身體乳液、身體洗液、護手霜和油。本發明中所用的 組合物，特別優選霜劑、乳劑、凝膠劑、嚢分散劑或者形成嚢的組合物。 就嚢而言，脂質體受到特別關注，因為其促進了多胺的皮膚滲透。可通 過常規方法制得脂質體制劑，例如使用在市場上可買到的前體。同樣， 包括去角質劑和皮膚滲透促進劑、例如DMSO,引起特別關注，包括維 生素，如維生素A、維生素C、維生素B6和維生素E及其衍生物也同樣 如此。
特別優選，在本發明的多胺組合物中包括皮膚滲透促進劑。合適的 皮膚滲透促進劑是例如丙二醇月桂酸酯、丙二醇單月桂酸酯、丙二醇單 辛酸酯、月桂醇硫酸鈉、磷脂、醇類(諸如乙醇、異丙醇、正辛醇和癸 醇)、N-甲基-2-吡咯烷酮、吐溫-80和其它表面活性劑和像DMSO這樣的溶劑。
當所述組合物為乳劑或均質水媒制劑時，其優選包括皮膚滲透促進 劑。就均質水^ 某制劑而言，優選諸如醇類(諸如乙醇、異丙醇)或DMSO 的皮膚滲透促進劑。
9在本發明的組合物或所用的組合物的成分中，其代表性地以常見的
濃度用于治療皮膚的組合物。活性成分的濃度通常為0.001 (重量)％至 20 (重量)％，特別為0.01 (重量)％至10 (重量)％,特別為0.05 (重 量)％至5 (重量)％,即所述活性成分具有的保護功效不僅僅是簡單地 保濕或潤滑。
由于多胺可帶有電荷，例如通過包括季銨的作用或胺氮的質子化作 用，在電場作用下，所述組合物可以運載多胺透過皮膚，即通過離子導 入法。因此，所述組合物可方便地以凝膠的形式存于帶有電池和電才及的 貼片內。當所需的皮膚治療為局部時，如局部病變的治療，此形式就受 到特別關注。
通常，所述組合物或用于皮膚以作預防，即抑制病變的發展；或用 于已患有銀屑病的受試者的受感染皮膚。
多胺的局部給藥劑量為約0.01至50g/m2，優選0.1至10g/m2，特別 優選1至5g/m2。局部所用的任何其它活性成分為正常劑量的10%至 200%,優選50%至110%,更優選80%至105%。
本發明組合物或，本發明所用的組合物可以通過標準化的藥物組合 物生產技術進行生產，例如簡單地混合、選擇性地然后滅菌。所述組合 物可按需求包裝成單次劑量單元，或者適于使用達100次的單元，例如 使用2至10次。特別優選使用袋裝形式、噴霧分散劑型、泵式分散劑型 和擦拭形式。
本發明進一 步優選涉及含有精胺或其它多胺的組合物，所述組合物 以全身給藥的形式。最優選含有多胺的全身給藥組合物包括如片劑、膠 嚢劑和溶液劑的口服劑型，和注射液/懸浮劑，所述組合物用于治療銀屑 病。單位片劑或單位膠嚢中多胺的量可以在大范圍內變化；優選lmg至 lg;最優選5mg至500mg。在每單位口服液或注射液中，優選每毫升含 有l-200mg多胺；最優選每毫升含有2-100mg多胺。在多胺溶液中，所 述多胺優選為在水中具有高溶解度的鹽的形式。
本發明進一步優選涉及全身給藥的制劑，所述制劑包含諸如精胺的 多胺與其它治療活性藥物，所述藥物具有抵抗銀屑病的活性。代表性地，
10此制劑可以是例如，多胺與甲氧沙林的組合、多胺與阿西串汀(acitrectin) 的組合、多胺與曱氨蝶吟的組合和多胺與塞克普敏(ciclospommin)的組 合。在這些制劑中，多胺可以是游離堿的形式，或者是與生理上可接受 的無機酸或有機酸結合的鹽的形式。優選的此制劑包含與酸所結合的多 胺鹽，所述鹽具有治療銀屑病的活性；例如精胺的曱氨蝶吟鹽、精胺富 馬酸鹽和亞精胺富馬酸鹽。
精胺、亞精胺和其它多胺可以游離堿的形式使用，或者與生理上可 接受的無機酸或有機酸結合的鹽的形式使用，例如鹽酸鹽或氫溴酸鹽的 形式。
本發明另 一優選方面涉及與具有抗銀屑病活性的酸、像例如視黃酸 結合成的多胺鹽。
本發明的一個優選方面是組合物，所述組合物包含多胺與用于治療 銀屑病的第二藥理活性物質的組合。
一個優選的所述組合物的組合例如精胺與糖皮質激素。與多胺像精 胺組合的最優選的糖皮質激素，包括氫化可的松、地奈德、地塞米松、 氬化可的松戊酸酯、曲安奈德、倍他米松戊酸酯、氟氫縮松、莫米松糠 酸酯、氟克奈德(flucoinonide)、哈西奈德、安西奈德、去羥米松、代氟 若松(diflorosone) 二醋酸鹽、卣倍他索丙酸酯、二丙酸倍他米松和二丙 酸氯倍他索。
在含有多胺的代表性組合物中，糖皮質激素的濃度范圍為0.05%至 3%,氬化可的松和其它皮質類固醇可代表性地達至3%,而醋酸氟輕松 和其它低效價的高效糖皮質激素的正常濃度范圍為約0.05-0.1 %。
另一優選的所述組合物的組合例如精胺與維生素D3類似物像1,25-
二羥基維生素D3。在本發明的代表性制劑中，維生素D3的代表性濃度為
0.05% (質量比)。
另 一優選所述組合物的組合例如精胺與視黃素像他扎羅汀。在本發 明的代表性制劑中，此化合物的代表性濃度為0.1%。
另一優選所述組合物的組合例如精胺與地蒽酚。在本發明的代表性 制劑中，地蒽酚的代表性濃度為1%。
ii另 一優選所述組合物的組合例如精胺與鈣三醇。在本發明的代表性
制劑中，鈣三醇的代表性濃度為每毫升組合物中含有3mg鈣三醇。
本發明的組合物可用于(局部或全身)治療任何形式的銀屑病(例 如，斑塊型銀屑病、脂漏型銀屑病、滴狀銀屑病、膿皰型銀屑病、反相 銀屑病、銀屑病關節炎)和在所述疾病的任何階段。優選地，本發明組 合物用于治療斑塊型4艮屑病。
具體實施例方式
參考下述非限定性實例，現對本發明作進一步的描述。
實施例1
代表性霜劑
成分重量份(數)
水61-66
丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯6-8
硬脂酸辛酯3-4
山杏0.5-1.5
西蒙得木0.4 - 0.6
C12-20酸PEG-8酉旨8-12
才直物油3-4
丙二醇2.5-3.5
甘油基硬脂酸鹽1.5-2.5
鯨蠟醇磷酸酯鉀0. 8-1. 2
甘油0.4 - 0.6
PCA酸鈉0.1-0.2
地美司康1.5-2.5
精胺0.03
抗壞血酸棕櫚酸酯0.005-0.015
輔酶0.08-0.12
PEG-7椰酸甘油0.05-0.1變性酒精0.05-0.1
生育酚醋酸鹽0.05-0.1
泛醇0.05-0.1
棕櫚酸維他命A0.05-0.1
向曰葵0.05-0.1
生育酚0.05-0.1
乳酸0.5-1.5
萄糖酸鈉0.05-0.15
苯氧乙醇0.4 - 0.6
苯曱酸鈉0.2 - 0.3
把上述所列組分混合并進行乳化。
實施例2
代表性霜劑
成分重量份(數)
水80-85
變性酒賴「5-10
丙二酉孚2-4
山梨醇1-3
聚季銨鹽-101-3
碳酸二辛酯0.5-1.5
玻璃酸鈉0.5- 1.0
生育酚0.05-0.1
生育酚醋酸鹽0.05-0.1
精胺0.02 -0.04
輔酶0.008 -0.012
棕櫚酸維他命A0.05-0.1
PEG/PPG-14/二曱硅油0.3 - 0.7
葡萄糖酸鈉0.5-1.5
薄荷乳酸酯0.05-0.15苯氧乙醇 0.3-0.7
乳酸 0.5-1.5 丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯 0.008 - 0.012
山杏 0.008 - 0.012
泛醇 0.05-0.1
向日葵 0.05-0.1
PEG-7椰酸甘油 0.05-0.1 混合組分并進行乳化。
類似地，利用這些成分的重量含量中點法制得進一步的霜劑，進一 步包括以重量份計(A) 0.03精胺；(B) 0.07維生素B3; (C) 0.07過 氧化氫酶；(D) 0.07玫瑰果油；(E) 0.03精胺，0.07維生素B3; 0.07 過氧化氫酶和0.07玫^鬼果油。
該實例的六種組合物可無限制地用于所治療的皮膚區域。
實施例3
臨床研究-有效性
在過去的八年內， 一位全身出現銀屑斑的女性患者(24歲)，已經使 用了各種治療銀屑病的治療方法，包括使用含有卡泊三醇的霜劑、進行 UVB光線治療和用于4艮屑病患者的特殊旅游活動。利用卡泊三醇的霜劑 進行治療的效果較差，以及雖然光線治療和旅游活動具有相對好的療效， 但其療效并不持久。該患者開始使用實施例1的霜劑，每天2至4次。 幾周過后，她觀察到獲得好的治療效果，并且治療了兩三個月之后，銀 屑斑幾乎全部消失。約六個月過后，該患者停止使用精胺霜劑。 一段時 間過后，又出現了一些《艮屑斑。
實施例4
臨床研究-有效性
患有銀屑病(膝蓋、肘部和頭皮)的男性患者(42歲)，開始每天使 用一種實施例l的霜劑。該患有銀屑病30年的患者，經過三周的治療， 其身上的所有銀屑斑完全消失。
實施例5臨床研究-有效性
患有銀屑病(腿、胳膊、背部、臉部、頭皮和指甲周圍)的女性患者(48歲)，以前曾用過幾種抗銀屑病的藥物(類固醇激素、焦油、甲氨蝶呤)和光線治療。只有甲氨蝶呤對該患者具有有效的療效。該已患有
銀屑病25年的患者，開始每天使用一種實施例1的霜劑約4個月。經過較短時間的治療，銀屑斑已經實質上減少，皮膚變得更柔嫩，以及有關銀屑疾病的瘙癢癥狀顯著減弱。
實施例6
臨床研究-有效性
患有銀屑病(頭皮、外耳道、手、肘部、臉的局部和軀體(軀體的15%患有中等度4艮屑病))的女性患者(74歲)，以前曾用過類固醇治療，但沒有起到任何療效。已患有15年銀屑病的該患者開始使用一種實施例l的霜劑，每日使用4次。約45天過后，其所有的4艮屑斑都消失了。
實施例7
臨床研究-有效性
約3000名個體(包括男性和女性，年齡自25歲至85歲)每天都在其臉部使用實施例1中的霜劑。其中的幾個每天使用幾次該霜劑。少于1 %的個體觀察到原來的輕度皮滲消失。大多數這些個體能夠繼續使用該霜劑。該研究中未觀察到出現其它副作用。
實施例8
精胺富馬酸鹽(1 :2)的合成
把精胺(202 mg; 1.0 mmol)加入溶于水(8 mL)的富馬酸(232 mg;2.0 mmol)中。攪拌混合物約15分鐘，然后冷凍干燥，留下420 mg( 98% )的白色晶體，熔點203-205。 ( dec.)。
實施例9
精胺富馬酸鹽(2:3)的合成
把精胺(145 mg; 1.0 mmol)加入溶于水(8 mL)的富馬酸(174mg;1.5 mmol)中。攪拌混合物約15分鐘，然后冷凍干燥，留下310 mg( 97% )的白色晶體，熔點185-188° (dec.)。
15實施例10
口服用膠嚢劑
把精胺富馬酸鹽(來自實施例8 )與乳糖混合，然后填充于硬膠嚢中。每只膠嚢含有50 mg精胺富馬酸鹽。實施例11乳劑
使用杵和臼，通過組合精胺(0.04 (重量)％ )與默克霜劑(UnguentumMerk), ^v而制得乳劑。實施例12
乳劑
使用扦和臼，通過組合精胺(0.08 (重量)％)與默克霜劑，從而制得乳劑。
實施例13乳劑
使用扦和臼，通過組合精胺(0.12 (重量)％)與默克霜劑，從而制得乳劑。
實施例14
來自實施例11-13的乳劑的臨床試驗
一位患有銀屑病的女性患者(與實施例3所述的患者相同)使用了來自實施例11-13的產品。
所有產品均對治療4艮屑病有效。
實施例15
含有利多卡因和精胺的霜劑的制備
使用杵和臼，以Xylocaine (阿斯利康公司)(5 g )和精胺(1 mg )制備一種霜劑，該霜劑含有0.02%精胺和5%利多卡因。實施例16
含有氫化可的松和精胺的霜劑的制備
使用杵和臼，以1%氫化可的松(Galderma )霜劑(10g)和精胺(4mg)制備一種霜劑，該霜劑含有0.04%精胺和1%氬化可的松。實施例17
含有精胺富馬酸鹽和異丙醇的水凝膠
在50。C下，通過在水(50g)中溶解2g羥乙基纖維素，以制備水凝膠。向其中加入丙二醇(36g),然后加入異丙醇(12g)。向攪拌的溶液中加入精胺富馬酸鹽(20 mg)(來自實施例8 )。
實施例18
含有精胺富馬酸鹽和二甲基亞砜的水凝膠
在50。C下，通過在水(50g)中溶解2g羥乙基纖維素，以制備水凝膠。向其中加入丙二醇(36g)，然后加入二曱基亞砜(12g)。向攪拌的溶液中加入精胺富馬酸鹽(10mg)(來自實施例8)。
1權利要求
1. 一種用于治療的不含支鏈的脂肪族多胺。
2. —種不含支鏈的脂肪族多胺用于制備治療銀屑病的藥物的應用。
3. —種對受試者進行治療以防治4艮屑病的方法，所述方法包括向所 述受試者給予有效量的不含支鏈的脂肪族多氮雜胺。
4. 根據權利要求1至3任一所述的方法或應用，其特征在于，所述 藥物為局部給藥。
5. 根據權利要求1至3任一所述的方法或應用，其特征在于，所述 藥物為全身給藥。
6. —種與脂肪酸結合的脂肪族多胺的鹽。
7. —種含有如權利要求6所述的鹽與至少一種藥物載體或賦形劑的 藥物纟且合物。
8. —種含有一種不含支鏈的多胺和至少一種生理耐受載體或賦形劑 的局部皮膚治療組合物，并帶有用于局部施用以防治銀屑病的說明。
9. 一種多胺或其鹽的乳劑。
10. —種含有皮膚滲透促進劑和多胺或其鹽的藥物制劑。
11. 根據上述權利要求任一所述的組合物、方法或者應用，其特征在 于，所述多胺選自腐胺、亞精胺和精胺。
12. 根據上述權利要求任一所述的組合物、方法或者應用，其中所述 多胺的總含量為0.005-0.05 (重量)%。
13. 根據權利要求6至12任一所述的組合物，其特征在于，所述組 合物進一步含有另外一種活性劑，所述活性劑選自由以下組成的組除 第一種不含支鏈的脂肪族多胺之外的多氮雜烷烴、二甲基亞砜、角質層 分離劑、不飽和脂肪酸及其衍生物、HMG-CoA還原酶抑制劑、胡椒酸、 8一十六烷-l，l6-二羧酸、天然三辟、輔酶Q10(泛醌)、維生素B3、蘆薈、 乙酰氨基葡萄糖酸酯、血管緊張素轉化酶抑制劑、血管緊張素受體拮抗 劑、丁香酚葡糖苷、野梧桐提取物、羥基酸、蛙提取物、糙米提取物、 尿素、松樹籽油、深海膠原蛋白、植物細胞提取物、烏索酸鹽和丁香酚的衍生物、神經酰胺、膽固醇、谷胱甘肽、肉毒堿、除氧劑、植物鞘氨 醇、釣通道抑制劑、蔗糖亞麻酸酯、咖啡因、過氧化氫酶、羅莎清蒸油、 甘氨酸、天然乳木果、全氟聚醚、半胱氨酸衍生物、和乙酰化透明質酸 和(X-氨基酸，以及這些物質的任何的鹽。
全文摘要
本發明提供了用于治療、特別是用于治療銀屑病的不含支鏈的脂肪族多胺，和含有多胺的組合物。
文檔編號A61K31/132GK101489541SQ200780017372
公開日2009年7月22日 申請日期2007年3月14日 優先權日2006年3月14日
發明者蓋爾·阿瓦爾·夸爾海姆, 約·克拉韋內斯 申請人:比奧福什克寧制藥科學院