專利名稱：作為vegf驅動的血管生成過程的有效調節劑的咪唑并喹啉類及嘧啶衍生物的制作方法
作為VEGF驅動的血管生成過程的有效調節劑的咪唑并喹
啉類及嘧啶衍生物本發明涉及特定咪唑并喹啉和吡啶衍生物在治療VEGF依賴性疾病或制備用于治 療所述疾病的藥物組合物的用途、使用特定咪唑并喹啉和吡啶衍生物在溫血動物、特別是 人類中治療所述疾病的方法、包含特定咪唑并喹啉和吡啶衍生物的用于治療所述疾病的藥 物制劑以及用于治療所述疾病的特定的咪唑并喹啉和吡啶衍生物。已經發現，分別在W02006/122806和W007/084786中描述的調節PI3激酶生物活 性的特定的咪唑并喹啉及嘧啶衍生物能夠阻斷與VEGF受體通過其相關配體活化的有關的 生物學作用。因此所述化合物可用于治療VEGF驅動的血管生成疾病。與VEGFR/VEGF軸有關的已確立的或潛在的分子聯系的癥候群是例如在 "P. Carmeliet 禾口 RK Jain ；Angiogenesis in cancer and other diseases, Nature 2000 ； 407 249-257"以及 SM Weiss 禾口 DA Cheresh ；Pathophysiological consequences of VEGF-induced vascular permeabiIityNature 2005，437 :4697_50” 中所述的，這些文獻， 包括其中所引用的參考文獻，全部在此引入本申請作為參考，如下所述 類風濕性關節炎 滑膜炎 骨和軟骨破壞 骨髓炎 血管翳生長 骨贅形成 肝炎 肺炎 腎小球腎炎 哮喘 鼻息肉 移植 肝臟增殖 早產兒視網膜病 年齡性黃斑變性 糖尿病性視網膜病·脈絡膜的及其它眼內病癥 白質軟化病(Leukomalacia) 甲狀腺炎 甲狀腺腫大眷淋巴組織增殖性疾病(Lympopholiferative disorders) 卡波西肉瘤 血液惡性腫瘤(例如血管瘤)
眷肥胖癥 脊髓損傷 急性心肌梗塞 肺、大腦和視網膜水腫或者其任何其它組合。目前的抗血管生成療法是靶向于配體(通過與對抗物競爭或通過捕獲內源性 配體或通過可溶形式受體的表達)與它們的在內皮細胞包括血管上表達的相關受體結 合(例如VEGF結合在VEGFR1、2和3上)；或者通過使用阻斷酪氨酸激酶受體的激酶活 性的小分子量抑制劑來阻止受體的活化(例如阻斷VEGFR1、2或3活化)。其它針對上 調的內皮細胞中VEGF誘導通路的內源性和天然抑制劑，或者用VEGF-毒素偶聯物攻擊 已經存在的脈管系統的治療策略已經有描述。PI3K抑制劑通過阻斷當與VEGFR1、2或 3結合時VEGF誘導的信號的傳播來發揮其抗血管生成特性。PI3K/Akt通路是重要的 VEGFR下游效應器，因為它是內皮細胞在體外或體內存活和增殖所需要的(HP Gerber等 人’ Vascular Endothelial Growth Factor Regulates Endothelial Cell Survival through the Phosphatidylinositol 3' -Kinase/Akt Signal Transduction Pathway. J Biol Chem 1998 ；273 (46) 30336-30343 ；Y Fujio Y 禾口 K Walsh. Akt Mediates Cytoprotection of Endothelial Cells by Vascular Endothelial Growth Factor in an Anchorage-dependent Manner. J Biol Chem 1999 ；274 (23) 16349-16354 ；LE Benjamin禾口 E Keshet Ε. Conditional switching of vascular endothelial growth factor (VEGF) expression in tumors Induction of endothelial cell shedding and regression of hemangioblastoma-like vessels by VEGFwithdrawal. PNAS 1997 ；94 (16) 8761-8766 ；TL Phung 等人，Pathological angiogenesis is induced by sustained Akt signaling and inhibited by rapamycin. Cancer Cen 2006 ；10(2) :159_170)。PI3K抑制劑已經顯示消除 VEGF 誘導的增殖和存活(“V Dayanir 等人 Identification of Tyrosine Residues in Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2/FLK-lInvolved in Activation of Phosphatidylinositol 3-Kinase and Cell Proliferation. J Biol Chem 2001 ；276(21) 17686-17692. ”)，因此認為PI3K通路阻斷對失控的血管功能具有重要作用(AK Olsson等 人，Nature Review Molecular Cellular Biology, 2006 ；Vol 7，359-371)。適合于本發明的特定的咪唑并喹啉衍生物、其制備和包含它們的合適的藥物制劑 描述在W02006/122806中并且包括式I的化合物
權利要求
式I的化合物或其互變異構體，或其可藥用鹽，或其水合物或溶劑化物在制備治療VEGF驅動的血管生成疾病的藥物制劑中的用途，其中R1是萘基或苯基，其中所述苯基被獨立地選自如下的一個或兩個取代基取代鹵素；未被取代或被鹵素、氰基、咪唑基或三唑基取代的低級烷基；環烷基；被一個或兩個獨立地選自低級烷基、低級烷基磺酰基、低級烷氧基和低級烷氧基低級烷基氨基的取代基取代的氨基；未被取代或被一個或兩個獨立地選自低級烷基和低級烷基磺酰基的取代基取代的哌嗪基；2 氧代 吡咯烷基；低級烷氧基低級烷基；咪唑基；吡唑基；和三唑基；R2是O或S；R3是低級烷基；R4是未被取代或被鹵素、氰基、低級烷基、低級烷氧基或未被取代或被低級烷基取代的哌嗪基取代的吡啶基；未被取代或被低級烷氧基取代的嘧啶基；未被取代或被鹵素取代的喹啉基；喹喔啉基；或被烷氧基取代的苯基；R5是氫或鹵素；n是0或1；R6是氧化基；條件是如果n＝1，那么帶有基團R6的N原子帶正電荷；R7是氫或氨基。FPA00001231266200011.tif
2.式II化合物或其立體異構體、互變異構體或可藥用鹽在制備治療VEGF驅動的血管 生成疾病的藥物制劑中的用途，
3.根據權利要求1的用途，其中式I的化合物是2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹 啉-3-基-2，3- 二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈或者2-甲基-2- [4- (3-甲 基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉基)_苯基]-丙腈或者 8- (6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1- (4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-苯基)_1，3- 二 氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮。
4.根據權利要求2的用途，其中式II的化合物是5-(2，6_二-嗎啉-4-基-嘧 啶-4-基)-4_三氟甲基-吡啶-2-基胺。
5.根據權利要求1-4中任一項的用途，其中所治療的疾病是類風濕性關節炎，滑膜炎， 骨和軟骨破壞，骨髓炎，血管翳生長，骨贅形成，肝炎，肺炎，腎小球腎炎，哮喘，鼻息肉，移 植，肝臟增殖，早產兒視網膜病，年齡性黃斑變性，糖尿病性視網膜病，脈絡膜的及其它眼內 病癥，白質軟化病，甲狀腺炎，甲狀腺腫大，淋巴組織增殖性疾病，卡波西肉瘤，血液惡性腫 瘤(例如血管瘤)，肥胖癥，脊髓損傷，急性心肌梗塞，肺、大腦和視網膜水腫，或者其任何其 它組合。
6.治療VEGF驅動的血管生成疾病的方法，包括向有需要的溫血動物施用治療有效量 的根據權利要求1-4中任一項的式I或式II的化合物。
7.根據權利要求6的方法，其中所治療的疾病是根據權利要求5的疾病。
8.治療VEGF驅動的血管生成疾病的藥物制劑，其包含根據權利要求1-4中任一項的式 I或式II的化合物或其可藥用鹽以及可藥用載體。
9.根據權利要求8的藥物制劑，其中所治療的疾病是根據權利要求5的疾病。
10.根據權利要求1-4中任一項的式I或式II的化合物或其可藥用鹽在治療VEGF驅 動的血管生成疾病中的用途。
11.根據權利要求10的用途，其中所治療的疾病是根據權利要求5的疾病。
12.組合產品，其包括選自2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2， 3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)_苯基]-丙腈(化合物A)或8-(6_甲氧基-吡 啶-3-基)-3-甲基-1- (4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1，3- 二氫-咪唑并[4，5-c]喹 啉-2-酮(化合物B)和5- (2，6- 二-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基)~4~三氟甲基-吡啶_2_基 胺(化合物C)的式I或式II的化合物；選自貝伐珠單抗、抗-VEGF、RanibiZumab AVE0005、 抗-VEGF HuMV833、抗-VEGF 2C3、抗-VEGFCB0-P11、舒尼替尼、索拉非尼、Vatalanib、 Zactima、米哚妥林、Angiozyme、AG-013736、Lestautinib、CP-547，632、CEP-7055、KRN633、 NVP-AEE788、IMC-1211、ZK260253、Semaxanib, E-7107、AS-3、Cand5 和 PTC-299 的 VEGF 或 VEGFR 靴向藥物；以及 HSP90 抑制劑 CNF1010、CNF2024、tanespimycinm、alvespimycin、 IPI504、SNX5422和NVP-AUY922，和任選的至少一種可藥用載體，其中所述活性成分各自以 游離形式或可藥用鹽形式存在，其用于同時、分別或依次應用來治療VEGF驅動的血管生成 疾病。
全文摘要
本發明涉及式(I)或(II)的化合物在治療哺乳動物靶點的VEGF驅動的血管生成疾病中的用途，使用所述化合物在溫血動物、特別是人類中治療所述疾病的方法、包含所述化合物的用于治療所述疾病的藥物制劑以及用于治療所述疾病的所述化合物。
文檔編號A61K31/4745GK101980708SQ200980110712
公開日2011年2月23日 申請日期2009年3月24日 優先權日2008年3月26日
發明者C·加西亞-埃切維里亞 申請人:諾瓦提斯公司