專利名稱：人參皂苷Rh的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及人參皂苷Rh2、Ck和Rg3在增加心肌收縮力的用途。
背景技術：
人參在我國的應用已經(jīng)有幾千年的歷史，屬于補益藥。按照藥典記載其功能與主治為“大補元氣，復脈固脫，補脾益肺.生津，安神。用于體虛欲脫，肢冷脈微.脾虛食少，肺虛喘咳，津傷口渴，內(nèi)熱消渴，久病虛贏，驚悸失眠，陽痞宮冷；心力衰竭，心源性休克。”近年來人參的多種單體成分被分離提純，隨著研究的進展，其各單體成分的生物學作用逐步被發(fā)現(xiàn)，但人參的治療心力衰竭的有效成分一致沒有見到有關報道，甚至有許多報道的人參單體成分具有負性肌力。例如人參Rb1以及人參的二醇組和三醇組。這與人參的傳統(tǒng)功效相差較大。我們的研究發(fā)現(xiàn)了人參增加心肌收縮力的活性成分，主要是人參皂苷Rh2、Ck和Rg3。其與文獻所報道的人參皂苷的負性肌力作用正好相反，這一發(fā)現(xiàn)可將人參的單體成分應用于臨床心肌收縮力降低病人，增加心肌收縮力，不提高病人的心率，甚至有降低心率的作用，例如用于治療心力衰竭或心源性休克的患者等。
二醇組人參皂苷的基本結構


人參皂苷Rh2、Ck1、Rg3和Rb1的化學結構式發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供了含有人參皂苷Rh2的增加心肌收縮力的藥物組合物。
本發(fā)明提供了含有人參皂苷Rg3的增加心肌收縮力的藥物組合物。
本發(fā)明提供了含有人參皂苷Ck的增加心肌收縮力的藥物組合物。
本發(fā)明提供的人參皂苷Rh2、Ck和Rh3的人臨床使用劑量在0.1～500mg范圍內(nèi)，優(yōu)選的劑量范圍0.2～100mg。
本發(fā)明所提供的人參皂苷可以自植物中提取-轉化獲得，例如來自三七總皂苷，人參總皂苷堿水解或酶水解等，也可以通過化學方法獲得。
本發(fā)明使用的人參皂苷Rh2、Ck和Rg3可以單獨或以藥物組合物的形式使用，藥物組合物含有活性成分人參皂苷Rh2和/或Ck和/或Rg3及藥用載體。可以和符合國家法規(guī)的藥用輔料制成注射劑、口服制劑以及膜制劑等通過口服、舌下、皮膚粘膜或靜脈、肌肉、皮下等途徑給藥。
實施例一、蛙心離體灌流實驗1.實驗動物及試劑取蟾蜍40只，雌雄不拘，體重80～100g，青島醫(yī)學院院實驗動物中心提供。各人參皂苷注射液由大連啟東藥品研究所提供。隨機將蟾蜍分為4組，分別為人參皂苷CK組、人參皂苷Rh2組、人參皂苷Rg3組和人參皂苷Rb1組，每組10只。
2.蟾蜍離體心臟標本制備參考徐叔云《藥理實驗方法學》(人民衛(wèi)生出版社，第二版第863頁)將蟾蜍的腦和脊髓破壞，打開胸腔，暴露心臟，以連線的蛙心夾在舒張期夾住心尖，用一條線在左主動脈距動脈竇1cm的地方結扎，提起左主動脈上的縛線，用眼科剪在左主動脈上沿向心臟方向剪一斜口，將盛有少量任氏液的蛙心套管由此口插入主動脈，經(jīng)主動脈瓣插入心室腔內(nèi)。可見管中液面隨心搏而上下移動。吸去套管中的血液，換上新鮮任氏液，然后將心臟摘出。用試管夾將蛙心插管固定于鐵支架上，將蛙心夾上的線連至肌張力傳感器，用四道生理記錄儀記錄心跳曲線。心跳穩(wěn)定20min后開始給藥。每2分鐘采集數(shù)據(jù)1次，給藥前后各采集10個點。實驗過程中，應待曲線恢復正常后，即心跳恢復到加藥前的水平時，才開始下一步實驗，并將所得參數(shù)與用藥前進行比較。
3.結果人參皂苷Ck、Rh2、和Rg3在濃度為20mg/L～100mg/L的范圍內(nèi)可明顯增加蟾蜍離體心臟的收縮力，給藥后心肌收縮力立即增加，呈一定的劑量依賴性，并能夠維持20min以上。人參皂苷Rb1則表現(xiàn)負性肌力作用，給藥后心肌收縮力立即降低(表1)。4種皂苷都有明顯降低心率的作用(表2)。
表1人參皂苷對蟾蜍離體心臟心肌收縮力增加的幅度(g；x±s)

表2人參皂苷對蟾蜍離體心臟自律性的影響

與用藥前比較*P＜0.05；**P＜0.01實施例二、人參皂苷Rh2對兔在體心臟的血液動力學及心肌收縮力的影響1.新西蘭大白兔24只，雌雄不限，體質(zhì)量2～4Kg，隨機分為3組，對照組(生理鹽水)、人參皂苷Ck組(40μg/kg)和人參皂苷Rh2組(40μg/kg)，每組6只。
2.方法靜脈注射戊巴比妥鈉30mg/kg麻醉家兔，行氣管插管。從左頸總動脈插入灌滿肝素液的硬膜外麻管至左心室，壓力信號經(jīng)壓力換能器送至多導生理記錄儀進行記錄處理，同法引導左股動脈壓力信號。待指標穩(wěn)定5分鐘以上，靜脈注射各藥物，劑量為20μg/kg，給藥后連續(xù)檢測各指標2h以上。
3.結果人參皂苷Ck組，人參皂苷Rh2組對家兔心臟血流動力學有明顯影響，重要表現(xiàn)心率減慢，收縮壓增加，舒張壓降低、平均動脈壓降低，LVSP(left ventricular systolicpressure)、LVDEP(left ventricular diastolic ending pressure)、-dp/dt-max有升高趨勢，LVDP(lenventricular diastolic pressure)有下降趨勢，而dp/dtmax升高明顯。提示人參皂苷Ck和人參皂苷Rh2均有增強心肌收縮的作用(表3)。
表3人參皂苷Ck和Rh2對家兔心臟血流動力學的影響(x±s)

與給藥前比較*P＜0.05；**P＜0.01實施例三、人參皂苷Rg3口服給藥對充血性心力衰竭的臨床療效觀察1.資料與方法符合充血性心力衰竭診斷標準患者62例(男35例，女27例)。年齡40～59(平均52)歲。按NYHA分級心功能II級26例、III級21例、IV級15例。以就診時間順序隨機分為人參組皂苷Rg3和常規(guī)治療組，兩組病人的年齡、性別、基礎病因及超聲心動圖測定的指標基本相似，無明顯差異。觀察組入院后口服參一膠囊(內(nèi)含人參組皂苷Rg320mg，吉林省東亞制藥股份有限公司生產(chǎn))。每次20mg，每天2次，7天為一療程，其它治療同常規(guī)治療組。常規(guī)治療組包括吸氧、強心劑、利尿劑、轉換酶抑制劑等藥物。用藥期間，兩組患者均停用洋地黃類藥物。于用藥前和用藥后在安靜狀態(tài)下測定左室收縮和舒張功能。凡心功能改善I級或1級以上者為有效，用藥3天心功能無改善或惡化者計為無效，立即停止觀察改為其他治療方法。計數(shù)資料用x2檢驗，計量資料用t檢驗。
2.結果與用藥前相比，人參組皂苷Rg3能夠顯著提高EF、心搏量(SV)、輸出量(CO)和心臟指數(shù)(CI)，反映心臟舒張功能指標E峰與A峰比值(E/A)顯著上升(P＜0.01)(表4)。其臨床有效率比常規(guī)治療組明顯升高(表5)。
表4人參組皂苷Rg3對心力衰竭病人超聲檢查心功能各項參數(shù)治療作用(x±s)

表5.人參組皂苷Rg3對慢性心力衰竭病人臨床療效

*以心率減慢至90次/min以下，羅音明顯減少或消失，呼吸困難及水腫明顯減輕，尿量增多為指標。
權利要求
1.含有人參皂苷Rh2的藥物組合物用于增加心肌收縮力的用途。
2.含有人參皂苷Rg3的藥物組合物用于增加心肌收縮力的用途。
3.含有人參皂苷Ck1的藥物組合物用于增加心肌收縮力的用途。
4.按照權利要求1～3所述的人參皂苷Rh2、Ck和Rg3的人每天的臨床使用劑量在0.1～500mg范圍內(nèi)，優(yōu)選的劑量注射途徑為0.5mg～20mg范圍，其他途徑為10～200mg。
5.按照權利要求1～3所述的人參皂苷Rh2、Ck和Rg3可以自植物中提取-轉化獲得，例如來自三七總皂苷，人參總皂苷堿水解或酶水解產(chǎn)物等，也可以通過化學合成方法獲得。
6.按照權利要求1～5所述的人參皂苷Rh2、Ck和Rg3可以單獨用藥，也可以藥物組合物的形式使用，藥物組合物含有活性成分人參皂苷Rh2和/或Ck和/或Rg3及藥用載體。例如人參Rh2注射液含有人參皂苷Rh2、Rh1等。
7.按照權利要求1～6所述的人參皂苷Rh2、Ck和Rg3可以和符合國家法規(guī)的藥用輔料制成注射劑、口服制劑以及膜制劑等通過口服、舌下、皮膚粘膜或靜脈、肌肉、皮下等途徑給藥。例如Ck膠囊，Rh2注射液，Rg3滴丸等。
8.按照權利要求1～7所述的人參皂苷Rh2、Ck和Rg3用于增加心肌收縮力的用途可以按照國家的有關法規(guī)制成功能食品，用于體弱-心肌收縮力降低，久病體力降低等，也可以制成藥品，用于治療急性和慢性心力衰竭或久病心肌收縮力下降等疾病。
全文摘要
本發(fā)明提供了人參皂苷Rh
文檔編號A61K9/48GK1879640SQ20051007848
公開日2006年12月20日 申請日期2005年6月19日 優(yōu)先權日2005年6月19日
發(fā)明者彭康康, 馬維富 申請人:彭康康