專利名稱：治療心腦血管疾病的藥物組合物及其制備方法和應用的制作方法
技術領域：
本發明是一種治療心腦血管疾病的藥物組合物及其制備方法和應用，屬于藥品的技術領域。
背景技術：
心腦血管疾病如冠心病心絞痛是中老年人的常見病、多發病。系指冠狀動脈粥樣硬化導致冠狀動脈供血不足，心肌急劇的暫時的缺血缺氧引起的胸骨后疼痛。屬于中醫的“胸痹”、“心悸”、“真心痛”等范疇。本病常反復發作，纏綿難愈，嚴重危害著人們的身體健康。為了達到防治目的，許多發明人及藥品企業做了大量的研究，也提供了一些治療的產品；如本申請人申請的專利申請號為200410022510.5、名稱為“一種治療心腦血管疾病的中藥制劑及其制備方法”的專利申請，它用于治療心腦血管方面的疾病有確切的療效；但是在深入研究中發現，采用有效部位配伍能極大的提高療效，易于制劑成型，提高了制劑的安全性和質量的可控性。

發明內容
本發明的目的在于提供一種治療心腦血管疾病的藥物組合物及其制備方法和應用；本發明針對現有技術，根據心腦血管疾病如冠心病、腦血栓、老年性癡呆等均因血管窄縮、血流量減少等原因致使供血不足引發疾病的原理，在實驗篩選的基礎上，采用燈盞花素、銀杏葉總黃酮配伍做成制劑，優選出最佳的組方及工藝；得到的產品，特別是注射制劑產品能起到活血化瘀、通脈舒絡、改善血循環和代謝作用。例如冠心病是冠狀動脈粥樣硬化導致心肌缺血，缺氧而引起心臟病，兩藥合用，可起到改善心肌代謝作用、增加冠狀動脈血流，改善心肌的血供以緩解心絞痛的作用。本發明對于治療心腦血管疾病如冠心病、心絞痛、心律失常、腦血栓、老年性癡呆等有較好的療效。而且本發明為純中藥制劑，其不良反應小、可供病人長期使用。
本發明是這樣構成的按照重量百分比計算，它是由燈盞花素1～99％和銀杏葉總黃酮99～1％和適當的輔料制作而成。優選為按照重量百分比計算，它是由燈盞花素10～70％和銀杏葉總黃酮90～30％和適當的輔料制作而成。準確的說按照重量百分比計算，它是由燈盞花素10～40％與銀杏葉總黃酮90～60％和適當的輔料制作而成。
所述組方中的燈盞花素可以是燈盞細辛醇提取物、燈盞細辛水提取物、燈盞細辛水提醇沉提取物、燈盞細辛半仿生提取物、燈盞細辛超臨界萃取物或者以上各提取物的精制品；銀杏葉總黃酮可以是銀杏葉醇提取物、銀杏葉水提取物、銀杏葉水提醇沉提取物、銀杏葉半仿生提取物、銀杏葉超臨界萃取物或者以上各提取物的精制品。所述的制劑為直接用于注射給藥的注射液、直接供靜脈滴注的靜脈輸液、需稀釋后用于靜脈滴注的注射用濃溶液和用冷凍干燥法或噴霧干燥法制得的注射用無菌粉末和無菌塊狀物以及片劑、膠囊劑、顆粒劑、滴丸劑、丸劑、軟膠囊劑、口服液體制劑、口腔崩解片或分散片劑。制劑中含有黃酮類成分，以重量百分比計算，制劑中燈盞花素和來源于銀杏葉的黃酮類成分含量之和不低于制劑中扣除輔料量和水分量的總固體量的50％。
所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物的制備方法A、銀杏葉總黃酮有效部位是這樣制備的取銀杏葉藥材，粉碎后加入水或乙醇溶液提取，合并提取液，過濾，濃縮得銀杏葉粗提物，在此基礎上采用乙醇沉淀法、柱層析法、萃取法、絮凝沉淀法中的一種或幾種聯合使用進行適當精制，得銀杏葉總黃酮有效部位；B、燈盞花素是這樣制備的取燈盞細辛藥材，粉碎后加入水或乙醇溶液提取，合并提取液，過濾，濃縮得燈盞細辛粗提物，在此基礎上采用乙醇沉淀法、柱層析法、萃取法、絮凝沉淀法中的一種或幾種聯合使用進行適當精制，得燈盞花素；C、將燈盞花素和銀杏葉總黃酮混合均勻，加輔料制成不同的制劑。
所述組合物的注射用無菌塊狀物這樣制備取燈盞花素、銀杏葉總黃酮、100g甘露醇，加1800ml注射用水，攪拌使溶解，用飽和氫氧化鈉溶液調pH值至7.0～7.5，加注射用水至2000ml，混勻，加入0.5％的針用活性炭，煮沸30分鐘，粗濾，再用0.45μm和0.22μm微孔濾膜濾過，濾液分裝，每瓶2.0ml，冷凍干燥，第一階段的平衡凍結溫度為0℃時的平衡時間為1小時，即擱板溫度與產品溫度基本一致的時間；第二階段凍結溫度從0℃到最低共熔溫度-16℃時，擱板溫度與產品溫度平衡時間為1.5小時；第三階段繼續降溫至-40℃，約需3小時，保持此溫度2小時，直至產品完全凍牢，即開始抽真空，進入干燥程序，在-40℃恒溫下-抽真空，緩慢升溫，2～4℃/h，至最低共熔點溫度，時間約為12小時，升華干燥完成后，繼續在低壓條件下，升溫干燥以除去殘余水分，時間約為12～15小時，保持35℃以上干燥2小時，壓蓋，即得。
所述組合物的注射液和注射用濃溶液這樣制備取燈盞花素、銀杏葉總黃酮，加入適量注射用水溶解，按體積加入0.5％的活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷濾過，濾液加注射用水至規定量，用飽和氫氧化鈉溶液調pH值至7.0～7.5，煮沸，4℃冷藏過夜，粗濾、精濾，加注射用水，分裝到安剖瓶，封口滅菌，即得。
所述的組合物主用用于治療缺血性腦中風、冠心病心絞痛、心功能不全、中風后遺癥、肝腎綜合癥、心肺病、糖尿病及其并發癥等疾病。
與現有技術相比，本申請人進行過大量實驗研究，篩選出治療冠心病心絞痛等疾病的處方為燈盞花素、銀杏葉總黃酮，最佳配伍比例為銀杏葉總黃酮40～60％與燈盞花素60～40％。采用本發明的工藝制備產品外觀良好、質量穩定。
為證明本發明提供的藥物具有有效的效果，申請人進行了一系列實驗。
實驗例1對不同配比藥效學比較研究對銀杏葉總黃酮∶燈盞花素按1∶99、20∶80、40∶60、60∶40、80∶20、99∶1六個組合處方進行了系統的藥效試驗篩選藥物組合配伍的處方篩選試驗研究結論處方組成及比例 篩選評價指標配方銀杏葉總黃酮∶血小板聚培養心肌細胞損傷試驗編號燈盞花素 集率(％)LDH降低％CK降低％1 1∶99 55.3％ 45.24％ 33.44％2 10∶7060.2％ 47.13％ 37.50％3 80∶2068.6％ 49.98％ 45.37％4 70∶1053.3％ 48.02％ 41.37％5 99∶1 47.1％ 40.32％ 38.21％由實驗結果可知，燈盞花素、銀杏葉總黃酮在配伍比例為銀杏葉總黃酮80％與燈盞花素20％時藥理作用較強且用量較低，也就是說兩者配伍能達到增效減毒的效果。
實驗例2注射劑成型工藝研究2.1pH值對注射液的影響本申請人在研制中發現，適宜的酸堿度是藥品穩定的重要因素，為了提高該注射劑的質量，本申請人對6種不同pH值的注射液40℃放置3個月，分別考察其穩定性。結果表明，7.0～7.5的pH值范圍最合理。
0月 3月pH值澄明度總黃酮(mg/ml)澄明度總黃酮(mg/ml)5.0 差1.38 差1.205.5 澄明 1.33 差1.296.0 澄明 1.30 差1.246.5 澄明 1.35 差1.227.0 澄明 1.35 澄明 1.317.5 澄明 1.36 澄明 1.328.0 差1.31 差1.232.2pH值對凍干粉針的影響編號1 2 3 4 5 6 7 8 9凍干前溶液pH5.05.56.06.57.07.58.08.59.0成型性 差 差 差 差 好 好 差 差 差色澤淡黃 淡黃 淡黃 淡黃 淡黃 淡黃 黃棕 黃棕 深黃棕凍干后溶液pH4.75.15.66.06.57.37.38.18.8結果表明，本發明合理的pH值范圍為7.0～7.5，產品質量良好。
實驗例3制劑藥效學實驗大鼠冠狀動脈結扎引起心肌梗死的影響取雄性Wistar大鼠40只，隨機分為4組，即假手術對照組、模型對照組、本發明粉針組、本發明注射液組，每組10只，各組分別給藥，每日1次連續3天。末次給藥后1h，以戊巴比妥麻醉，氣管插管，人工呼吸。于第3～4肋間開胸，距冠狀動脈出口5mm處結扎冠狀動脈左前降支，造成閉塞性冠脈區心肌梗死。于4h后用電磁流量計測定冠狀動脈血流量，并測定梗死區面積百分比。結果見下表，用藥組的冠脈流量顯著增加，并且梗死區面積明顯減小。
對大鼠冠狀動脈結扎后冠狀動脈血流量以及梗死面積的影響冠脈流量 腦梗死區面積組別(ml/min.100g)百分比(％)假手術組 57.34±1.28 -模型組 41.38±2.36 7.23±1.07本發明注射液組0.3g/kg50.21±1.89 3.01±0.28本發明粉針劑組0.3g/kg48.74±2.12 3.98±0.33由實驗結果可知，本發明藥物制劑對冠狀動脈閉塞引起心肌缺血情況可以顯著增加冠脈流量，并明顯減小心肌梗死區面積。
具體的實施方式本發明的實施例1燈盞花素40g 銀杏葉總黃酮60g取燈盞花素、銀杏葉總黃酮和100g甘露醇，加1800ml注射用水，攪拌使溶解，用飽和氫氧化鈉溶液調pH值至7.0～7.5，加注射用水至2000ml，混勻，加入0.5％的針用活性炭，煮沸30分鐘，粗濾，再用0.45μm和0.22μm微孔濾膜濾過，濾液分裝，每瓶2.0ml，冷凍干燥，第一階段的平衡凍結溫度為0℃時的平衡時間為1小時，即擱板溫度與產品溫度基本一致的時間；第二階段凍結溫度從0℃到最低共熔溫度-16℃時，擱板溫度與產品溫度平衡時間為1.5小時；第三階段繼續降溫至-40℃，約需3小時，保持此溫度2小時，直至產品完全凍牢，即開始抽真空，進入干燥程序，在-40℃恒溫下-抽真空，緩慢升溫，2～4℃/h，至最低共熔點溫度，時間約為12小時，升華干燥完成后，繼續在低壓條件下，升溫干燥以除去殘余水分，時間約為12～15小時，保持35℃以上干燥2小時，壓蓋，即得注射用無菌塊狀物，一次2支，一日1次，用250ml 0.9％生理鹽水溶解后使用，以重量百分比計算，注射劑中黃酮類成分含量為制劑中扣除輔料量和水分量的總固體量的83％。
本發明的實施例2燈盞花素30g 銀杏葉總黃酮70g取燈盞花素、銀杏葉總黃酮，加入適量注射用水溶解，按體積加入0.5％的活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷濾過，濾液加注射用水至規定量，用飽和氫氧化鈉溶液調pH值至7.0～7.5，煮沸，4℃冷藏過夜，粗濾、精濾，加注射用水，分裝到安剖瓶，封口滅菌，即得注射液和注射用濃溶液。
本發明的實施例3燈盞花素40g 銀杏葉總黃酮60g取燈盞花素、銀杏葉總黃酮，加入適量注射用水溶解，加入規定量的葡萄糖或氯化鈉，混合溶解后按體積加入0.5％的活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷濾過，濾液加注射用水至規定量，再用飽和氫氧化鈉溶液調pH值至7.0～7.5，煮沸，4℃冷藏過夜，粗濾、精濾，加注射用水，分裝，滅菌即得葡萄糖或氯化鈉靜脈輸液。
本發明的實施例4燈盞花素90g 銀杏葉總黃酮10g取燈盞花素、銀杏葉總黃酮，加1800ml注射用水，攪拌使溶解，用飽和氫氧化鈉溶液調pH值至7.0～7.5，加注射用水至2000ml，混勻，加入0.5％的針用活性炭，煮沸30分鐘，粗濾，再用0.45μm和0.22μm微孔濾膜濾過，分裝到搪瓷盤中，冷凍干燥，第一階段的平衡凍結溫度為0℃時的平衡時間為1小時，即擱板溫度與產品溫度基本一致的時間；第二階段凍結溫度從0℃到最低共熔溫度-16℃時，擱板溫度與產品溫度平衡時間為1.5小時；第三階段繼續降溫至-40℃，約需3小時，保持此溫度2小時，直至產品完全凍牢，即開始抽真空，進入干燥程序，在-40℃恒溫下-抽真空，緩慢升溫，2～4℃/h，至最低共熔點溫度，時間約為12小時，升華干燥完成后，繼續在低壓條件下，升溫干燥以除去殘余水分，時間約為12～15小時，保持35℃以上干燥2小時，在無菌條件下分裝到西林瓶中，即得注射用無菌粉末。
本發明的實施例5燈盞花素10g 銀杏葉總黃酮90g取燈盞花素、銀杏葉總黃酮，混勻，加入適量注射用水溶解，按體積加入0.5％的活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷濾過，濾液加注射用水至規定量，用飽和氫氧化鈉溶液調pH值至7.0～7.5，煮沸，4℃冷藏過夜，粗濾、精濾，在進風溫度為150℃，出風溫度為65℃，氣流速度為25m·s-1的條件下噴霧干燥得粉末，分裝，即得注射用無菌粉末。
本發明的實施例6燈盞花素20g 銀杏葉總黃酮80g將燈盞花素與銀杏葉總黃酮混合均勻，加入6％的交聯聚維酮和2％甘露醇，壓制成片，即得口崩片。
本發明的實施例7燈盞花素80g 銀杏葉總黃酮20g將燈盞花素與銀杏葉總黃酮混合均勻，將與主藥比例是1∶1的聚乙二醇6000置不銹鋼容器內，加入提取物，混合均勻，加熱至80-90℃，待全部熔融后，70-80℃保溫，機械高速攪拌15min至均勻，轉移至貯液瓶中，70～80℃保溫，調節滴液閥門，滴入30～40℃的二甲基硅油中，滴距7～8cm，滴速45～50滴/分，將形成的滴丸瀝盡并擦除二甲基硅油，包裝，即得滴丸劑。
本發明的實施例8燈盞花素99g 銀杏葉總黃酮1g將燈盞花素與銀杏葉總黃酮混合均勻，按主藥∶輔料＝1∶2的比例加入硫酸鈣，按主藥∶輔料＝1∶1.5的比例加入微晶纖維素，以及按主藥∶輔料＝3∶1的交聚維酮，混和均勻，用60％乙醇適量制軟材，過20目篩制顆粒，60℃干燥，取出，整粒，加入適量滑石粉、微粉硅膠，混和均勻，壓片，即得分散片。
本發明的實施例9燈盞花素1g 銀杏葉總黃酮99g將燈盞花素與銀杏葉總黃酮混合均勻，加入2倍量淀粉，0.7％的甜蜜素，2％的微晶纖維素，用適量乙醇溶液制軟材，制粒，70℃鼓風干燥，制粒，整粒，即得顆粒劑。
本發明的實施例10燈盞花素60g 銀杏葉總黃酮40g將燈盞花素與銀杏葉總黃酮混合均勻，加入等量的淀粉，混合均勻，制粒，裝膠囊，即得膠囊劑。
以上實施例中的燈盞花素、銀杏葉總黃酮可以用市售的或按本發明方法制得的燈盞花素、銀杏葉總黃酮，無論是醇提取物、水提取物、水提醇沉提取物、半仿生提取物還是超臨界萃取物等等，但是其中燈盞花素中燈盞乙素含量大于50％，銀杏葉總黃酮中總黃酮含量大于50％。這樣才能夠保證產品的治療效果。
權利要求
1.一種治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于按照重量百分比計算，它是由燈盞花素1～99％和銀杏葉總黃酮99～1％和適當的輔料制作而成。
2.按照權利要求1所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于按照重量百分比計算，它是由燈盞花素10～70％和銀杏葉總黃酮90～30％和適當的輔料制作而成。
3.按照權利要求1或2所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于按照重量百分比計算，它是由燈盞花素10～40％與銀杏葉總黃酮90～60％和適當的輔料制作而成。
4.按照權利要求1～3任意一項所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于所述組方中的燈盞花素可以是燈盞細辛醇提取物、燈盞細辛水提取物、燈盞細辛水提醇沉提取物、燈盞細辛半仿生提取物、燈盞細辛超臨界萃取物或者以上各提取物的精制品；銀杏葉總黃酮可以是銀杏葉醇提取物、銀杏葉水提取物、銀杏葉水提醇沉提取物、銀杏葉半仿生提取物、銀杏葉超臨界萃取物或者以上各提取物的精制品。
5.按照權利要求1～4任意一項所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于所述的制劑為直接用于注射給藥的注射液、直接供靜脈滴注的靜脈輸液、需稀釋后用于靜脈滴注的注射用濃溶液和用冷凍干燥法或噴霧干燥法制得的注射用無菌粉末和無菌塊狀物以及片劑、膠囊劑、顆粒劑、滴丸劑、丸劑、軟膠囊劑、口服液體制劑、口腔崩解片或分散片劑。
6.按照權利要求1～5中任意一項所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于制劑中含有黃酮類成分，以重量百分比計算，制劑中燈盞花素和來源于銀杏葉的黃酮類成分含量之和不低于制劑中扣除輔料量和水分量的總固體量的50％。
7.按照權利要求1～5中任意一項所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物的制備方法，其特征在于A、銀杏葉總黃酮有效部位是這樣制備的取銀杏葉藥材，粉碎后加入水或乙醇溶液提取，合并提取液，過濾，濃縮得銀杏葉粗提物，在此基礎上采用乙醇沉淀法、柱層析法、萃取法、絮凝沉淀法中的一種或幾種聯合使用進行適當精制，得銀杏葉總黃酮有效部位；B、燈盞花素是這樣制備的取燈盞細辛藥材，粉碎后加入水或乙醇溶液提取，合并提取液，過濾，濃縮得燈盞細辛粗提物，在此基礎上采用乙醇沉淀法、柱層析法、萃取法、絮凝沉淀法中的一種或幾種聯合使用進行適當精制，得燈盞花素；C、將燈盞花素和銀杏葉總黃酮混合均勻，加輔料制成不同的制劑。
8.按照權利要求1～5中任意一項所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物的制備方法，其特征在于所述組合物的注射用無菌塊狀物這樣制備取燈盞花素、銀杏葉總黃酮、100g甘露醇，加1800ml注射用水，攪拌使溶解，用飽和氫氧化鈉溶液調pH值至7.0～7.5，加注射用水至2000ml，混勻，加入0.5％的針用活性炭，煮沸30分鐘，粗濾，再用0.45μm和0.22μm微孔濾膜濾過，濾液分裝，每瓶2.0ml，冷凍干燥，第一階段的平衡凍結溫度為0℃時的平衡時間為1小時，即擱板溫度與產品溫度基本一致的時間；第二階段凍結溫度從0℃到最低共熔溫度-16℃時，擱板溫度與產品溫度平衡時間為1.5小時；第三階段繼續降溫至-40℃，約需3小時，保持此溫度2小時，直至產品完全凍牢，即開始抽真空，進入干燥程序，在-40℃恒溫下-抽真空，緩慢升溫，2～4℃/h，至最低共熔點溫度，時間約為12小時，升華干燥完成后，繼續在低壓條件下，升溫干燥以除去殘余水分，時間約為12～15小時，保持35℃以上干燥2小時，壓蓋，即得。
9.按照權利要求1～5中任意一項所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物的制備方法，其特征在于所述組合物的注射液和注射用濃溶液這樣制備取燈盞花素、銀杏葉總黃酮，加入適量注射用水溶解，按體積加入0.5％的活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷濾過，濾液加注射用水至規定量，用飽和氫氧化鈉溶液調pH值至7.0～7.5，煮沸，4℃冷藏過夜，粗濾、精濾，加注射用水，分裝到安瓿瓶，封口滅菌，即得。
10.如權利要求1～5中任意一項所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物的應用，其特征在于所述的組合物用于制備在治療缺血性腦中風、冠心病心絞痛、心功能不全、中風后遺癥、肝腎綜合癥、心肺病、糖尿病及其并發癥等疾病藥物中的應用。
全文摘要
本發明公開了一種治療心腦血管疾病的藥物組合物及其制備方法和應用，屬于藥品的技術領域。它由燈盞花素和銀杏葉總黃酮有效部位組方，分別制成各種注射制劑及口服制劑等藥劑學上允許的劑型；本發明組合物制劑主用用于治療缺血性腦中風、冠心病心絞痛、心功能不全、中風后遺癥、肝腎綜合癥、心肺病、糖尿病及其并發癥等疾病，同時本發明制劑穩定性好，外觀美潔，質量可控，療效肯定。
文檔編號A61K9/20GK1954819SQ20051011473
公開日2007年5月2日 申請日期2005年10月26日 優先權日2005年10月26日
發明者于文風 申請人:北京奇源益德藥物研究所