專利名稱：氨基磺酸衍生物、酰基磺酰氨或磺酰基氨基甲酸酯在制備降低脂蛋白水平的藥物中的用途的制作方法
背景技術：
本發明的化合物在1994年4月13日申請的未決美國專利申請系列號08/223,932中已被充分公開。根據該申請的公開，該化合物的用途是治療高膽固醇血和動脈粥樣硬化。因此將該申請結合在此作為參考。
未決申請中的化合物的化學穩定性比美國專利5,245,068號中的化合物有所提高。
本發明涉及降低脂蛋白(a)(記作Lp(a))在血漿中的濃度以達到治療目的的方法及試劑。
已知大分子的脂蛋白(a)，或稱Lp(a)，是低密度脂蛋白(LDL)與一種被稱作阿樸脂蛋白(a)或apo(a)親水性糖蛋白的復合體，LDL的組成蛋白是apo B-100，apo(a)通過二硫鍵與LDL的apo B部分結合。LDL是人血漿中膽固醇的主要轉運者。Lp(a)的生理功能尚不得而知。
Apo(a)在結構上與其它阿樸脂蛋白不相近似，但與另一種叫作纖維蛋白溶酶原的血漿蛋白質具有相似性。纖維蛋白溶酶原的結構包括五個前后重復排列的同源結構域，被稱作kringles(Kringles I-V)，它呈雙圈餅干樣結構，其內部固有的三個二硫橋使該結構穩定，在這之后是一蛋白酶結構域。在其它各種蛋白質中都已鑒別出Kringle結構，如凝血酶原、纖維蛋白激酶(t-PA)、尿激酶和凝血因子XII(Utermann，《科學》1989；246904-910)。apo(a)中沒有類似于纖維蛋白溶酶原kringle I至III的結構域，但是具有多個類似于纖維蛋白溶酶原第四個kringle的結構域拷貝，和單個類似于纖維蛋白溶酶原第五個kringle(kringle-5)的結構域拷貝。apo(a)也含有一個蛋白酶結構域。Berg于1963年第一次發現，在某些個體的血漿中，Lp(a)具有與LDL成分有關的抗原活性(Berg，《Acta Pathol.Microbiol.Scand》1963；59369)。血漿Lp(a)水平存在個體差異，從不到2mg/dL至200mg/dL以上。血漿Lp(a)水平升高，無論同時伴有LDL水平升高與否，都被認為是誘發動脈粥樣硬化的危險因素(Kostner等，《循環》1989；80(5)1313-1319，引用了在先研究)。
Lp(a)的血漿濃度與apo(a)的大小由遺傳決定(Gavish等，《臨床研究雜志》1989；842021-2027)。
apo(a)與纖維蛋白溶酶原的相似性的發現促進了對Lp(a)作用的進一步研究。Haiiar等在《自然》1989；339303-305中認為，Lp(a)的apo(a)成分與纖維蛋白溶酶原之間存在相似性，Lp(a)可能會使纖維蛋白溶酶原與內皮細胞之間發生相互作用，還發現Lp(a)競爭纖維蛋白溶酶原的成鍵部位，并能抑制t-PA在內皮細胞表面對纖維蛋白溶酶原的激活作用。這說明，Lp(a)水平升高可能會損害及抑制細胞表面的纖維蛋白溶解作用，從而影響纖維蛋白溶解系統。在Kostner等人的文章(出處同上)中，作者給患者試驗組使用諸如昔伐司丁〔降血酯〕和洛伐他汀的人絕經期促性腺激素輔酶A還原酶抑制劑以及其它已知的降膽固醇試劑，然后取血漿樣品進行檢測。大多數受試試劑不能使Lp(a)水平降低，實際上在某些情況下的Lp(a)水平反而還有升高，這很可能是刺激Lp(a)生成的緣故。經作者確認，只有兩種名為新霉素和煙酸的試劑能使LDL與Lp(a)水平都降低。這些試劑只能在有限程度上降低Lp(a)，正因為如此，以及其毒副作用，不具備治療應用的前景。
因此人們需要一種有效降低血漿Lp(a)水平的方法及相關試劑。
對脂蛋白在腦血管缺血病人中所起作用的研究發現，病人組的脂蛋白(a)水平、由中等密度蛋白質攜帶的脂類水平、低密度脂蛋白膽固醇水平都明顯高于對照組，而高密度脂蛋白水平低于對照組。這些對于腦血管缺血疾病來說是主要的誘因(Pedro-Botck，《中風》1992；23(11)1556-1562)。
尤其在青年人中，脂蛋白(a)是缺血性中風的遺傳性、獨立性、關鍵性誘因(Nagayama，《中風》1994；25(1)74-78)。
高水平血清脂蛋白(a)是形成腦栓塞的獨立性誘因(Shintani，《中風》1993；24(7)965-969)。
血漿Lp(a)脂蛋白水平升高與冠脈循環中過早形成粥樣硬化有關(Valentine，《Arch.Intern.Med.》1994；154801-806)。
Daida在《Am.J.Card.》1994；73(15)1037-1040中報道了通過使用低密度脂蛋白分離性輸血的方法來降低脂蛋白(a)水平，可預防經皮反魯米那冠狀血管成形術后再狹窄的形成。
血清Lp(a)是與移植的隱靜脈狹窄有關的獨立性因素(Hoff，《循環學》1988；77(6)1238-1243)。
本發明概述本發明涉及下式I化合物的新用途。
該化合物為由下式代表的化合物或其藥學上可接受的鹽，
其中X與Y選自氧、硫與(CR’R”)n，其中n為1至4的整數，R’與R”各自獨立為氫、烷基、烷氧基、鹵素、羥基、酰氧基、環烷基、可選地被取代的苯基，或R’與R”共同構成一個螺環烷基或一個羰基；其條件是X與Y中至少有一個為(CR’R”)n-，進一步的條件是X與Y均為(CR’R”)n、R’與R”為氫、n為1，R1與R2為芳基；R為氫、具有1至8個碳原子的直鏈或支鏈烷基、或苯基；R1與R2各自獨立選自(a)苯基或苯氧基，各自是非取代的或被1至5個取代基取代，取代基選自苯基，具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，苯氧基，羥基，氟，氯，溴，硝基，三氟甲基，-COOH，-COO烷基，其中烷基具有1至4個碳原子，是直鏈或支鏈的，-(CH2)pNR3R4，其中p為0或1，R3與R4各自選自氫或具有1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基；(b)非取代的或被1至3個取代基取代的1-或2-萘基，取代基選自苯基，具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，羥基，苯氧基，氟，氯，溴，硝基，三氟甲基，-COOH，
-COO烷基，其中烷基具有1至4個碳原子，是直鏈或支鏈的，-(CH2)pNR3R4，其中p、R3與R4定義同上；(c)芳烷基；(d)具有1至20個碳原子的直鏈或支鏈烷基鏈，該烷基鏈是飽和的或含有1至3個雙鍵；或(e)金剛烷基(adamantyl)或一個環烷基，其中環烷基部分具有3至6個碳原子；其條件是(i)若X為(CH2)n，Y為氧，R1為一個取代的苯基，則R2為一個取代的苯基；(ii)若Y為氧，X為(CH2)n，R2為苯基或萘基，則R1不是直鏈或支鏈烷基鏈；和(iii)下列化合物排除在外X YRR1R2CH2OH (CH2)2CH3phCH2OHCH3phCH2OH
i-pr本發明優選如式I所示的化合物其中R1為苯基或2，6位二取代的苯基，其中R2為苯基或2，6位二取代的苯基，其中R1與R2各自為苯基，其中每個苯基均在2、6位被二取代，其中R1為2，6位二取代的苯基且R2為2，4，6位三取代的苯基，其中R1為2，6-二(1-甲基乙基)苯基且R2為2，6-二(1-甲基乙基)苯基或2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基，其中R1與R2之一為
其中t為0或1至4；w為0或1至4，其條件是t與w之和不大于5；R5與R6各自獨立選自氫或具有1至6個碳原子的烷基，或當R5為氫時，R6可選自如R7定義的基團；R7為苯基或被1至3個取代基取代的苯基，取代基選自具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、苯氧基、羥基、氟、氯、溴、硝基、三氟甲基、-COOH、-COO烷基，其中的烷基具有1至4個碳原子，或-(CH2)pNR3R4，其中的p、R3與R4定義同上。
本發明也優選如式I的化合物，其中X為氧、硫或(CR’R”)n；Y為氧、硫或(CR’R”)n，其條件是至少X或Y之一為(CR’R”)n，其中n為1至4的整數，且R’與R”各自獨立為氫、1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、可選地被取代的苯基、鹵素、羥基、烷氧基、酰氧基、環烷基，或R’與R”共同構成一個羰基或3至10個碳原子的螺環烷基；R為氫；R1為可選地被取代的苯基、1至10個碳原子的直鏈或支鏈烷基、3至10個碳原子的環烷基；R2為可選地被取代的苯基、1至10個碳原子的直鏈或支鏈烷基、3至8個碳原子的環烷基、可選地被取代的苯氧基，其條件是只有當X為(CR’R”)n，R1才能為可選地被取代的苯氧基，只有當Y為(CR’R”)n，R2才能為可選地被取代的苯氧基，進一步的條件是至少R1與R2之一為可選地被取代的苯基或苯氧基。
本發明更優選如式I的化合物，其中X為氧；Y為(CR’R”)n，其中n為1至2的整數；R為氫；R1為可選地被取代的苯基；R2為可選地被取代的苯基或苯氧基、1至10個碳原子的直鏈或支鏈烷基、或3至10個碳原子的環烷基；和R’與R”各自獨立為氫、1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、可選地被取代的苯基、鹵素、羥基、烷氧基、酰氧基、環烷基，或R’與R”共同構成一個羰基或螺環烷基。
本發明的詳細說明用于本發明的化合物提供了一類N-酰基氨基磺酸酯(或硫酯)、N-酰基磺酰氨和N-磺酰基氨基甲酸酯(或硫酯)，它們是ACAT抑制劑，現已發現它們可用于治療諸如中風、外周血管疾病和再狹窄的腦血管疾病。已發現本發明化合物可有效降低Lp(a)。
在上式I中，具有1至20個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴鏈的說明性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、正己基、正庚基、正辛基、正十一烷基、正十二烷基、正十六烷基、2，2-二甲基十二烷基、2-十四烷基、和正十八烷基。
具有1至20個碳原子且具有1至3個雙鍵的直鏈或支鏈烴鏈的說明性實例包括乙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-戊烯基、2-辛烯基、5-壬烯基、4-十一碳烯基、5-十七碳烯基、3-十八碳烯基、9-十八碳烯基、2，2-二甲基-11-二十碳烯基、9，12-十八碳二烯基、和十六碳烯基。
具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基例如包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、叔丁氧基、和戊氧基。
用于式I中的具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基的說明性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正戊基、正丁基、和叔丁基。
用于式I中環烷基的說明性實例包括環戊基、環己基、環辛基、四氫萘基、和1-或2-金剛烷基。
螺環烷基例如螺環丙基、螺環丁基、螺環戊基、和螺環己基。
芳烷基的說明性實例為苯甲基、苯乙基、3-苯丙基、2-苯丙基、4-苯丁基、2-苯丁基、3-苯丁基、二苯甲基、2，2-二苯乙基、和3，3-二苯丙基。
式I化合物的藥學上可接受的鹽也包括在本發明之中。
從式I化合物可生成堿式鹽，是通過使前者與一種適宜當量的、無毒、藥學上可接受的堿反應，然后蒸發掉反應所用溶劑，若有必要，對鹽進行重結晶。通過使堿式鹽與一種適宜的酸、諸如氫溴酸、氫氯酸或乙酸的水溶液反應，可從堿式鹽中回收式I化合物。
適用于生成本發明化合物堿式鹽的堿包括諸如三乙胺或二丁胺的胺類，或堿金屬堿類及堿土金屬堿類。供成鹽的堿金屬氫氧化物和堿土金屬氫氧化物優選鋰、鈉、鉀、鎂或鈣的氫氧化物。適用于生成無毒的藥學上可接受鹽的堿的種類對藥物制劑領域的專業人員來說是相當熟悉的。例如參見Berge SN等，《J.Pharm.Sci.》1977；661-19。
適用于生成本發明化合物的酸式鹽的含有一個堿性基團的酸包括但不必限于乙酸、苯甲酸、苯磺酸、酒石酸、氫溴酸、氫氯酸、檸檬酸、富馬酸、葡糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、乳酸、蘋果酸、馬來酸、甲磺酸、棕櫚酸、水楊酸、硬脂酸、琥珀酸、和硫酸。酸加成鹽的生成方法也是本領域所已知的。
由于化合物中不對稱中心的存在，本發明化合物也可以以不同的立體異構體的形式存在。本發明涉及了化合物的所有立體異構體的形式及其混合物，包括外消旋混合物。
進一步地，本發明化合物可以以非溶解物或溶解物的形式存在，所用溶劑為藥學上可接受的溶劑，如水、乙醇及諸如此類。一般來說，溶解物形式與非溶解物形式均能達到本發明的目的。
本發明優選的化合物是其中R1與R2為苯基的化合物，更優選R1與R2為取代的苯基，進一步優選R1與R2為2，6位二取代的苯基。
在優選的實施方式之一中，R1與R2都是2，6位二取代的苯基。在另一個優選的實施方式中，R1為2，6位二取代的苯基，而R2為2，4，6位三取代的苯基。
在本發明另一個優選的實施方式中，R1為2，6-二(1-甲基乙基)苯基；而R2為2，6-二(1-甲基乙基)苯基或2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基。
優選的式I化合物包括但不限于下列化合物氨基磺酸(苯基乙酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-二(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-二(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(金剛烷乙酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-二(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯-鈉鹽，氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯-鈉鹽，氨基磺酸(癸酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(十二烷酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，2，6-二(1-甲基乙基)-N-[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺酰基]苯乙酰胺，2，6-二(1-甲基乙基)-N-[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺酰基]苯乙酰胺-鈉鹽，2，6-二(1-甲基乙基)苯基[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺酰基]氨基甲酸酯，2，6-二(1-甲基乙基)苯基[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺酰基]氨基甲酸酯-鈉鹽，氨基磺酸(1-氧代-3，3-二苯丙基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，6-二氯苯(乙酰基)]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸反式-[(2-苯基環丙基)羰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，5-二甲氧基苯基(乙酰基)]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，4，6-三甲氧基苯基(乙酰基)]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，4，6-三甲基苯基(乙酰基)]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2-硫代苯基(乙酰基)]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[3-硫代苯基(乙酰基)]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2-甲氧基苯基(乙酰基)]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(氧代苯基乙酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2-三氟甲基苯基(乙酰基)]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-2-苯丙基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(環戊基苯基乙酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(環己基乙酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(二苯基乙酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(三苯基乙酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(1-苯基環戊基)羰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(3-甲基-1-氧代-2-苯戊基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-2-苯丁基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(環己基苯基乙酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-2，2-二苯丙基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(9H-芴-9-基)羰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-3-苯丙基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[1-氧代-3-[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]-2-丙烯基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[1-氧代-3-[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]丙基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(乙酰氧基)[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[羥基[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[氟代[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(3-甲基-1-氧代-2-苯戊基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯-鈉鹽，氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯氧基]乙酰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-二(1-甲基乙基)苯氧基]乙酰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，和氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-二(苯基)苯基酯。
本發明化合物降低Lp(a)的作用總結在下表I中。方法是給九只雄性cynomolgus猴(Macaca fascicularis，4-5kg)飼喂標準猴飼料(含有不到5％的脂肪和僅為痕量的膽固醇)。飼料在每日上午9時至下午2時提供給猴子。向這些動物所輸送的膽固醇中HDL與LDL的量大致相當(47％與51％)，而甘油三酯水平比人低些(約50mg/dL)。五周后從麻醉、束縛的動物體內取血樣，然后每日在進食前給動物服用氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯(以下稱為化合物)(以30mg/kg服用3周)，方法是將其加入到麥片奶油餡餅(Little Debbie Snack Cakes，McKeeFoods，Collegedale，Tennessee)中。每份飼料中還加入了Tang早點飲料結晶(Kraft General Foods，Inc.，White Plains，New York)和奶油添加劑。由于夜晚沒有食物，大多數動物立即吃掉了含有藥物的飼料。直到動物吃掉了飼料以后再給它們每日的食物。平均的血漿膽固醇值(上排數據)和Lp(a)值(下排數據)如下所示(單位均為mg/dL)。給藥是在第6至8周進行的，從表I中可明顯地看出這一點。
表I周數12345678910 11 12147 147 155 155 167 112 112 111 117 128 127 16017.1 18.9 15.1 13.8 18.2 13.6 12.5 11.4 13.6 17.7 18.7 21.3膽固醇與Lp(a)的平均基線值分別為154與16.6mg/dL。這些數據反映了膽固醇與Lp(a)降低的百分率分別為28％與31％。應當引起注意的是，膽固醇與Lp(a)的降低在每只動物上都得到了證實，也就是說，沒有對化合物的作用不產生反應的，這一點很重要。總膽固醇的降低主要是由LDL膽固醇的降低引起的。
因此本發明化合物可用于制備治療中風、外周血管疾病和再狹窄的藥物。
在用于治療中風、外周血管疾病和再狹窄的治療劑用途中，給病人服用式I或式II化合物或其藥學上可接受的鹽的劑量水平為每日250至3000mg。對于一個體重70kg的正常成年人來說，上述范圍對應為每日5至40mg/kg體重。不過，具體的服用劑量可根據病人的需要、所治療疾病的嚴重程度、和所用化合物的活性進行調整。如何確定特定環境下的最佳劑量，在本領域技術范圍內是可以做到這一點的。
權利要求
1.一種降低哺乳動物Lp(a)血清或血漿水平的方法，包括在需要治療時給所述哺乳動物服用降低所述Lp(a)血清或血漿水平所需有效量的式I化合物或其藥學上可接受的鹽，
其中X與Y選自氧、硫與(CR’R”)n，其中n為1至4的整數，R’與R”各自獨立為氫、烷基、烷氧基、鹵素、羥基、酰氧基、環烷基、可選地被取代的苯基，或R’與R”共同構成一個螺環烷基或一個羰基；其條件是X與Y中至少有一個為(CR’R”)n，進一步的條件是X與Y均為(CR’R”)n、R’與R”為氫、n為1，R1與R2為芳基；R為氫、具有1至8個碳原子的直鏈或支鏈烷基、或苯基；R1與R2各自獨立選自(a)苯基或苯氧基，各自是非取代的或被1至5個取代基取代，取代基選自苯基，具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，苯氧基，羥基，氟，氯，溴，硝基，三氟甲基，-COOH，-COO烷基，其中烷基具有1至4個碳原子，是直鏈或支鏈的，-(CH2)pNR3R4，其中p為0或1，R3與R4各自選自氫或具有1至4碳原子的直鏈或支鏈烷基；(b)非取代的或被1至3個取代基取代的1-或2-萘基，取代基選自苯基，具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，羥基，苯氧基，氟，氯，溴，硝基，三氟甲基，-COOH，-COO烷基，其中烷基具有1至4個碳原子，是直鏈或支鏈的，-(CH2)pNR3R4，其中p、R3與R4定義同上；(c)芳烷基；(d)具有1至20個碳原子的直鏈或支鏈烷基鏈，該烷基鏈是飽和的或含有1至3個雙鍵；或(e)金剛烷基或一個環烷基，其中環烷基部分具有3至6個碳原子；其條件是(i)若X為(CH2)n，Y為氧，R1為一個被取代的苯基，則R2為一個被取代的苯基；(ii)若Y為氧，X為(CH2)n，R2為苯基或萘基，則R1不是直鏈或支鏈烷基鏈；和(iii)下列化合物排除在外X YRR1R2CH2OH (CH2)2CH3phCH2OHCH3phCH2OH
i-pr
2.根據權利要求1的方法，其中R1為苯基。
3.根據權利要求2的方法，其中R1為2，6位二取代的苯基。
4.根據權利要求1的方法，其中R2為苯基。
5.根據權利要求4的方法，其中R2為2，6位二取代的苯基。
6.根據權利要求1的方法，其中R1與R2都是苯基。
7.根據權利要求6的方法，其中每個苯基都是2，6位二取代的。
8.根據權利要求1的方法，其中R1為2，6位二取代的苯基，R2為2，4，6位三取代的苯基。
9.根據權利要求1的方法，其中R1為2，6-二(1-甲基乙基)苯基，R2為2，6-二(1-甲基乙基)苯基或2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基。
10.根據權利要求1的方法，其中R1為苯基或2，6位二取代的苯基，其中R2為苯基或2，6位二取代的苯基，其中R1與R2都是苯基，每個苯基均在2、6位被二取代，其中R1為2，6位二取代的苯基且R2為2，4，6位三取代的苯基，其中R1為2，6-二(1-甲基乙基)苯基且R2為2，6-二(1-甲基乙基)苯基或2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基，其中R1與R2之一為
其中t為0或1至4；w為0或1至4，其條件是t與w之和不大于5；R5與R6各自獨立選自氫或具有1至6個碳原子的烷基，或當R5為氫時，R6可選自如R7定義的基團；R7為苯基或被1至3個取代基取代的苯基，取代基選自具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、苯氧基、羥基、氟、氯、溴、硝基、三氟甲基、-COOH、-COO烷基，其中的烷基具有1至4個碳原子，或-(CH2)pNR3R4，其中的p、R3與R4定義同上。
11.根據權利要求1的方法，其中K為氧、硫或(CR’R”)n；Y為氧、硫或(CR’R”)n，其條件是至少X或Y之一為(CR’R”)n，其中n為1至4的整數，且R’與R”各自獨立為氫、1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、可選地被取代的苯基、鹵素、羥基、烷氧基、酰氧基、環烷基，或R’與R”共同構成一個羰基或3至10個碳原子的螺環烷基；R為氫；R1為可選地被取代的苯基、1至10個碳原子的直鏈或支鏈烷基、3至10個碳原子的環烷基；R2為可選地被取代的苯基、1至10個碳原子的直鏈或支鏈烷基、3至8個碳原子的環烷基、可選地被取代的苯氧基，其條件是只有當X為(CR’R”)n，R1才能為可選地被取代的苯氧基，只有當Y為(CR’R”)n，R2才能為可選地被取代的苯氧基，進一步的條件是至少R1與R2之一為可選地被取代的苯基或苯氧基。
12.根據權利要求1的方法，其中X為氧；Y為(CR’R”)n，其中n為1至2的整數；R為氫；R1為可選地被取代的苯基；R2為可選地被取代的苯基或苯氧基、1至10個碳原子的直鏈或支鏈烷基、或3至10個碳原子的環烷基；R’與R”各自獨立為氫、1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、可選地被取代的苯基、鹵素、羥基、烷氧基、酰氧基、環烷基，或R’與R”共同構成一個羰基或螺環烷基。
13.根據權利要求1的方法，其中所用的化合物選自氨基磺酸(苯基乙酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-二(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-二(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(金剛烷乙酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-二(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯-鈉鹽，氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯-鈉鹽，氨基磺酸(癸酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(十二烷酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，2，6-二(1-甲基乙基)-N-[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺酰基]苯乙酰胺，2，6-二(1-甲基乙基)-N-[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺酰基]苯乙酰胺-鈉鹽，2，6-二(1-甲基乙基)苯基[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺酰基]氨基甲酸酯，2，6-二(1-甲基乙基)苯基[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺酰基]氨基甲酸酯-鈉鹽，氨基磺酸(1-氧代-3，3-二苯丙基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，6-二氯苯基(乙酰基)]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸反式-[(2-苯基環丙基)羰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，5-二甲氧基苯基(乙酰基)]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，4，6-三甲氧基苯基(乙酰基)]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，4，6-三甲基苯基(乙酰基)]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2-硫代苯基(乙酰基)]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[3-硫代苯基(乙酰基)]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2-甲氧基苯基(乙酰基)]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(氧代苯基乙酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2-三氟甲基苯基(乙酰基)]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-2-苯丙基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(環戊基苯基乙酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(環己基乙酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(二苯基乙酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(三苯基乙酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(1-苯基環戊基)羰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(3-甲基-1-氧代-2-苯戊基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-2-苯丁基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(環己基苯基乙酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-2，2-二苯丙基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(9H-芴-9-基)羰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-3-苯丙基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[1-氧代-3-[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]-2-丙烯基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[1-氧代-3-[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]丙基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(乙酰氧基)[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[羥基[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[氟代[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(3-甲基-1-氧代-2-苯戊基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯-鈉鹽，氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯氧基]乙酰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-二(1-甲基乙基)苯氧基]乙酰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，和氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-二(苯基)苯基酯。
14.根據權利要求1的方法，其中所服用的是氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯。
15.一種治療外周血管疾病的方法，包括在需要所述治療時給哺乳動物服用治療有效量的式I化合物或其藥學上可接受的鹽，
其中X與Y選自氧、硫與(CR’R”)n，其中n為1至4的整數，R’與R”各自獨立為氫、烷基、烷氧基、鹵素、羥基、酰氧基、環烷基、可選地被取代的苯基，或R’與R”共同構成一個螺環烷基或一個羰基；其條件是X與Y中至少有一個為(CR’R”)n，進一步的條件是X與Y均為(CR’R”)n、R’與R”為氫、n為1，R1與R2為芳基；R為氫、具有1至8個碳原子的直鏈或支鏈烷基、或苯基；R1與R2各自獨立選自(a)苯基或苯氧基，各自是非取代的或被1至5個取代基取代，取代基選自苯基，具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，苯氧基，羥基，氟，氯，溴，硝基，三氟甲基，-COOH，-COO烷基，其中烷基具有1至4個碳原子，是直鏈或支鏈的，-(CH2)pNR3R4，其中p為0或1，R3與R4各自選自氫或具有1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基；(b)非取代的或被1至3個取代基取代的1-或2-萘基，取代基選自苯基，具有1至6碳原子的直鏈或支鏈烷基，具有1至6碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，羥基，苯氧基，氟，氯，溴，硝基，三氟甲基，-COOH，-COO烷基，其中烷基具有1至4個碳原子，是直鏈或支鏈的，-(CH2)pNR3R4，其中p、R3與R4定義同上；(c)芳烷基；(d)具有1至20個碳原子的直鏈或支鏈烷基鏈，該烷基鏈是飽和的或含有1至3個雙鍵；或(e)金剛烷基或一個環烷基，其中環烷基部分具有3至6個碳原子；其條件是(i)若X為(CH2)n，Y為氧，R1為一個被取代的苯基，則R2為一個被取代的苯基；(ii)若Y為氧，X為(CH2)n，R2為苯基或萘基，則R1不是直鏈或支鏈烷基鏈；和(iii)下列化合物排除在外X YRR1R2CH2OH(CH2)2CH3phCH2OHCH3phCH2OH
i-Pr
16.根據權利要求15的方法，其中所服用的化合物選自氨基磺酸(苯基乙酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-二(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-二(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(金剛烷乙酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-二(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯-鈉鹽，氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯-鈉鹽，氨基磺酸(癸酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(十二烷酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，2，6-二(1-甲基乙基)-N-[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺酰基]苯乙酰胺，2，6-二(1-甲基乙基)-N-[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺酰基]苯乙酰胺-鈉鹽，2，6-二(1-甲基乙基)苯基[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺酰基]氨基甲酸酯，2，6-二(1-甲基乙基)苯基[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺酰基]氨基甲酸酯-鈉鹽，氨基磺酸(1-氧代-3，3-二苯丙基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，6-二氯苯基(乙酰基)]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸反式-[(2-苯基環丙基)羰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，5-二甲氧基苯基(乙酰基)]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，4，6-三甲氧基苯基(乙酰基)]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，4，6-三甲基苯基(乙酰基)]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2-硫代苯基(乙酰基)]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[3-硫代苯基(乙酰基)]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2-甲氧基苯基(乙酰基)]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(氧代苯基乙酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2-三氟甲基苯基(乙酰基)]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-2-苯丙基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(環戊基苯基乙酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(環己基乙酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(二苯基乙酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(三苯基乙酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(1-苯基環戊基)羰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(3-甲基-1-氧代-2-苯戊基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-2-苯丁基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(環己基苯基乙酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-2，2-二苯丙基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(9H-芴-9-基)羰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-3-苯丙基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(1-氧代-3-[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]-2-丙烯基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(1-氧代-3-[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]丙基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(乙酰氧基)[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[羥基[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[氟代[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(3-甲基-1-氧代-2-苯戊基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯-鈉鹽，氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯氧基]乙酰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-二(1-甲基乙基)苯氧基]乙酰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，和氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-二(苯基)苯基酯。
17.一種治療外周血管疾病的方法，包括在需要所述治療時給病人服用一種叫作氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯的化合物。
18.一種治療再狹窄的方法，包括在需要所述治療時給哺乳動物服用治療有效量的式I化合物或其藥學上可接受的鹽，
其中X與Y選自氧、硫與(CR’R”)n，其中n為1至4的整數，R’與R”各自獨立為氫、烷基、烷氧基、鹵素、羥基、酰氧基、環烷基、可選地被取代的苯基，或R’與R”共同構成一個螺環烷基或一個羰基；其條件是X與Y中至少有一個為(CR’R”)n，進一步的條件是X與Y均為(CR’R”)n、R’與R”為氫、n為1，R1與R2為芳基；R為氫、具有1至8個碳原子的直鏈或支鏈烷基、或苯基；R1與R2各自獨立選自(a)苯基或苯氧基，各自是非取代的或被1至5個取代基取代，取代基選自苯基，具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，苯氧基，羥基，氟，氯，溴，硝基，三氟甲基，-COOH，-COO烷基，其中烷基具有1至4個碳原子，是直鏈或支鏈的，-(CH2)pNR3R4，其中p為0或1，R3與R4各自選自氫或具有1至4碳原子的直鏈或支鏈烷基；(b)非取代的或被1至3個取代基取代的1-或2-萘基，取代基選自苯基，具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，羥基，苯氧基，氟，氯，溴，硝基，三氟甲基，-COOH，-COO烷基，其中烷基具有1至4個碳原子，是直鏈或支鏈的，-(CH2)pNR3R4，其中p、R3與R4定義同上；(c)芳烷基；(d)具有1至20個碳原子的直鏈或支鏈烷基鏈，該烷基鏈是飽和的或含有1至3個雙鍵；或(e)金剛烷基或一個環烷基，其中環烷基部分具有3至6個碳原子；其條件是(i)若X為(CH2)n，Y為氧，R1為一個取代的苯基，則R2為一個取代的苯基；(ii)若Y為氧，X為(CH2)n，R2為苯基或萘基，則R1不是直鏈或支鏈烷基鏈；和(iii)下列化合物排除在外X YRR1R2CH2OH(CH2)2CH3PhCH2OHCH3PhCH2OH
i-pr
19.根據權利要求18的治療再狹窄的方法，其中所服用的化合物選自氨基磺酸(苯基乙酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，-氨基磺酸[[2，6-二(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-二(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(金剛烷乙酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-二(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯-鈉鹽，氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯-鈉鹽，氨基磺酸(癸酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(十二烷酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，2，6-二(1-甲基乙基)-N-[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺酰基]苯乙酰胺，2，6-二(1-甲基乙基)-N-[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺酰基]苯乙酰胺-鈉鹽，2，6-二(1-甲基乙基)苯基[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺酰基]氨基甲酸酯，2，6-二(1-甲基乙基)苯基[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺酰基]氨基甲酸酯-鈉鹽，氨基磺酸(1-氧代-3，3-二苯丙基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，6-二氯苯基(乙酰基)]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸反式-[(2-苯基環丙基)羰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，5-二甲氧基苯基(乙酰基)]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，4，6-三甲氧基苯基(乙酰基)]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，4，6-三甲基苯基(乙酰基)]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2-硫代苯基(乙酰基)]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[3-硫代苯基(乙酰基)]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2-甲氧基苯基(乙酰基)]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(氧代苯基乙酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2-三氟甲基苯基(乙酰基)]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-2-苯丙基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(環戊基苯基乙酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(環己基乙酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(二苯基乙酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(三苯基乙酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(1-苯基環戊基)羰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯、氨基磺酸(3-甲基-1-氧代-2-苯戊基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-2-苯丁基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(環己基苯基乙酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-2，2-二苯丙基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(9H-芴-9-基)羰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-3-苯丙基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[1-氧代-3-[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]-2-丙烯基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(1-氧代-3-[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]丙基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(乙酰氧基)[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[羥基[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[氟代[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(3-甲基-1-氧代-2-苯戊基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯-鈉鹽，氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯氧基]乙酰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-二(1-甲基乙基)苯氧基]乙酰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，和氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-二(苯基)苯基酯。
20.一種治療再狹窄的方法，包括在需要所述治療時給病人服用一種叫作氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯的化合物。
21.一種治療腦血管疾病的方法，包括在需要所述治療時給哺乳動物服用治療有效量的式I化合物或其藥學上可接受的鹽，
其中X與Y選自氧、硫與(CR’R”)n，其中n為1至4的整數，R’與R”各自獨立為氫、烷基、烷氧基、鹵素、羥基、酰氧基、環烷基、可選地被取代的苯基，或R’與R”共同構成一個螺環烷基或一個羰基；其條件是X與Y中至少有一個為(CR’R”)n，進一步的條件是X與Y均為(CR’R”)n、R’與R”為氫、n為1，R1與R2為芳基；R為氫、具有1至8個碳原子的直鏈或支鏈烷基、或苯基；R1與R2各自獨立選自(a)苯基或苯氧基，各自是非取代的或被1至5個取代基取代，取代基選自苯基，具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，苯氧基，羥基，氟，氯，溴，硝基，三氟甲基，-COOH，-COO烷基，其中烷基具有1至4個碳原子，是直鏈或支鏈的，-(CH2)pNR3R4，其中p為0或1，R3與R4各自選自氫或具有1至4碳原子的直鏈或支鏈烷基；(b)非取代的或被1至3個取代基取代的1-或2-萘基，取代基選自苯基，具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，羥基，苯氧基，氟，氯，溴，硝基，三氟甲基，-COOH，-COO烷基，其中烷基具有1至4個碳原子，是直鏈或支鏈的，-(CH2)pNR3R4，其中p、R3與R4定義同上；(c)芳烷基；(d)具有1至20個碳原子的直鏈或支鏈烷基鏈，該烷基鏈是飽和的或含有1至3個雙鍵；或(e)金剛烷基或一個環烷基，其中環烷基部分具有3至6個碳原子；其條件是(i)若X為(CH2)n，Y為氧，R1為一個被取代的苯基，則R2為一個被取代的苯基；(ii)若Y為氧，X為(CH2)n，R2為苯基或萘基，則R1不是直鏈或支鏈烷基鏈；和(iii)下列化合物排除在外X YRR1R2CH2OH (CH2)2CH3phCH2OHCH3PhCH2OH
i-Pr
22.根據權利要求21的治療腦血管疾病的方法，其中所服用的化合物選自氨基磺酸(苯基乙酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-二(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-二(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(金剛烷乙酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-二(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯-鈉鹽，氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯-鈉鹽，氨基磺酸(癸酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(十二烷酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，2，6-二(1-甲基乙基)-N-[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基[甲基]磺酰基]苯乙酰胺，2，6-二(1-甲基乙基)-N-[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺酰基]苯乙酰胺-鈉鹽，2，6-二(1-甲基乙基)苯基[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺酰基]氨基甲酸酯，2，6-二(1-甲基乙基)苯基[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺酰基]氨基甲酸酯-鈉鹽，氨基磺酸(1-氧代-3，3-二苯丙基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，6-二氯苯基(乙酰基)]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸反式-[(2-苯基環丙基)羰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，5-二甲氧基苯基(乙酰基)]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，4，6-三甲氧基苯基(乙酰基)]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，4，6-三甲基苯基(乙酰基)]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2-硫代苯基(乙酰基)]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[3-硫代苯基(乙酰基)]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2-甲氧基苯基(乙酰基)]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(氧代苯基乙酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2-三氟甲基苯基(乙酰基)]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-2-苯丙基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(環戊基苯基乙酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(環己基乙酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(二苯基乙酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(三苯基乙酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(1-苯基環戊基)羰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(3-甲基-1-氧代-2-苯戊基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-2-苯丁基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(環己基苯基乙酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-2，2-二苯丙基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(9H-芴-9-基)羰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-3-苯丙基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[1-氧代-3-[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]-2-丙烯基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(1-氧代-3-[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]丙基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(乙酰氧基)[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[羥基[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[氟代[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(3-甲基-1-氧代-2-苯戊基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯-鈉鹽，氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯氧基]乙酰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-二(1-甲基乙基)苯氧基]乙酰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，和氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-二(苯基)苯基酯。
23.一種治療腦血管疾病的方法，包括在需要所述治療時給病人服用一種叫作氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯的化合物。
全文摘要
本發明涉及式(Ⅰ)化合物的新的治療用途,式中X與Y為氧、硫、或(CR’R”)
文檔編號A61P9/00GK1192140SQ96196033
公開日1998年9月2日 申請日期1996年7月8日 優先權日1995年8月4日
發明者B·R·克拉斯 申請人:沃尼爾·朗伯公司