專利名稱：用于預防神經管畸形的葉酸增補劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種藥物制劑，具體是涉及一種用于預防神經管畸形的葉酸增補劑。
神經管畸形(主要包括無腦畸形和脊柱裂)是最常見的出生缺陷，大約占出生缺陷的1/3。我國是世界上神經管畸形的高發國，每年至少有8-10萬病例發生，是造成孕婦流產、圍產兒和嬰兒死亡及患者終身殘疾的主要原因之一。
近20多年來，人們對神經管畸形的病因和預防措施進行了大量的研究。本發明人發現，婦女體內葉酸缺乏是導致神經管畸形的重要病因。我國育齡婦女體內葉酸水平普遍偏低，其中大約有30％的育齡婦女婚前體內葉酸缺乏。并由于我國居民膳食結構和烹調習慣的影響，加之孕期母體和胎兒對葉酸的需要量增加，我國育齡婦女普遍缺乏葉酸。
葉酸早已用于臨床，主要用于抗貧血癥。常用的口服片劑規格為5mg。如果5mg規格的葉酸片劑給育齡婦女或懷孕前后服用會造成不良后果，如導致嚴重的神經系統損傷，誘發驚厥發作，嚴重的會影響孕婦鋅的代謝而造成鋅缺乏，使胎兒發育遲緩，低出生體重兒增加，導致圍產兒死亡增加。
本發明的目的在于研制一種適于育齡婦女或婦女懷孕前后早期服用的，安全有效的預防神經管畸形的葉酸增補劑。
本發明提供了一種葉酸增補劑(斯利安片)，其待征是由含小劑量葉酸作為活性成份與藥用載體組成的，其中可以含小劑量葉酸為0.01-0.40％與含藥用載體為99.99-99.60％的任意比例組成100％的組成。
本發明所用的藥用載體可以為藥物制劑常用的藥用載體。
本發明的葉酸增補劑作了婦女妊娠前后服用(斯利安片)預防脊柱裂和無腦畸形(SBA)干預效果的評價研究，其結果如下一、對比方法本研究采用了兩種對比方法，以比較和評價“斯利安片”預防SBA的效果。
(一)前后對比法。對研究人群的SBA和其他嚴重出生缺陷進行監測，然后觀察和比較它們的發生率變化趨勢，評價“斯利安片”預防SBA的效果。
(二)對照組對比法。在人群中開始推廣“婦女增補葉酸預防神經管畸形”措施后，比較“服藥組”和“未服藥組”婦女生育嬰兒中的SBA發生率，評價“斯利安片”預防SBA的效果。二、研究設計
(一)研究現場確定。在北方的河北省和南方的江蘇和浙江省，選擇有較完善婚姻登記制度和婦幼保健工作開展比較好的21個縣、市作為研究現場。北方地區的神經管畸形發生率為5‰-6‰，南方地區的神經管畸形發生率為1‰左右。現場人員統一進行培訓、考核。正式研究開始前進行預試驗研究。
(二)研究的樣本量。為了獲得有意義的結果，設計北方神經管畸形高發地區需觀察20,000名婦女；南方神經管畸形低發地區需觀察120,000名婦女。α＝0.05，β＝0.10。
(三)圍產保健監測。在研究現場建立圍產保健監測。對每一名參加募集服藥的婦女建立《圍產保健冊》，記錄一般情況、婚前體檢情況、末次月經日期、孕前體檢情況、產前情況、產時情況和產后情況。對所有募集的婦女追蹤觀察她們的妊娠結局。
(四)出生缺陷監測。在研究現場建立出生缺陷監測，監測所有妊娠結局中的SBA和其他嚴重出生缺陷。以縣、市為單位按月報告所有的分娩情況，對所有包括SBA的出生缺陷病例進行登記，并拍攝彩色照片，全部資料匯至北京醫科大學，由兒科專家進行診斷。
(五)實驗室檢查。對募集婦女，用濾紙片收集指尖血制成血樣標本。血樣采集時間為婚前體檢和孕早期體檢時，共2次。用干酪樣乳酸桿菌微生物法檢測葉酸水平，分析服藥的依從性，以證實預防效果。一、“斯利安片”預防SBA的效果將募集婦女分為“良好”、“其他”和“未服”三組進行統計分析“斯利安片”預防SBA的效果。“良好”組是指按要求服用“斯利安片”的婦女，她們從懷孕前開始至懷孕后3個月末每日堅持服藥。“未服”組是指因各種原因沒有服用“斯利安片”的婦女。“其他”組是指開始服藥，但中途停藥或其他原因停藥的婦女。
從表1和表2分析可以看出，“良好”組與“未服”組比較，北方婦女的SBA預防率為78％，南方的SBA預防率為44％。
表1北方服藥預防SBA的效果服藥情況未發生SBA發生SBA 發生率相對危險度 預防率人數人數 (‰) (％)良好15092130.9 0.2278其他 6754111.6 0.3961未服 3179134.1 1.00--*只包括在計劃懷孕時加入研究的婦女“良好”與“未服”組間進行Mantel-Haenszel X2檢驗，X2值為16.96雙側檢驗 P＜0.0001相對危險度P＜0.211(95％CI＝0.098，0.455)表2 南方16縣市服藥預防SBA的效果服藥情況未發生SBA發生SBA 發生率 相對危險度 預防率人數 人數(‰)(％)良好70654 37 0.5 0.56 44其他56865 39 0.7 0.78 22未服27578 26 0.9 1.00 --“良好”與“未服”組間進行Mantel-Haenszel X2檢驗，X2值為4.79雙側檢驗P＝0.03相對危險度＝0.556(95％ CI＝0.34，0.92)二、葉酸水平檢測結果北方188例募集婦女和南方184例募集婦女在婚前采血和孕早期采血，全血葉酸水平檢測結果見表3。配比差異分析表明，募集婦女基本上按要求服用了“斯利安片”，全血葉酸水平有較好的依從性，孕早期全血葉酸水平較婚前全血葉酸水平有較大幅度的提高，北方婦女和南方婦女體內葉酸水平分別增加了179ng/g·Hb和334ng/g·Hb。
表3 服藥婦女的全血葉酸水平(ng葉酸鹽/g血紅蛋白)配比研究結果北方(N＝188) 南方(N＝184)平均值標準差平均值 標準差婚前采血615 373 836 464孕早期采血 794 3551170 678配比差異179 463 334 698(95％cl，112-245)(95％cl，232-435)三、結論
本研究對中國婦女妊娠前后服用0.4mg葉酸增補劑預防SBA人群干預效果評價獲得了兩個最基本的結果，一是北方人群中SBA發生率從1994年下半年開始大幅度降低；二是北方和南方的服藥組婦女與未服藥組婦女的比較，SBA發生率的降低是明顯的、由于南方是SBA的低發區，口服小劑量葉酸增補劑降低的SBA發生率比北方SBA的高發區SBA發生率降低得要小。上述結果表明，人群中婦女增補0.4mg葉酸對于預防SBA的初發效果是肯定的。
本發明的葉酸制劑作為婦女妊娠前后單純服用0.4毫克葉酸的小劑量增補劑，可以預防一般人群中SBA的初發。其服用方法是，育齡婦女從計劃懷孕時起至懷孕后3個月末每日服用一片“斯利安片”。“斯利安片”預防SBA的效果十分明顯北方高發地區預防率達到78％，南方低發地區預防率為44％。
采用口服小劑量葉酸增補劑的方法，人群干預后效果良好，婦女體內葉酸水平顯著提高。服藥婦女的全血葉酸水平平均增長值，北方為179ng/g·Hb，南方為334ng/g·Hb。
通過建立圍產保健服務，將服用“斯利安片”作為產前保健的常規內容，加強健康教育與衛生咨詢，使婦女“知情同意”，在人群中服藥的婦女可達90％(87％-94％)，能堅持服藥3個月的婦女占80％左右(76％-79％)。
本發明的另一目的是提供了上述葉酸增補劑的制備方法，該方法是將葉酸及藥用載體分別過篩，按處方計算量投料，放置混合機中混合均勻，加粘合劑適量，混合，制成軟材，制粒，60℃以下干燥，整粒，加入潤滑劑，混合均勻后壓片，包裝。
實例1、制備斯利安片處方每1000片用量為葉 酸 400mg乳 糖 80g淀粉糊 適量硬脂酸鎂適量方法將原料分別過篩后，按處方計算投料量，稱取葉酸400mg，乳糖80g，適量，濕混10-15分鐘，制成軟材，于顆粒機上制粒，60℃以下干燥，干燥后整粒，加入硬脂酸鎂適量并混合均勻，壓片、包裝即得。
實例2、制備斯利安片處方每1000片用量為葉 酸350mg 淀粉 30g糖 粉30g糊精 5g水適量 硬脂酸鎂 適量方法同實例1操作。
實例3、制備斯利安片處方每1000片用量為葉 酸450mg 磷酸氫鈣46g淀 粉20g淀粉糊 5g硬脂酸鎂 適量方法同實例1操作。
實例4、制備斯利安片處方每1000片用量為葉 酸300mg 乳 糖 30g淀 粉20g淀粉糊 適量硬脂酸鎂 適量方法同實例1操作。
權利要求
1.一種用于預防神經管畸形的葉酸增補劑(斯利安片)，其特征在于該增補劑是由含小劑量葉酸作為活性成份與藥用載體組成的，其中可以含小劑量葉酸為0.01-0.40％與含藥用載體為99.99-99.60％的任意比例組成100％的組成。
2.一種如權利要求1所述的用于預防神經管畸形的葉酸增補劑(斯利安片)的制備方法，其特征在于該方法是將葉酸及藥用載體分別過篩，按處方計算量投料，放置混合機中混合均勻，加粘合劑適量，混合，制成軟材，制粒，60℃以下干燥，整粒，加入潤滑劑，混合均勻后壓片，包裝。
3.根據權利要求1和2所述的一種用于預防神經管畸形的葉酸增補劑(斯利安片)，其特征在于其中所述的藥用載體是藥物制劑常用載體。
全文摘要
本發明涉及一種具有預防神經管畸形的葉酸增補劑。其特征在于采用小劑量的葉酸作活性成分與藥用載體配制而成。本發明提供了制備方法。
文檔編號A61K31/519GK1186664SQ9710670
公開日1998年7月8日 申請日期1997年11月13日 優先權日1997年11月13日
發明者李竹 申請人:北京醫科大學實驗藥廠