專利名稱：一種含有氨氯地平和阿托伐他汀鈣的藥物組合物及其制備方法
技術領域：
本發明屬于醫藥技術領域，涉及一種含有氨氯地平和阿托伐他汀鈣的藥物組合物及其制備方。背景技術：
近年來，隨著人口老齡化的日趨發展，人們生活水平的提高和生活方式的不斷改變，各種心血管疾病的發病率也在逐漸上升。截止到2011年3月24日，我國高血壓、高血脂等慢病患者人數已上升至2億人，如此龐大的患病人群，已經引起全社會的關注。大量研究資料表明，很多高血壓高血脂病人伴有脂質代謝紊亂，血 中膽固醇和甘油三脂的含量較正常人明顯偏高，而度脂蛋白、膽固醇含量則較低，并且高血壓和血脂異常經常同時存在，35歲以上的人群中，高血壓合并血脂異常的患者多達3700萬。在臨床上，高血壓患者中幾乎有50%的患者同時患有高血脂癥。在同一血壓水平，血脂越高，患心腦血管疾病的可能性就越聞。氨氯地平或其藥學上可接受的鹽或酯，例如苯磺酸氨氯地平是二氫吡啶類鈣離子拮抗劑，它能夠抑制鈣離子跨膜進入血管平滑肌和心肌，心肌和血管平滑肌的收縮過程依賴于細胞外鈣離子通過離子通道進入細胞內來完成。阿托伐他汀鈣是一種3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，為他汀類降血脂藥，可有效降低純合子和雜合子家族性高膽固醇血癥、非家族性膽固醇血癥以及混合型脂類代謝障礙患者血漿總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、載脂蛋白及甘油三酯水平。現有研究表明，氨氯地平和阿托伐他汀鈣合用可有一定的協同作用，如專利文獻CN101862329A公開了一種氨氯地平阿托伐他汀鈣藥物組合物脂質體固體制劑；CN1617717A、CN1268053A和CN101062035A公開了包括氨氯地平和阿托伐他汀的組合，主要用于治療或預防動脈和相關心臟病。氨氯地平和阿托伐他汀鈣兩者聯合用藥，氨氯地平成分可抑制鈣離子跨膜內向進入血管平滑肌和心肌，且具有抗氧化、抗炎、抗血小板聚集作用，有利于保護血管內皮功能；而其中的阿托伐他汀成分是HMG-CoA還原酶的選擇性、競爭性抑制劑，可抑制平滑肌細胞(VSMCs)增殖及遷移的機制，其主要是通過使HMG-COA還原酶性降低而減少膽固醇合成，同時還能抑制TG合成，顯著減少心血管事件的發生，阿托伐他汀等可以刺激某些蛋白質，使得其調控誘導平滑肌細胞凋亡的敏感性增加，從而延緩或逆轉動脈硬化進程。兩者起到協同作用，降壓降脂效果好，服藥劑量小，大大提高了患者的順應性。由于氨氯地平對濕熱不穩定，如果濕法制粒并干燥后，穩定性較差，且有關物質增加；如果采用干法制粒或者粉末直接壓片的工藝，雖可避免氨氯地平對濕熱的接觸從而提高穩定性，但干法制粒和粉末直接壓片工藝對設備要求很高，粉塵污染較大，含量均勻度不易控制，且原料阿托伐他汀鈣黏性較大，流動性差，粉末直壓不易成型。本發明采用阿托伐他汀鈣濕法制粒后外加氨氯地平的方法，此方法既解決了氨氯地平的穩定性，又改善了阿托伐他汀鈣流動性的問題，同時本工藝操作簡單，適合工業化生產。

發明內容
本發明提供了一種含有氨氯地平和阿托伐他汀鈣的藥物組合物及其制備方法，以氨氯地平或其藥學上可接受的鹽或酯和阿托伐他汀鈣為活性成分，加上藥學上可接受的輔料制備成口服固體制劑，以片劑、顆粒劑和膠囊劑存在。制備工藝操作簡單，適合工業化生產。所述的氨氯地平或其藥學上可接受的鹽或酯在藥物組合物中重量百分比為2% -10%，阿托伐他汀鈣在藥物組合物中重量百分比為10% -40%。
所述的藥物組合物中，含有適量的藥學上可接受的輔料，其中包括碳酸鈣、羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素、預膠化淀粉、羥丙纖維素、吐溫-80、二氧化硅及硬脂酸鎂。所述的藥用輔料在藥物組合物中所占的重量百分比分別為碳酸鈣為10 % -30 %,羧甲基纖維素鈉為4 % -8 %,微晶纖維素為20 % -30 %,預膠化淀粉為10% -50%,輕丙纖維素為1% -3%,吐溫-80為1% -2%, 二氧化娃為O. 5%,硬脂酸鎂為O. 5%。所述的藥物組合物給藥形式可以是片劑、顆粒劑或膠囊劑。所述的藥物組合物制備方法包含如下步驟I)將氨氯地平或其藥學上可接受的鹽或酯和阿托伐他汀鈣分別過篩，備用；2)將碳酸鈣、羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素、預膠化淀粉、羥丙纖維素、二氧化硅和硬脂酸鎂分別過篩，備用；3)將阿托伐他汀鈣與填充劑混勻，加入粘合劑，濕法制粒，干燥后，整粒，得到顆粒I ;4)將顆粒I整粒后得到顆粒II ；5)將氨氯地平或其藥學上可接受的鹽或酯及外加輔料混合均勻后得到細粉I ;6)將顆粒11和細粉I混合均勻，即得。根據前述的制備方法，其中，所述的制備方法還包括將所得到的藥物組合物進行壓片、包衣。根據前述的制備方法，其中，步驟I)和2)中所述的過篩為過80-100目篩。根據前述的制備方法，其中，步驟3)中所述的干燥是在40-60°C條件下烘2_4小時，所述的過篩是過60-80目篩。根據前述的制備方法，其中，所述的壓片是控制片子的硬度在35-45N。根據前述的制備方法，其中，所述的包衣為采用歐巴代II和純化水組成的包衣液進行包衣。本發明一方面提供了一種氨氯地平和阿托伐他汀鈣的藥物組合，該藥物組合物具有穩定性好，崩解迅速，藥物溶出快的優點；另一方面生產工藝簡單，生產成本低，其藥物使患者服用方便，療效好
具體實施例方式以下通過實施例形式的具體實施方式
，對本發明的上述內容作進一步的詳細說明。但不應將此理解為本發明上述主題的范圍僅限于以下實施例。本發明制備的吡非尼酮片，每I制劑單位吡非尼酮含量為0. 2g。具體實施例如下實施例I此實施例的存在形式為片劑
組分重量比例
苯磺酸氨氯地平3.0
阿托伐他汀鈣10.0
羥丙基纖維素1.0
碳酸鈣10.0
羧甲基纖維素鈉4.0
微晶纖維素20.0
預膠化淀粉50. 0
吐^！^-80I. 0
ニ氧化硅0. 5
硬脂酸鎂0.5
Total100--制備エ藝按處方量稱取阿托伐他汀鈣，過100目篩，稱取處方量的碳酸鈣、羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素和預膠化淀粉，過80目篩，采用等量遞加法混合均勻后，加入2%羥丙基纖維素水溶液(其中包含I %吐溫-80水溶液)制軟材，16目篩制粒。干燥，測定水分；24目篩整粒，稱取處方量的苯磺酸氨氯地平、羧甲基纖維素鈉、ニ氧化硅、硬脂酸鎂混合均勻后，再與顆粒混勻。06mm淺凹沖壓片即得。實施例2此實施例的存在形式為片劑
權利要求
1.一種含有氨氯地平和阿托伐他汀鈣的藥物組合物，其特征在于含有活性成分氨氯地平或其藥學上可接受的鹽或酯和阿托伐他汀鈣，以及藥學上可接受的輔料。
2.根據權利要求I所述的藥物組合物，其特征在于氨氯地平或其藥學上可接受的鹽或酯在藥物組合物中重量百分比為2% -10%，阿托伐他汀鈣在藥物組合物中重量百分比為10% -40%，藥用輔料在藥物組合物中重量百分比為50% -88%。
3.根據權利要求I所述的含有氨氯地平和阿托伐他汀鈣的藥物組合物，其特征是藥用輔料為碳酸鈣、羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素、預膠化淀粉、羥丙纖維素、吐溫-80、二氧化硅及硬脂酸鎂。
4.根據權利要求2或3所述的藥物組合物，其特征在于藥用輔料在藥物組合物中重量百分比分別為碳酸鈣為10% _30%，羧甲基纖維素鈉為4% _8%，微晶纖維素為20 % -30%,預膠化淀粉為10 % -50%,羥丙纖維素為I % -3 %，吐溫-80為I % -2 %，二氧化娃為0.5%,硬脂酸鎂為0.5%。
5.根據權利要求I所述的藥物組合物，其特征在于該組合物的給藥形式是片劑、顆粒劑或膠囊劑，優選為薄膜衣片劑。
6.根據權利要求2或4或5所述的藥物組合物的制備方法，其特征在于，所述的制備包含如下步驟 1)將氨氯地平或其藥學上可接受的鹽或酯和阿托伐他汀鈣分別過80-100目篩，備用； 2)將碳酸鈣、羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素、預膠化淀粉、羥丙纖維素、二氧化硅和硬脂酸鎂分別過篩，備用； 3)將阿托伐他汀鈣與填充劑混勻，加入粘合劑，濕法制粒，干燥后，整粒，得到顆粒I; 4)將顆粒I整粒后得到顆粒II； 5)將氨氯地平或其藥學上可接受的鹽或酯及外加輔料混合均勻后得到細粉I; 6)將顆粒II和細粉I混合均勻，即得。
7.根據權利要求6所述的制備方法，其特征在于，所述的制備方法還包括將所得到的藥物組合物進行壓片、包衣。
8.根據權利要求6或7所述的制備方法，其特征在于，步驟3)中所述的干燥是在40-60°C條件下烘2-4小時，所述的過篩是過60-80目篩。
9.根據權利要求6或7所述的制備方法，其特征在于，所述的壓片是控制片子的硬度在35-45N。
10.根據權利要求7所述的制備方法，其特征在于，所述的包衣為采用歐巴代II和純化水組成的包衣液進行包衣。
全文摘要
本發明屬醫藥技術領域，具體涉及一種氨氯地平和阿托伐他汀鈣的藥物組合物及其制備方法，該組合物由氨氯地平或其藥學上可接受的鹽或酯和阿托伐他汀鈣以及藥用輔料組成；采用阿托伐他汀鈣濕法制粒，氨氯地平或其藥學上可接受的鹽或酯外加的方法，穩定性好，崩解快，操作簡單；用于預防或治療心腦血管疾病，療效好。
文檔編號A61K9/28GK102846608SQ20121033702
公開日2013年1月2日 申請日期2012年9月13日 優先權日2012年9月13日
發明者潘玉, 郭夏, 宋雪梅 申請人:北京萬全陽光醫學技術有限公司