專利名稱：一種瑞舒伐他汀鈣組合物及其制備方法
技術領域：
本發明涉及醫藥領域，尤其涉及一種瑞舒伐他汀鈣組合物及其制備方法。
背景技術：
心血管疾病是一類嚴重危害人類健康的疾病，根據世界衛生組織統計，全世界每年大約有1500萬人死于心腦血管疾病。在我國，隨著人民生活水平的提高，老年人口的增長，生活節奏的加快，飲食高熱化、高脂化的發展，心腦血管疾病的發病率及死亡率呈現持續上升的趨勢，在城市已經位居首位，而在占全國人口的70%的農村地區，心腦血管疾病也 躍居第三位，其發病率高達8%，死亡率約占總死亡率的50%。研究表明，高膽固醇癥和脂代謝異常是導致心血管疾病的主要因素。其中高膽固醇是引發冠心病和高血壓的主要危險因素，血清總膽固醇每增加O. 6mmol/L (23mg/dl)，冠心病發病危險性增加34%，腦卒中發病危險性增加6%。而近年來一系列大規模的臨床試驗也肯定，降低血漿低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平及調整脂質代謝是冠心病一級和二級預防的有效措施。另外，甘油三酯(TG)含量的升高和高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)含量的降低也是誘發冠心病的兩個危險因子，他汀類藥物能顯著降低血漿LDL-C的水平，降低甘油三酯含量，提高HDL-C含量，從而能夠極為有效的降低用藥者的心血管疾病的發病率和死亡率。并且，他汀類藥物具有良好的安全性、優秀的耐受性，并且可口服，適于長期用藥。瑞舒伐他汀I丐是Astrazeneca公司于2002年在歐洲獲得上市批準的最新他汀類藥物，是媒體評價的“超級他汀”。用于治療原發性、家族性高膽固醇血癥和混合型脂質異常血癥。臨床試驗結果表明其降低LDL-C及升高HDL-C的作用優于已上市的其他各他汀類藥物(如辛伐他汀、普伐他汀、阿伐他汀等)，是迄今為止最強效的降脂藥物。其耐受性和安全性好，并且，一日只需要一次用藥、早晚服用均可，故患者依從性好。瑞舒伐他汀鈣在治療糖尿病患者脂質異常血癥方面亦有潛力。但是，由生于瑞舒伐他汀鈣分子中庚烯酸鏈上的β，δ-羥基非常不穩定，尤其是碳-碳雙鍵相鄰的羥基很容易被氧化成酮官能團，且分子內也能環合生成內酯，因此在較高溫度或較高濕度環境中，瑞舒伐他汀鈣很容易降解，形成的主要產物為(3R，5S)內酯降解產物和氧化產物，從而給制劑生產和儲存造成困難。由此可見，通過處方篩選和制備工藝研究制備一種穩定性強的瑞舒伐他汀鈣口服固體制劑顯得尤為重要。中國專利CN102028658A公開了一種瑞舒伐他汀I丐脂質體固體制劑，由瑞舒伐他汀鈣，大豆卵磷脂，膽固醇，吐溫80，去氧膽酸鈉制成。通過制成脂質體制得的瑞舒伐他汀鈣固體制劑雖然增加了穩定性，然而由于脂質體制劑工藝復雜，質量難以控制，且作為輔料的磷脂價格非常高，導致制劑成本高，不利于生產銷售。世界專利WO 01/54669公開了一種含有HMGCoA降解酶抑制劑的片劑，該片劑的特征是含有瑞舒伐他汀及藥學上可接受的鹽和無機多價鹽。該發明公開了通過在向片劑中加入鎂鹽、鋅鹽、鋁鹽等多種多價鹽提高片劑中主藥的穩定性。但其僅通過無機多價鹽提高穩定性的方法雜質含量增加較快，且無長效穩定性的考察。綜上所述，雖然目前制備瑞舒伐他汀鈣固體制劑的技術很多，但是大多數技術為保證瑞舒伐他汀鈣的穩定性而加入大量的無機鹽或堿，導致產品雜質含量增加；并且，在制備過程中，氯仿作為溶劑使用，無疑會在產品中造成殘留，而雜質的增加會提高用藥的風險性。另外，有些技術為了提高瑞舒伐他汀鈣的穩定性而加入大量的輔料，或采用高端技術，如固體分散技術等，這會使工藝變得復雜，并會增加制備成本。

發明內容
有鑒于此，本發明要解決的技術問題在于提供一種瑞舒伐他汀鈣組合物及其制備方法，在保證瑞舒伐他汀鈣穩定性的同時，降低雜質含量，并簡化制備工藝。本發明提供了一種瑞舒伐他汀鈣組合物，該組合物包括瑞舒伐他汀鈣和硫酸鈣。作為優選，本發明提供的瑞舒伐他汀鈣組合物中，瑞舒伐他汀鈣與硫酸鈣的質量·比為1:1. 8 2. O。本發明還提供了一種瑞舒伐他汀鈣組合物膠囊，包括瑞舒伐他汀鈣組合物及藥學上可接受的輔料；其中，瑞舒伐他汀鈣組合物包括瑞舒伐他汀鈣和硫酸鈣。作為優選，本發明提供的瑞舒伐他汀鈣組合物膠囊中，瑞舒伐他汀鈣與硫酸鈣的質量比為I: I. 8 2. O。優選地，瑞舒伐他汀鈣組合物膠囊中，藥學上可接受的輔料包括pH調節劑、稀釋齊U、粘合劑和潤濕劑。優選地，瑞舒伐他汀鈣組合物膠囊中，pH調節劑為NaOH。優選地，瑞舒伐他汀鈣組合物膠囊中，稀釋劑選自微晶纖維素、預膠化淀粉或羥丙纖維素。優選地，瑞舒伐他汀鈣組合物膠囊中，粘合劑為PVPk30。優選地，瑞舒伐他汀鈣組合物膠囊中，潤濕劑為乙醇。優選地，pH調節劑調節瑞舒伐他汀鈣組合物膠囊pH值為8. O 9. O。優選地，瑞舒伐他汀鈣組合物膠囊包括瑞舒伐他汀鈣、微晶纖維素、預膠化淀粉、羥丙纖維素、硫酸鈣。瑞舒伐他汀鈣極易分解，而作為pH調節劑，NaOH可為瑞舒伐他汀鈣提供堿性環境，保證瑞舒伐他汀鈣的穩定，而CaSO4則可維持pH值得穩定，更進一步的增加藥物的穩定性。這兩種物質成本低廉，對人體安全，適合用于瑞舒伐他汀鈣組合物膠囊的大規模制備。本發明還提供了一種瑞舒伐他汀鈣組合物膠囊的制備方法，該方法包括以下步驟步驟I :取稀釋劑和粘合劑混勻后，與pH調節劑混合制軟材，干燥、研磨，制得混合輔料粉；所述混合輔料粉的pH值為8. O 9. O ;步驟2 :取所述混合輔料粉與瑞舒伐他汀鈣組合物混合后，與潤濕劑混合制軟材，干燥、整粒、分裝，即得；其中，瑞舒伐他汀鈣組合物包括瑞舒伐他汀鈣和硫酸鈣。優選地，瑞舒伐他汀鈣與硫酸鈣的質量比為I : 1.8 2.0。優選地，瑞舒伐他汀鈣組合物的添加采用等量遞增法。
與現有技術相比，本發明提供的瑞舒伐他汀鈣組合物在制備過程中采用了 NaOH溶液作為PH調節劑，其中，NaOH可為瑞舒伐他汀鈣提供堿性環境，保證瑞舒伐他汀鈣的穩定，同時，使藥物組合物更容易制粒，且不會對人體造成危害；另外，CaSO4可起到保護作用，更進一步的增加藥物的穩定性。并且，本發明采用的工藝為常規工藝，操作簡單，非常易于實現大規模生產。實驗表明，本發明提供的瑞舒伐他汀鈣組合物膠囊在加速試驗條件下存放6個月后，各項檢查指標均未見明顯變化；長期存放24個月后，各項檢查指標也均未見明顯變化，表明本品具有良好的穩定性。
具體實施例方式本發明提供了一種瑞舒伐他汀鈣組合物及其制備方法，本領域技術人員可以借鑒本文內容，適當改進工藝參數實現。特別需要指出的是，所有類似的替換和改動對本領域技術人員來說是顯而易見的，它們都被視為包括在本發明。本發明的方法及應用已經通過較佳實施例進行了描述，相關人員明顯能在不脫離本發明內容、精神和范圍內對本文所述的 方法和應用進行改動或適當變更與組合，來實現和應用本發明技術。本發明提供了一種瑞舒伐他汀鈣組合物，該組合物包括瑞舒伐他汀鈣和硫酸鈣。為了提高治療效果，瑞舒伐他汀鈣組合物中瑞舒伐他汀鈣與硫酸鈣的質量比為1:1. 8 2. O。瑞舒伐他汀鈣組合物的制備方法為分別取瑞舒伐他汀鈣及硫酸鈣，過80目篩，以等量遞增法混合均勻，即得。本發明還提供了一種瑞舒伐他汀鈣組合物膠囊，包括瑞舒伐他汀鈣組合物及藥學上可接受的輔料；其中，瑞舒伐他汀鈣組合物包括瑞舒伐他汀鈣和硫酸鈣。為了提高治療效果，瑞舒伐他汀鈣組合物膠囊中瑞舒伐他汀鈣與硫酸鈣的質量比為 1:1. 8 2. O。為保證瑞舒伐他汀鈣組合物的穩定，瑞舒伐他汀鈣組合物膠囊中藥學上可接受的輔料包括PH調節劑、稀釋劑、粘合劑和潤濕劑。其中，pH調節劑為NaOH。為保證瑞舒伐他汀鈣組合物的穩定，pH調節劑調節瑞舒伐他汀鈣組合物膠囊pH值為8. O 9. O。另外，稀釋劑選自微晶纖維素、預膠化淀粉或羥丙纖維素，粘合劑為PVPk30，潤濕劑為乙醇。為達到更好的穩定性，瑞舒伐他汀鈣組合物膠囊包括瑞舒伐他汀鈣、微晶纖維素、預膠化淀粉、羥丙纖維素、硫酸鈣。其中，瑞舒伐他汀鈣組合物膠囊中各組分的含量以質量份計為瑞舒伐他汀鈣組合物I翁；
微晶纖維素1.85-2.0份； 預膠化淀粉LI5 1.25份；
幾丙纖維素1.15-1.25份;
稀釋劑0.76 0.80份；
粘合劑1.55-2.0 #c瑞舒伐他汀鈣極易分解，而作為pH調節劑，NaOH可為瑞舒伐他汀鈣提供堿性環境，保證瑞舒伐他汀鈣的穩定，而CaSO4則可維持pH值得穩定，更進 一步的增加藥物的穩定性。這兩種物質成本低廉，對人體安全，適合用于瑞舒伐他汀鈣組合物膠囊的大規模制備。本發明還提供了一種瑞舒伐他汀鈣組合物膠囊的制備方法，該方法包括以下步驟首先，取稀釋劑和粘合劑混勻后，與PH調節劑混合制軟材，干燥、研磨，制得混合輔料粉；所述混合輔料粉的PH值為8. O 9. O ;然后，取所述混合輔料粉與瑞舒伐他汀鈣組合物混合后，與潤濕劑混合制軟材，干燥、整粒、分裝，即得；其中，瑞舒伐他汀鈣組合物包括瑞舒伐他汀鈣和硫酸鈣。為了達到更好的穩定效果，本發明提供的瑞舒伐他汀鈣組合物膠囊的制備方法中，瑞舒伐他汀鈣與硫酸鈣的質量比為I : 1.8 2.0。瑞舒伐他汀鈣組合物的制備方法為分別取瑞舒伐他汀鈣及硫酸鈣，過80目篩，以等量遞增法混合均勻，即得。瑞舒伐他汀鈣組合物膠囊的制備方法中步驟I具體為分別取稀釋劑和粘合劑，過80目篩，混合均勻，用pH調節劑制軟材，經20目篩制粒，100°C下烘干，研磨成80目的細粉，制得混合輔料粉，控制混合輔料粉的pH值為8. O 9. O。瑞舒伐他汀鈣組合物膠囊的制備方法中步驟2具體為取混合輔料粉，與瑞舒伐他汀鈣組合物混合均勻，用潤濕劑制成軟材，20目篩制粒；于70°C下鼓風干燥，18目篩整粒，灌裝，即得。本發明提供的瑞舒伐他汀鈣組合物在制備過程中穩定性良好且易于實現大規模生產。其中，NaOH可為瑞舒伐他汀鈣提供堿性環境，保證瑞舒伐他汀鈣的穩定，CaSO4可起到保護作用，更進一步的增加藥物的穩定性。本發明提供的瑞舒伐他汀鈣組合物膠囊在加速試驗條件下存放6個月后，各項檢查指標均未見明顯變化；長期存放24個月后，各項檢查指標也均未見明顯變化，表明本品具有良好的穩定性。本發明實施例中采用的溶劑和試劑為普通市售品，皆可由市場購得。實施例I瑞舒伐他汀鈣組合物的制備分別取瑞舒伐他汀鈣與硫酸鈣使其質量比為I : I. 8，過80目篩，以等量遞增法混合均勻，即為瑞舒伐他汀鈣組合物。實施例2瑞舒伐他汀鈣組合物的制備分別取瑞舒伐他汀鈣與硫酸鈣使其質量比為I : I. 92，過80目篩，以等量遞增法混合均勻，即為瑞舒伐他汀鈣組合物。實施例3瑞舒伐他汀鈣組合物的制備分別取瑞舒伐他汀鈣與硫酸鈣使其質量比為1:2.0，過80目篩，以等量遞增法混合均勻，即為瑞舒伐他汀鈣組合物。實施例4瑞舒伐他汀鈣組合物膠囊的制備按照如下組分制成
瑞舒伐他汀鈣組合物29.丨8g
微晶纖維素55.00g
預膠化淀粉36.20g
羥丙纖維素34.5g
乙醇溶液24.3g
10%PVPk3052.4g按處方配比，分別取微晶纖維素、預膠化淀粉和羥丙纖維素，過80目篩，混合均勻，用NaOH溶液制軟材，經20目篩制粒，100°C下烘干，研成約80目的細粉，即為混合輔料粉，控制混合輔料粉的pH值8. O ;然后，取瑞舒伐他汀鈣組合物，與混合輔料粉混合均勻，以乙醇作潤濕劑，制成軟材，20目篩制粒；于70°C下鼓風干燥，18目篩整粒；采用常規工藝灌裝成1000粒，即得。其中，瑞舒伐他汀鈣組合物由本發明實施例f 3提供。實施例5瑞舒伐他汀鈣組合物膠囊的制備按照如下組分制成，以質量份計為
瑞舒伐他汀鈣組合物30.42g
微晶纖維素60.00g
預膠化淀粉37.50g
鋒雨纖維素35J0g
乙醇溶液23.0g
10%PVPk3047.3g按處方配比，分別取微晶纖維素、預膠化淀粉和羥丙纖維素，過80目篩，混合均勻，用NaOH溶液制軟材，經20目篩制粒，100°C下烘干，研成約80目的細粉，即為混合輔料粉，控制混合輔料粉的pH值9. O ;然后，取瑞舒伐他汀鈣組合物，與混合輔料粉混合均勻，以乙醇作潤濕劑，制成軟材，20目篩制粒；于70°C下鼓風干燥，18目篩整粒；采用常規工藝灌裝成1000粒，即得。其中，瑞舒伐他汀鈣組合物由本發明實施例f 3提供。實施例6瑞舒伐他汀鈣組合物膠囊的制備按照如下組分制成，以質量份計為
瑞舒伐他汀鈣組合物31.26g微晶纖維素57.40g
預膠化淀粉34.50g
羥丙纖維素37.50g
乙醇溶液23.7g
I(.^i1PVPk 3060. Sg按處方配比，分別取微晶纖維素、預膠化淀粉和羥丙纖維素，過80目篩，混合均勻，用NaOH溶液制軟材，經20目篩制粒，100°C下烘干，研成約80目的細粉，即為混合輔料粉，控制混合輔料粉的PH值8. 5 ;然后，取瑞舒伐他汀鈣組合物，與混合輔料粉混合均勻，以乙醇作潤濕劑，制成軟材，20目篩制粒；于70°C下鼓風干燥，18目篩整粒；采用常規工藝灌裝成1000粒，即得。·
其中，瑞舒伐他汀鈣組合物由本發明實施例f 3提供。實施例7瑞舒伐他汀鈣組合物膠囊的溶出度檢測按照中國藥典2010年版二部附錄X C第一法提供的方法，對本發明實施例4飛提供的瑞舒伐他汀鈣組合物膠囊的溶出度進行檢測。避光操作。取本發明實施例4飛任意一項提供的瑞舒伐他汀鈣組合物膠囊，以900ml的水作溶出介質，轉速為75轉/分鐘，于45分鐘時取樣10ml，濾過(O. 8 μ m微孔濾膜)，取續濾液；參照紫外-可見分光光度法(中國藥典2010年版二部附錄IV A)，以空心膠囊溶液(取本發明實施例4飛任意一項提供的瑞舒伐他汀鈣組合物膠囊I粒，傾出內容物，用乙醇洗滌膠囊殼，晾干，加水溶解并稀釋至1000ml，濾過，取續濾液)作參比液，于241nm的波長處測定；另取以五氧化二磷為干燥劑在80°C減壓干燥下干燥至恒重的瑞舒伐他汀鈣對照品約10mg，置IOOOml的棕色量瓶中，加水溶解(超聲助溶)并稀釋至刻度，搖勻，以水作參比液，同法測定，計算。檢測結果表明本發明實施例4飛提供的瑞舒伐他汀鈣組合物膠囊的溶出度為95%，符合中國藥典對膠囊劑溶出度做出的規定。實施例8瑞舒伐他汀鈣組合物膠囊的穩定性檢測采用高效液相色譜法對本發明實施例4飛提供的瑞舒伐他汀鈣組合物膠囊中對映異構體檢查取本品細粉適量(約含瑞舒伐他汀鈣20mg)，精密稱定，置IOOml棕色量瓶中，加少量流動相使溶解并用異丙醇稀釋至刻度，搖勻，過濾，取續濾液作為供試品溶液；精密量取供試品溶液1ml，置IOOml的棕色量瓶中，用流動相稀釋至刻度，搖勻，作為對照溶液；另取瑞舒伐他汀鈣對映異構體適量，加少量流動相溶解，用流動相稀釋制成每Iml含瑞舒伐他汀鈣對映異構體2μ g的溶液，作為對照品溶液。取對照溶液20μ I注入液相色譜儀中，調節檢測靈敏度，使主成分色譜峰的峰高為滿量程的10% 25% ;取上述溶液各20 μ I注入液相色譜儀，記錄色譜圖，供試溶液的色譜圖如顯與對照品溶液保留時間一致的色譜峰，量取該異構體峰面積，應不得大于對照溶液主峰面積(O. 5%)ο采用中國藥典2010年版二部附錄V D提供的方法，進行系統適用性試驗稱取約含O. 5%氧化降解產物(ZD4522B2)的對照品25mg，置25ml量瓶中，加乙腈5ml，超聲使溶解，加光降解產物儲備溶液1ml，內酯化降解產物儲備溶液2. 5ml，用水稀釋至刻度，搖勻，作為系統適用性試驗溶液。光降解產物ZD4522TOP2與內酯化降解產物ZD4522 (3R，5S)內酯的分離度應不小于4. O。采用中國藥典2010年版二部附錄V D提供的方法對本發明實施例4飛提供的瑞舒伐他汀鈣組合物膠囊中光降解產物進行檢測稱取瑞舒伐他汀鈣對照品5mg，置IOml量瓶中，加水6ml，超聲處理使溶解，加水稀釋至刻度，搖勻；置光照裝置下光照度約為15000 250001x ·小時(可見 光區380 650nm)或12 22瓦特·小時·米-2 (近紫外區350 380nm)于25°C照射約2小時，必要時可調節光照時間以獲得等量的光降解產物ZD4522PDP1和ZD4522TOP2。將光照后的溶液轉移至25ml量瓶中，加乙腈5ml振搖，加水稀釋至刻度，搖勻。此溶液為光降解產物儲備溶液。采用中國藥典2010年版二部附錄V D提供的方法對本發明實施例4飛提供的瑞舒伐他汀鈣組合物膠囊中內酯化降解產物進行檢測稱取瑞舒伐他汀鈣對照品10mg，加1%三氟醋酸的乙酸乙酯溶液10ml，振搖使溶解，于40°C加熱60分鐘，冷卻至室溫，轉移至IOOml分液漏斗中，加I. OmoI/L的氫氧化鈉溶液2ml，振搖30秒，靜置使分層，棄去水層，再加水2. Oml，振搖10秒，靜置使分層，棄去水層，取乙酸乙酯相2. Oml，置50ml量瓶中，加乙腈12ml，用水稀釋至刻度，搖勻，此溶液為內酯化降解產物儲備溶液，其主成分為ZD4522(3R, 5S)內酯。采用中國藥典2010年版二部附錄V D提供的方法對本發明實施例4飛提供的瑞舒伐他汀鈣組合物膠囊中氧化降解產物進行檢測稱取瑞舒伐他汀鈣對照品50mg，置稱量瓶中，于50°C加熱7天，放冷，得到約含O. 5%氧化降解產物的對照品。測定時避光操作。取本品的細粉適量(約相當于瑞舒伐他汀10mg)，精密稱定，置IOml量瓶中加體積比為25 75的乙腈和水的混合液溶解并稀釋至刻度，搖勻，經O. 45 μ m微孔濾膜濾過，取續濾液作為供試品溶液；精密量取供試品溶液1ml，置IOOml的量瓶中，加體積比為25 75的乙腈和水的混合液稀釋至刻度，搖勻，作為對照溶液；照含量測定項下的色譜條件，取系統適用性試驗溶液，供試品溶液和對照溶液各10 μ 1，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時間的3倍。供試品溶液色譜圖中，除輔料峰和溶劑峰外，按外標法計算各雜質峰的量，含氧化降解產物ZD4522B2不得過O. 5%，含內酯化降解產物ZD4522 (3R, 5S)內酯不得過O. 5%，含非對映異構體(相對保留時間約為I. O不得過O. 5%，其他單個未知雜質均不得過O. 2%，雜質總量不得過I. 0%。采用中國藥典2010年版二部附錄V D提供的方法對本發明實施例4飛提供的瑞舒伐他汀鈣組合物膠囊中瑞舒伐他汀鈣的非對映異構體進行檢測色譜采用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以體積比為62 37:1的水、乙腈、1% (ν/ν)三氟醋酸溶液的混合液為流動相，流速為O. 8ml/min,檢測波長為242nm。瑞舒伐他汀峰與瑞舒伐他汀非對映異構體峰的分離度應不小于I. 5，瑞舒伐他汀峰的拖尾因子應不大于I. 8。配制瑞舒伐他汀鈣非對映異構體標品溶液稱取瑞舒伐他汀鈣對照品20mg，置200ml量瓶中，加水IOOml振搖使溶解，加lmol/L的鹽酸溶液20ml，混勻，置60°C水浴加熱2小時，加lmol/L氫氧化鈉溶液20ml,混勻，冷卻至室溫,加乙腈50ml,用水稀釋至刻度,搖勻，作為系統適用性試驗儲備溶液。量取此溶液5ml，置IOml量瓶中，加入體積比為25 75的乙腈和水的混合液，稀釋至刻度，搖勻，即為非對映異構體溶液，作系統使用性試驗溶液用。取本發明實施例4飛任意一項提供的瑞舒伐他汀鈣組合物膠囊10粒，傾出內容物，精密稱定，研細，精密稱取細粉適量(約相當于含瑞舒伐他汀鈣10mg)，置IOOml量瓶中，用體積比為25 75的乙腈和水的混合液溶解并稀釋至刻度，搖勻，濾過(0.45 μ m微孔濾膜)，作為供試品溶液。精密量取10μ 1，注入液相色譜儀，記錄色譜圖，量取峰面積；另取以五氧化二磷為干燥劑在80°C減壓干燥下干燥至恒重的瑞舒伐他汀鈣對照品，同法測定，按外標法以峰面積計算，即得。將已包裝的樣品置于相對濕度為75%、溫度為40°C的恒溫恒濕箱中存放，分別于
1、2、3、6月取樣，對本發明實施例4飛提供的瑞舒伐他汀鈣組合物膠囊進行加速試驗以測定其穩定性，結果見表I。表I本發明實施例4飛提供的瑞舒伐他汀鈣組合物膠囊加速留樣觀察試驗結果
權利要求
1.一種瑞舒伐他汀鈣組合物，其特征在于，包括瑞舒伐他汀鈣和硫酸鈣。
2.根據權利要求I所述的組合物，其特征在于，所述瑞舒伐他汀鈣與所述硫酸鈣的質量比為I : I. 8 2. O。
3.一種瑞舒伐他汀鈣組合物膠囊，包括瑞舒伐他汀鈣組合物及藥學上可接受的輔料； 所述瑞舒伐他汀鈣組合物包括瑞舒伐他汀鈣和硫酸鈣。
4.根據權利要求3所述的組合物膠囊，其特征在于，所述瑞舒伐他汀鈣與所述硫酸鈣的質量比為I: I. 8 2. O。
5.根據權利要求3所述的組合物膠囊，其特征在于，所述藥學上可接受的輔料包括pH調節劑、稀釋劑、粘合劑和潤濕劑。
6.根據權利要求3所述的組合物膠囊，其特征在于，所述pH調節劑為NaOH。
7.根據權利要求3所述的組合物膠囊，其特征在于，所述稀釋劑選自微晶纖維素、預膠化淀粉或羥丙纖維素。
8.根據權利要求3所述的組合物膠囊，其特征在于，所述粘合劑為PVPk30。
9.根據權利要求3所述的組合物膠囊，其特征在于，所述潤濕劑為乙醇。
10.根據權利要求3所述的瑞舒伐他汀鈣組合物膠囊，其特征在于，其制備方法包括以下步驟 步驟I :取稀釋劑和粘合劑混勻后，與PH調節劑混合制軟材，干燥、研磨，制得混合輔料粉；所述混合輔料粉的pH值為8. O 9. O ; 步驟2 :取所述混合輔料粉與瑞舒伐他汀鈣組合物混合后，與潤濕劑混合制軟材，干燥、整粒、分裝，即得； 所述瑞舒伐他汀鈣組合物包括瑞舒伐他汀鈣和硫酸鈣。
全文摘要
本發明涉及醫藥領域，尤其涉及一種瑞舒伐他汀鈣組合物及其制備方法。本發明提供了一種包括瑞舒伐他汀鈣和硫酸鈣的瑞舒伐他汀鈣組合物。本發明提供的瑞舒伐他汀鈣組合物在制備過程中采用了NaOH溶液作為pH調節劑，可保證瑞舒伐他汀鈣的穩定，并使藥物組合物更容易制粒；而CaSO4可起到保護作用，進一步增加藥物穩定性。并且，本發明采用的工藝為常規工藝，操作簡單，非常易于實現大規模生產。
文檔編號A61K47/02GK102908335SQ20121046886
公開日2013年2月6日 申請日期2012年11月19日 優先權日2012年11月19日
發明者阮朝濱, 李明杰, 馮長銀, 劉文文 申請人:山東羅欣藥業股份有限公司