專利名稱：一種雄性激素緩釋微球粉針劑及其制備方法和用途的制作方法
技術領域：
本發明是一種雄性激素緩釋微球粉針劑及其制備方法和用途，屬于生物醫學領域。
世界人口的迅速增長，給資源、環境、經濟發展帶來了越來越沉重的壓力，阻礙了世界經濟的迅速發展，制約了廣大發展中國家人民生活水平的提高，因此，如何有效地控制人口過快增長正日益成為全球的重大課題。
實行計劃生育是我國的基本國策，長時期來，我國計劃生育從節育方法、器具、藥品、科研都以女性應用為主，而適用于男性使用的節育方法除粘堵、結扎、避孕套之外，尚沒有其它更好的方法。我們研制的雄性激素長效緩釋微球粉針劑，利用外源性雄性激素對下丘腦形成的負反饋來調節下丘腦促性腺激素釋放激素(GRH)的分泌和垂體促間質細胞激素(LH)的分泌，進而利用人體LH調節性腺細胞的發育和分泌達到男性避孕的目的。本方法由于消除了目前常用的粘堵、結扎等方法所引起的在手術痛苦、生育可復性等方面的諸多問題，具有安全可靠，簡便易行、生育可復等優點，因此，可能使男性主動參與節育的人數進一步增加，將會產生重大的社會效益和經濟效益。
聚乳酸和聚羥乙酸等高分子可生物降解材料包裹藥物的緩釋微球研究已有近二十年歷史。70年代就有PLA含促黃體生成素釋放激素的避孕藥微球和以聚乙二醇為載體的杜敏寧微球。近二十年來制得的PLA和聚羥乙酸包裹的藥物越來越多，如治療砂眼的植入性聚乙二醇紅霉素控釋劑，我國臺灣學者的PLA胰島素控釋劑。國內浙江醫學科學研究院也從事聚乳酸及其共聚物包結女性避孕藥的研究。但文獻中未見有以聚乳酸或乳酸與羥乙酸的共聚物作囊材的雄性激素緩釋長效針劑用于男性避孕的報道。
我們曾申請專利《一種激素緩釋微球注射劑及其制備方法》(專利號95111307.0)和《一種激素緩釋微囊注射劑及其制備方法》(專利號95111394.1)，本發明為以上兩專利的發展和補充。
本研究的目的在于以聚乳酸、聚羥乙酸、聚乳酸-聚乙二醇、聚羥乙酸-聚乙二醇、聚乳酸-聚羥乙酸、聚氨基酸、明膠、阿拉伯膠為材料，尋找合適的工藝條件，制備睪丸酮、丙酸睪丸素、庚酸睪丸素等雄性激素的緩釋微球粉針劑，用于男性避孕。
本發明的技術方案是激素緩釋微球粉針劑由含有葡萄糖等滲劑的無菌微球粉末組成，葡萄糖的用量按每毫升注射水加55mg的等滲量投入。
本發明的雄性激素緩釋微球粉針劑的包結材料是可生物降解的生物醫學材料聚乳酸、聚羥乙酸、聚乳酸-聚乙二醇、聚羥乙酸-聚乙二醇、聚乳酸-聚羥乙酸、聚氨基酸、明膠、阿拉伯膠，其重均分子量范圍3.0×104～60.0×104。
如果超出該范圍，制備的激素微球不能控制在1～12個月范圍釋放藥物，或制備過程中難以使微球成形。
作為本發明雄性激素緩釋微球粉針劑的被包結激素是睪丸酮、丙酸睪丸素、庚酸睪丸素等雄性激素。激素與生物醫學材料的重量比為1∶0.7～19。
如果超出該范圍，激素不能按本發明的工藝方法被聚合物包結，或被包結的激素微球其激素釋放時間不能控制在1～12個月范圍，或微球所釋放的激素不能滿足避孕的需要。
作為本發明激素緩釋微球粉針劑的被包結工藝是水包油型。
如果不采用該包結工藝，不能得到激素緩釋微球。
作為本發明激素緩釋微球粉針劑制備的有機相是二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、二氧六環、乙醚、二氯甲烷-植物油及由它們組成的混合溶劑；聚合物包結材料在有機相中的重量百分數為5.0～30.0。
作為本發明激素緩釋微球粉針劑制備的水相是PVA、PVP、PMANa、PANa、CMC水溶液，其重量百分數為0.01～10.0。
如果超出該范圍，則所得微球粒徑不能控制在10μ以下，或粒徑太小收率降低。
作為本發明激素緩釋微球粉針劑制備的乳化劑是，油相HLB值為4.5～6.0的非離子型乳化劑；水相.HLB值為14.0～15.5的非離子型乳化劑，其在水、油相中的重量百分數為0.01～12.0。
如果超出該范圍，得不到粒徑10μ以下的微球，或粒徑太小收率降低。
作為本發明激素緩釋微球粉針劑制備的有機相與水相的體積比為1∶4～100。
如果超出該范圍，微球得不到良好分散，粒徑不能控制在10μ以下，或微球分散太好，使產率明顯降低。
作為本發明激素緩釋微球粉針劑的消毒方法及條件是環氧乙烷在20～40℃下消毒48小時，殘留環氧乙烷含量小于5ppm。
如果殘留環氧乙烷含量大于5ppm，則對人體健康有害。
本發明激素緩釋微球粉針劑先注入滅菌注射用水，混合均勻后注入體內，注射方法肌注。
采用本發明所述的制備方法制得的激素緩釋微球粉針劑是一種含有雄性激素的生物醫學材料制劑，其用途在于用于男性激素避孕。由于該制劑具有緩慢釋放的作用，不僅在用藥方面給患者帶來了方便，且也避免了因長期大量使用激素類藥物造成的各種副作用。
下面為本發明的實施例。給出下列實例說明本發明，并不限制其保護范圍。
實例1將200mg睪丸酮、200mg聚乳酸溶于3ml二氯甲烷中，用針筒在激烈攪拌下將其滴至裝有300ml內含3.5gHLB＝14乳化劑的10％PVA的三頸瓶中，充分乳化1小時后在減壓(0.03MPa)30℃下揮發溶劑2小時，將反應物移至燒杯內離心分離，用蒸餾水洗滌反應物三次，在30℃真空烘箱內烘干用環氧乙烷在30℃滅菌48小時，確保殘留環氧乙烷含量5ppm以下灌裝，規格為每支含藥物微球200mg和55mg葡萄糖，檢漏后即得注射用無菌激素緩釋微球粉針劑。
實例2將800mg丙酸睪丸素、2.4g聚乳酸-聚乙二醇、60mgHLB＝6乳化劑溶于6ml三氯甲烷中，用針筒在激烈攪拌下將其滴至裝有30ml內含30mgHLB＝15.5乳化劑的0.01％PANa的三頸瓶中，充分乳化1小時后在常壓40℃下揮發溶劑3小時，將反應物移至燒杯內離心分離，用蒸餾水洗滌反應物三次，在40℃真空烘箱內烘干后用環氧乙烷在40℃滅菌48小時，確保殘留環氧乙烷含量小于5ppm灌裝，規格為每支含藥物微球200mg和55mg葡萄糖，檢漏，即得注射用無菌激素緩釋微球粉針劑。
權利要求
1.一種雄性激素緩釋微球粉針劑，其特征在于該粉針劑由含有等滲劑的雄性激素緩釋微球組成。
2.根據權利要求1的粉針劑，其特征在于微球包結材料為主要含有可生物降解的聚乳酸、聚羥乙酸、聚乳酸-聚乙二醇、聚羥乙酸-聚乙二醇、聚乳酸-聚羥乙酸、聚氨基酸、明膠或阿拉伯膠等生物醫學材料。
3.根據權利要求1的粉針劑，其特征在于被包結的激素包括睪丸酮、丙酸睪丸素等雄、庚酸睪丸素等雄性激素。
4.根據權利要求1的粉針劑，其特征在于雄性激素緩釋微球的重量為200～400mg，體外釋放激素為1～12個月，等滲劑為葡萄糖、果糖、氯化鈉等。
5.根據權利要求1的粉針劑，其特征在于可生物降解醫學材料重均分子量范圍3.0×104～60.0×104，占微球的重量百分數為40～95，被包結激素占微球的重量百分數5～60。
6.根據權利要求1的粉針劑的制備方法，其特征在于微球包結工藝采用水包油型，有機相與水相的體積比為1∶4～100。
7.根據權利要求6的方法，其特征在于微球包結過程中采用的有機相包括二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、二氧六環、乙醚、二氯甲烷-植物油以及由它們所組成的混合液；有機相采用的乳化劑為HLB＝4.5～6.0的非離子型乳化劑，用量為有機相的0.01～12％；可生物降解醫學材料在有機相中的重量百分數為5.0～30.0；采用的水相包括聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、聚甲基丙烯酸鈉(PMANa)、聚丙烯酸鈉(PANa)、羧甲基纖維素鈉(CMC)水溶液；PVA、PVP、PMANa、PANa、CMC在水相中的重量百分數為0.01～10.0；水相中的乳化劑為HLB值＝14.0～15.5的非離子型乳化劑，用量為水相的0.01～12％。
8.一種雄性激素緩釋微球粉針劑的用途，其特征在于該粉針劑用于男性激素避孕。
9.根據權利要求1的粉針劑，其特征在于注射用激素緩釋微球粉針劑采用環氧乙烷消毒法，消毒條件20～40℃，48小時殘留環氧乙烷含量小于5.0ppm，注射用滅菌液劑使用注射用滅菌水。
10.根據權利要求1的注射劑的使用，其特征在于微球混懸在滅菌液劑中注入體內，注射方法肌注。
全文摘要
本發明是一種雄性激素緩釋微球粉針劑及其制備方法和用途。該粉針劑由含有睪丸酮、丙酸睪丸素、庚酸睪丸素等雄性激素的聚乳酸、聚羥乙酸、聚乳酸-聚乙二醇、聚羥乙酸-聚乙二醇、聚乳酸-聚羥乙酸、聚氨基酸、明膠、阿拉伯膠微球和等滲劑組成。該雄性激素制劑用于男性激素避孕。使用該制劑，可避免因長期大量使用性激素類藥物造成的各種副作用。
文檔編號A61K9/52GK1140058SQ9611750
公開日1997年1月15日 申請日期1996年3月29日 優先權日1996年3月29日
發明者張文傳, 程玲妹, 鄭朝暉, 薛晴 申請人:中國科學院成都有機化學研究所