一種處理生物材料的方法及經該方法處理的生物材料的制作方法
【專利摘要】本發明提供一種處理生物材料的方法及經該方法處理的生物材料。所述方法包括將所述生物材料完全浸入含有離子液體的處理液中，直至生物材料取出后不再由于失水而產生尺寸變化。本發明還提供一種保存生物材料或含有生物材料的醫療器械的方法，將所述生物材料或含有生物材料的醫療器械完全浸入含有離子液體的處理液中，直至取出后生物材料不再由于失水而產生尺寸變化，將所述生物材料表面或含有生物材料的醫療器械取出后，去除其表面附著的多余處理液，進行包裝。本發明提供的方法能有效避免由于處理液揮發而引起的生物材料損傷，有利于方便后續進行加工和滅菌處理等。
【專利說明】一種處理生物材料的方法及經該方法處理的生物材料
【技術領域】
[0001]本發明涉及一種處理生物材料的方法及經該方法處理的生物材料，屬于醫療器械【技術領域】。
【背景技術】
[0002]許多生物材料，特別是來源于天然組織的生物材料及醫療器械，為了維持其性能，往往需要在液體環境中保存，比如磷酸鹽緩沖溶液、生理鹽水或其他模擬體液等。此類生物材料一旦脫離用于保存的處理液環境過久，將會出現失水現象，造成不可逆的結構和性能改變，可能將導致材料或者產品失效。因此這類生物材料的加工和保存等過程均需要在處理液的環境中進行。
[0003]然而由于處理液大多含有水，或者其他易揮發有機溶劑，無法長時間的脫離處理液環境這一限制，給此類生物材料的加工和保存帶來諸多不便。
[0004]例如，在所有的加工工藝中，都需要嚴格限定生物材料離開處理液的時間，以防處理液的過度揮發帶來不可逆的材料損傷。此類材料的滅菌方式，也往往受限，通常只能采用化學液體滅菌和輻照滅菌等方式。另外，此類材料相關產品的包裝通常包括了產品本身及處理液，因此包裝工藝比較復雜，保持產品無菌狀態的難度也更高。
[0005]在另外一方面，許多用于人體植入材料的動物組織，為了增加組織的機械強度和在人體中的耐降解性能 ，常會使用醛類物質處理，例如使用戊二醛或者甲醛對組織中的膠原蛋白和其他蛋白質進行交聯，使組織在植入后能更穩定，這類材料通常也需要在含有醛的水溶液中進行貯存，以保持材料為無菌狀態；而且在臨床使用前，一個必不可少的步驟是將這類生物組織材料或者含有此類生物材料的器械從含醛處理液中取出，進行徹底漂洗，以降低生物組織材料中的醛的含量。因此常規的液體保存方法，也給這類生物材料的臨床使用增加了步驟和風險，影響了材料使用的便利性。
[0006]因此，此類材料離開處理液的“干法”保存對于科學研究及相關產業領域都具有重要的意義。

【發明內容】

[0007]本發明提供一種處理生物材料的方法，能有效避免由于處理液揮發而引起的生物材料損傷，并便于對其進行加工、滅菌處理、保存及使用等。
[0008]本發明還提供一種經上述方法處理的生物材料，能夠脫離處理液進行加工、滅菌處理和保存，并保持生物材料原有的尺寸。
[0009]本發明還提供一種保存生物材料的方法，能夠脫離處理液環境實現“干法”保存，并便于對其進行加工、滅菌處理、保存及使用等。
[0010]本發明提供一種處理生物材料的方法，其包括將所述生物材料完全浸入含有離子液體的處理液中，直至生物材料取出后不再由于失水而產生尺寸變化。
[0011]一般保存在含水溶液中的生物材料，脫離處理液環境時間過久，就會由于材料失水而出現外觀、尺寸的變化或者形狀的改變。比如材料會出現變色、變小等現象。一旦材料出現這些現象，就意味著其內部由于失水而發生了結構的變化，材料變性。使用本發明提供的處理方法對生物材料進行處理后，能有效避免由于處理液揮發而引起的生物材料損傷，以便于對其進行加工、滅菌處理、保存及使用等。
[0012]本發明中使用的離子液體可商購或使用公知技術中的方法自行制備，例如可參照專利CN1651089A中的方法進行制備。
[0013]處理過程所需的時間因待處理的生物材料種類和尺寸的不同會有所差異，通常應大于lOmin，直至所述生物材料離開處理液后，仍然可以不會由于失水而帶來材料尺寸的變化。
[0014]根據本發明提供的方法，所述處理液中還含有水、水溶性醇、水溶性碳水化合物和水溶性橡膠中的一種或多種物質。所述水溶性醇可為一元或多元醇，優選使用含1-4個碳原子的醇。還可以使用該水溶性醇單體的聚合物。例如可使用乙醇、甘油、乙二醇、異丙醇、丙酮、聚氧化乙烯等。
[0015]根據本發明提供的方法，所述處理液中至少含有體積分數為10%的離子液體。
[0016]根據本發明提供的方法，所述離子液體能與水互溶。也就是說，當含水的生物材料置于離子液體中時，生物材料中的水可以以物質交換的方式全部或者部分被離子液體置換出來。
[0017]根據本發明提供的方法，所述離子液體具有生物相容性。當處理生物材料的處理液中所含的離子液體不適宜一同進入生物體時(例如當離子液體不具有生物相容性時)，可以通過植入前的漂洗 驟(例如使用生理鹽水進行漂洗)，將離子液體從生物材料中置換出來。而當離子液體對于生物體安全無毒時，生物材料可以直接植入而無需植入前的漂洗。
[0018]根據本發明提供的方法，所述離子液體為季銨鹽類和烷基咪唑鹽類。
[0019]根據本發明提供的方法，所述季銨鹽類離子液體由膽堿鹽和配位劑組成，所述膽堿鹽包括膽堿、氯化膽堿、氟化膽堿、硝酸膽堿、膽堿氫氧化物、膽堿碳酸氫鹽、乙酰膽堿、磷酰膽堿、丁酰膽堿、苯甲酰膽堿或磷脂酰膽堿中的一種或多種物質，所述配位劑包括尿素、乙二醇、甘油、檸檬酸、丙二酸、氨基酸、乳酸和具有1-30個碳原子的烷基的脂肪酸及其含羥基和羧基的衍生物中的一種或多種物質。例如氯化膽堿/尿素，氯化膽堿/甘油，膽堿氫氧化物/甘氨酸離子液體等
[0020]根據本發明提供的方法，所述烷基咪唑鹽類離子液體由具有1-8個碳原子的烷基咪唑鹽及其含羥基和羧基的衍生物陽離子，與具有1-30個碳原子的烷基的脂肪酸根及其含羥基和羧基的衍生物陰離子組成。例如醋酸1-甲基-3-乙基咪唑等。
[0021 ] 根據本發明提供的方法，其中所述生物材料取出后，去除生物材料表面附著的多余處理液，包裝后進行滅菌。本發明方法也可用于對已經滅菌后的生物材料進行保存。
[0022]根據本發明提供的方法，其中所述滅菌為使用環氧乙烷滅菌或者輻照滅菌。
[0023]根據本發明提供的方法，其中所述生物材料為動物組織或由天然高分子材料制成的人工生物材料。所述天然高分子材料例如為膠原、透明質酸和明膠等。
[0024]根據本發明提供的方法，所述動物組織為動物組織膜，韌帶、腱、血管或皮膚。其中動物組織膜，例如為哺乳動物的心包或瓣膜等。[0025]本發明還提供一種經上述方法處理的生物材料，以及含有該生物材料的醫療器械，如介入瓣膜、人工血管、人工皮膚以及補片等。
[0026]本發明還提供一種保存生物材料或含有生物材料的醫療器械的方法，其包括將所述生物材料或含有生物材料的醫療器械完全浸入含有離子液體的處理液中，直至取出后生物材料不再由于失水而產生尺寸變化，將所述生物材料或含有生物材料的醫療器械取出后，去除其表面附著的多余處理液，進行包裝。
[0027]根據本發明提供的方法，將所述生物材料或含有生物材料的醫療器械取出后，還包括將其進行滅菌處理后包裝，或者將其包裝后進行滅菌處理。
[0028]根據本發明提供的方法，所述滅菌為使用環氧乙烷滅菌或者輻照滅菌。
[0029]本發明方案的實施，至少具有以下優勢:
[0030]1、本發明提供的方法使用含離子液體的處理液浸潤生物材料，在加工過程中無需擔心處理液的揮發及揮發所帶來的材料變性，本發明將使生物材料的保存更為簡單，加工和裝配更為方便，拓寬了生物材料的處理和保存途徑；
[0031]2、本發明提供的方法能夠消除常規處理液中含有的醛對生物材料性能帶來的不利影響，減少植入生物體后產生的炎性反應；
[0032]3、本發明提供的經含離子液體的處理液處理的生物材料，對滅菌處理方式的選擇性更大，更有利于方便有效的進行滅菌處理。
【具體實施方式】
[0033]以下參照本發明實施例來更充分地描述本發明。然而，本發明可以許多不同形式來體現，不應理解為限于本文陳述的實施例。
[0034]實施例1:
[0035]將牛心包組織(尺寸為5cmX 5cm,厚度為0.5mm)放入100g透明的氯化膽堿/尿素離子液體中(制備方法參考A.P.Abbott等,Chem.Commun, 2003, 70~71),形成該離子液體的氯化膽堿和尿素的摩爾比1:2。可觀察到該牛心包組織的透明度隨著在離子液體中的浸泡時間延長而逐漸增強，離子液體逐漸滲透入牛心包組織并將其浸潤。浸泡時間一般大于lOmin，例如在浸泡Ihour后，將牛心包組織取出，去除該組織表面附著的多余離子液體，進行形狀加工；或者也可以在上述氯化膽堿/尿素離子液體中長期保存該牛心包組織，待使用時再取出并加工成所需形狀。
[0036]激光切割成所需生物補片的形狀和尺寸，包裝在由PETG盒與Tyvek蓋構成的雙層無菌阻隔中，密封后進行環氧乙烷滅菌。
[0037]對該牛心包組織進行細菌檢測，結果為無菌。
[0038]以下對上述經處理的牛心包組織加工成的生物補片進行大鼠皮下植入實驗，并評價其生物相容性。將進行植入實驗的生物補片分為以下三組:
[0039]漂洗組:將上述經離子液體處理并滅菌的生物補片切割成IcmX Icm的小片，在植入前使用100mL無菌生理鹽水中進行漂洗，每次10秒鐘，重復3次；
[0040]直接植入組:植入前未經漂洗，將上述經離子液體處理并滅菌的生物補片直接植入大鼠皮下；
[0041]對照組:將牛心包組織制成尺寸為IcmXlcm的生物補片，使用戊二醛溶液進行化學滅菌，并保存在含有0.6wt%戊二醛的磷酸鹽緩沖溶液中，植入前采用與漂洗組中相同的方法進行漂洗。
[0042]將三組樣品均進行大鼠皮下植入試驗，評價補片的生物相容性，如表1所示。
[0043]表1
[0044]
【權利要求】
1.一種處理生物材料的方法，其包括，將所述生物材料完全浸入含有離子液體的處理液中，直至生物材料取出后不再由于失水而產生尺寸變化。
2.根據權利要求1所述的方法，其中，所述處理液中還含有水、水溶性醇、水溶性碳水化合物和水溶性橡膠中的一種或多種物質。
3.根據權利要求1或2所述的方法，其中，所述處理液中至少含有體積分數為10%的離子液體。
4.根據權利要求1或2所述的方法，其中，所述離子液體能與水互溶。
5.根據權利要求1或2所述的方法，其中，所述離子液體具有生物相容性。
6.根據權利要求1或2所述的方法，其中，所述離子液體為季銨鹽類和烷基咪唑鹽類。
7.根據權利要求6所述的方法，其中，所述季銨鹽類離子液體由膽堿鹽和配位劑組成，所述膽堿鹽包括膽堿、氯化膽堿、氟化膽堿、硝酸膽堿、膽堿氫氧化物、膽堿碳酸氫鹽、乙酰膽堿、磷酰膽堿、丁酰膽堿、苯甲酰膽堿或磷脂酰膽堿中的一種或多種物質，所述配位劑包括尿素、乙二醇、甘油、檸檬酸、丙二酸、氨基酸、乳酸和具有1-30個碳原子的烷基的脂肪酸及其含羥基和羧基的衍生物中的一種或多種物質。
8.根據權利要求6所述的方法，其中，所述烷基咪唑鹽類離子液體由具有1-8個碳原子的烷基咪唑鹽及其含羥基和羧基的衍生物陽離子，與具有1-30個碳原子的烷基的脂肪酸根及其含羥基和羧基的衍生物陰離子組成。
9.根據權利要求1或2所述的方法，其中，所述生物材料為動物組織或由天然高分子材料制成的人工生物材料。
10.根據權利要求9所述的方法，其中，所述動物組織為動物組織膜，韌帶、腱、血管或皮膚。
11.經權利要求1-10任一項所述的方法處理的生物材料。
12.含有權利要求11所述的生物材料的醫療器械。
13.—種保存生物材料或含有生物材料的醫療器械的方法，其包括將所述生物材料或含有生物材料的醫療器械完全浸入含有離子液體的處理液中，直至取出后生物材料不再由于失水而產生尺寸變化，將所述生物材料或含有生物材料的醫療器械取出后，去除其表面附著的多余處理液，進行包裝。
14.根據權利要求13所述的方法，其中，將所述生物材料或含有生物材料的醫療器械取出后，還包括將其進行滅菌處理后包裝，或者將其包裝后進行滅菌處理。
15.根據權利要求14所述的方法，其中，所述滅菌為使用環氧乙烷滅菌或者輻照滅菌。
【文檔編號】A61L27/60GK104023526SQ201480000176
【公開日】2014年9月3日 申請日期:2014年3月24日 優先權日:2014年3月24日
【發明者】鐘生平, 劉靜 申請人:金仕生物科技（常熟）有限公司