專利名稱：取代的苯乙烯衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的取代的苯乙烯衍生物，其制備方法以及含有所述衍生物的藥物組合物。
本發(fā)明的一個方面是提供如通式Ⅰ所示新的取代的苯乙烯衍生物及其藥用酸加成鹽和季銨鹽
其中A代表C2-4直鏈或支鏈亞烷基;
R1和R2可以相同或不相同，各自代表氫、鹵素、低級烷基或低級烷氧基;或R1和R2一起形成亞甲二氧基;
R3和R4可以相同或不相同，各自代表C1-5烷基或C3-6環(huán)烷基;或R3和R4和與之相連的氮原子一起，形成4-7元環(huán)，該環(huán)還可含有氧或硫原子，或再含有另外的氮原子，后-氮原子還可任意帶有C1-3烷基或芐基取代基。
術(shù)語“低級”指的是具有1-4個碳原子的基團。術(shù)語“烷基”指直鏈或支鏈飽和脂族烴基(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基等)。術(shù)語“烷氧基”指烷基醚基，其中“烷基”與上述定義相同。術(shù)語“鹵素”包括氯、溴、氟和碘原子，且最好為氯或溴。-NR3R4雜環(huán)優(yōu)選為哌嗪基、N-甲基哌嗪基、N-芐基哌嗪基、嗚啉基、吡咯烷基或哌啶基。
通式Ⅰ中A優(yōu)選為亞乙基、三亞甲基或2-甲基-三亞甲基。
R1和R2可以相同或不相同，各自優(yōu)選為氫、氯或甲氧基。
R3和R4可以相同或不相同，各自優(yōu)選為甲基或乙基。-NR3R4可優(yōu)選為二甲氨基、二乙氨基、甲基乙基氨基、哌嗪基、N-芐基哌嗪基、N-甲基哌嗪基、嗎啉基、吡咯烷基或哌啶基。
通式Ⅰ化合物的藥用鹽可以是用藥用的無機或有機酸(例如氫鹵化物如鹽酸、氫溴酸;或硫酸，硝酸，磷酸;馬來酸，富馬酸，檸檬酸，酒石酸，乳酸，琥珀酸，乙酸，甲磺酸，乙磺酸，丙酸，蘋果酸等)形成的鹽。2-(E)-丁烯二酸鹽是特別適用的鹽。
季銨鹽可以是醫(yī)療上常用的季銨鹽。
本發(fā)明包括通式Ⅰ所有立體異構(gòu)體和旋光異構(gòu)體及其混合物。
本發(fā)明的另一方面是提供制備通式Ⅰ化合物(其中R1、R2、R3和R4如上所定義)及其藥用酸加成鹽和季銨鹽的方法，該方法包括在惰性溶劑或溶劑混合物中和在堿性縮合劑存在下，使通式Ⅱ所示的芪衍生物(其中R1和R2如上所定義，Y代表氧、硫或＝N-OH)
與式Ⅲ所表示的氨基烷基衍生物(其中A，R3和R4如上所定義，X代表鹵素或-O-NH2)反應(yīng)，
如有必要，將由此得到的通式Ⅰ的化合物轉(zhuǎn)化藥用酸加成鹽或季銨鹽，或者在必要時，由其鹽中釋放出通式Ⅰ的化合物。
通式Ⅱ的芪衍生物與通式Ⅲ的化合物最好在惰性溶劑或溶劑混合物中反應(yīng)。作為反應(yīng)介質(zhì)，可以使用的具體實例有醇(如乙醇)，吡啶，烷基吡啶，三乙胺，芳烴(如苯、甲苯、二甲苯、甲酚等)，醚(如四氫呋喃、二異丙醚、二丁醚)，諄柞０罰諄陰０坊蟶鮮鋈薌戀幕旌銜錚ㄈ綞籽瓊亢退幕旌銜錚 反應(yīng)是在碳性縮合劑存在下完成的。所述縮合劑根據(jù)X和Y的定義進行選擇。為此，可以使用的縮合劑的實例有堿金屬(優(yōu)選的是鈉)，堿金屬氨化物(如氨基鈉)，堿金屬氫氧化物(如氫氧化鈉或氫氧化鉀或其混合物)，或有機堿(如吡啶、甲基吡啶或三乙胺)。
反應(yīng)溫度的變化范圍很寬，可在大約25℃至反應(yīng)混合物的沸點之間。最好是在50℃至130℃之間。
可將所得到的式Ⅰ化合物轉(zhuǎn)化為藥用酸加成鹽或季銨鹽。這一反應(yīng)可采用已知的方法使通式Ⅰ的化合物在適宜的溶劑中與相應(yīng)的酸反應(yīng)。季銨化合物也可用已知的方法使通式Ⅰ的化合物與適用于季銨化的鹵代烷或甲磺酸酯反應(yīng)來制備。
作為原料的通式Ⅱ的芪衍生物可用已知的方法通過使異佛爾酮與芳香醛反應(yīng)制備。
作為原料的通式Ⅲ的化合物(其中X代表H2N-O-)可用J.Pharm.Sci.58 138-140(1969)所公開的方法制備。
作為原料的通式Ⅲ的化合物(其中X表示鹵素)是已知化合物，且有商品出售。
通式Ⅰ的化合物具有價值的藥理性質(zhì)。該化合物具有低毒性(其LD50值在1000-2000mg/kg范圍內(nèi))，且在各種試驗中證明具有生物活性。
通式Ⅰ的化合物對于環(huán)海索比妥引起的麻醉的增效，能動性的抑制、丁苯那嗪(tetrabenazine)引起的上瞼下重的拮抗、育亨賓鹼毒性、戊四唑引起的痙攣的抑制、最大電休克抑制、乙酸“扭動”以及煙鹼引起的痙攣和致死試驗中特別有效。
通式Ⅰ的化合物特別具有安定-鎮(zhèn)靜，抗抑郁，抗癲 ，抗帕金森氏癥，止痛，局部麻醉，胃酸分泌抑制和抗心絞痛活性。
急性中毒試驗使用雄性和雌性小白鼠(CFLP品系，18-22克)，每種劑量10只動物。試驗化合物以20ml/kg體積量口服給藥。服藥后觀察7天。將小鼠置于塑箱中，后者放在木架上，室溫下喂養(yǎng)。動物可隨意得到標(biāo)準(zhǔn)的鼠類飼料和自來水。毒性數(shù)據(jù)用Litchfield和Wilcoxon法〔J.L.Litchfield and F.W.WilcoxonJ.Pharmacol.Exp.Ther.96 99(1949)〕確定。由此得到的LD50數(shù)據(jù)在1000-2000my/kg的范圍內(nèi)。
對海索比妥麻醉的增強作用用小白鼠進行試驗。每一劑量和每一試驗化合物用6只小鼠為一組。試驗化合物口服給藥。1小時后，用40mg/kg(i.v)劑量的海索比妥誘導(dǎo)麻醉。對照組給載體，而不用試驗化合物。
評價受試組小鼠的麻醉時間至少比對照組的長2.5倍被認(rèn)為具有正反應(yīng)。計算了由此換算的ED50值。表1示出了結(jié)果。
表1治療指數(shù)試驗化合物例號 LD50mg/kg ED50LD50/ED501618504046.017160013123.01520002580.01318009200.012100010020.011200014014.38200018011.130＞200021.5＞93.029＞200021.5＞93.0甲丙氨酯11002604.2氯氮草6201062.0
對小鼠能動性的抑制試驗根據(jù)Borsy等人的方法，試驗在-10通道Dews體系裝置中進行，每個通道使用3只小鼠。試驗化合物和載體分別口服給藥，1小時后，將動物置于該裝置中，記錄30分鐘的紅外幅射中斷次數(shù)。
評價結(jié)果列于表2，并用適宜的統(tǒng)計學(xué)方法對每一組試驗進行了處理。
表2對小鼠的能動性的抑制作用試驗化合物例號 LD50mg/kg ED50mg/kg 治療指數(shù)2200019010.5113006022.0310005817.016185015012.35200012017.013180010018.01010006016.78200017011.8251300約2006.526＞1000約200＞5.030＞2000約200＞10.029＞2000約200＞10.0甲丙氨酯11002704.1〔J.Borsy，E.Csányi，I.LázárArch.Int.Pharmacodyn.124，l(1960)〕。
丁苯那嗪(Tetrabenazin)引起的眼瞼下垂的拮抗作用采用Hoffmeister等人的方法，用小鼠進行試驗。將10-20只一組的小鼠口服給試驗化合物每一種劑量。對照組用口服載體。三十分鐘后，腹腔注射50mg/kg劑量的丁苯那嗪(tetrabenazine)，在30，60，90和120分鐘后，記錄各組中眼瞼閉合的動物數(shù)。
評價根據(jù)所有測定，計算出各組平均下垂值，用與對照組相比的百分偏離值(抑制)來表示。根據(jù)所得到的數(shù)據(jù)，計算出了ED50值。結(jié)果示于表3表3試驗化合物例號 LD50mg/kg ED50mg/kg 治療指數(shù)18200040.050.02020008.5235.3阿米替林22512.018.7〔Hoffmeister，F(xiàn).，Wuttke，W.，andKroneberg，G.Arzneim.-Forsch.(Drug.Res.)19，846(1969)〕。
對育亨賓鹼引起小鼠毒性的作用方法根據(jù)Quinton的方法進行試驗。每種劑量用10只小鼠為一組。以適當(dāng)?shù)膭┝刻幚韺嶒灲M，用載體處理對照組。1小時后，以低于致死劑量的育亨賓鹼按20ml/kg的量腹腔給藥。1和24小時后，死亡的動物記數(shù)。結(jié)果示于表4。
表4育亨賓鹼毒性試驗化合物例號 LD50mg/kg ED50mg/kg 治療指數(shù)11200040501010004025920005040820003557.1720006033.3維洛沙嗪4402022丙咪嗪3202115.2阿米替林22512.518〔Quinton，R.M.Brit.J.Pharmacol.21，51(1963)〕對戊四唑引起小鼠痙攣的抑制試驗方法使用Benziger和Hane的改良方法，用小白鼠進行試驗。每種劑量用6只小鼠為一組。腹腔注射12.5mg/kg劑量的戊四唑誘導(dǎo)后肢強直痙攣。在用戊四唑處理前1小時，試驗化合物口服給藥。對照組的動物同時口服載體。結(jié)果示于表5。
表5對戊四唑引起小鼠痙攣的抑制作用試驗化合物例號 LD50mg/kg ED50mg/kg 治療指數(shù)2200014014.3113005623.2310006814.716185018510.0
17160014810.818200019010.54200018011.15200012516.015200012016.61420007028.51210002343.51120007825.69200016012.5820005834.5720008025.023100058.017.225130015.583.933＞100063.0＞15.924＞1000110.0＞9.134＞2000180.0＞11.0三甲雙酮20504904.3〔Bensiger，R.，Hane，D.Arch.Int.Pharmacodyn.167，245(1967)〕。
對小白鼠最大電休克的抑制作用方法試驗以20-29g重的小白鼠進行，動物經(jīng)角膜電極(50H2;45mA，0.4秒)接受電擊。后肢強直痙攣的總抑制率被認(rèn)為是抗痙作用的標(biāo)準(zhǔn)。試驗化合物和載體分別在電擊前1小時口服給藥。結(jié)果示于表6。
表6對小鼠最大電休克的抑制作用試驗化合物例號 LD50mg/kg ED50mg/kg 治療指數(shù)1130011011.8310008811.41318006428.1三甲雙酮20504005.1〔Swinyardetal.J.Pharmacol.Exp.Ther.106，319(1952)〕。
對小鼠的乙酸“扭動試驗”方法試驗是根據(jù)Neubould的方法，用小白鼠進行，不同的只是腹腔給藥的乙酸量有所改變。采用濃度為0.75%，劑量為20mg/kg，容量為20ml/kg，可得到更可靠的反應(yīng)。在乙酸給藥后第5和第10分鐘的期間內(nèi)，計數(shù)每只動物的特征的“扭動”反應(yīng)，將“總的扭動數(shù)”(5分鐘內(nèi)的)表示為對照組動物所得值的百分?jǐn)?shù)。小鼠在注射乙酸前1小時分別口服試驗化合物和載體。每個劑量使用12只動物。結(jié)果示于表7。
表7對小鼠的乙酸“扭動試驗”試驗化合物例號 LD50mg/kg ED50mg/kg 治療指數(shù)113001608.15200015512.91210005020.01010001536.5
8200017811.2251300約2006529＞2000約160＞12.534＞2000約200＞10.0醋氨酚5101802.8〔Newbould，B.D.Brit.J.Pharmacol.35，487(1969)〕。
對煙鹼引起的小鼠痙攣和致死的抑制試驗試驗根據(jù)Stone的方法進行，試驗化合物和載體分別口服給藥，1小時后，使動物接受1.4mg/kg(i.v)劑量的煙鹼，在1小時內(nèi)記錄處理組和對照組的痙攣和致死率。結(jié)果示于表8。
表8試驗化合物例號 LD50mg/kg ED50mg/kg 治療指數(shù)220007825.61130012108.0310003330.31618507026.41716004040.01820008822.71520007028.6820003557.1720008025苯海索3652018.3〔Stone，C.C，Mecklenburg，K.L.，Torchiana，M.L.Arch.Int.Pharmacodyn.117，419(1958)〕
對大鼠的抗心絞痛作用試驗用體重為180-220g的雄性大鼠。用氯醛糖烏拉坦(70-700mg/kgi.p.)使動物麻醉。用針電極以標(biāo)準(zhǔn)Ⅱ輸出記錄ECG。根據(jù)Nieschultz的方法試驗抗心絞痛作用。每個劑量用10-12只動物給后葉加壓素(1IU/kgi.v.)使產(chǎn)生實驗性冠狀機能不全。測量治療組和對照組后葉加壓素給藥前后的T-波高度。結(jié)果示于表9。
表9試驗化合物例號劑量mg/kg抑制%282-31302-45332-47.1202-54.4普尼拉明(心可定)2-32.0對大鼠的潰瘍形成的抑制作用方法根據(jù)Nakamura的方法用體重150-230g的大鼠(Wistar品系)禁食48小時后進行試驗。每組動物由4只雄性和4只雌性大鼠組成。實驗時將動物的幽門結(jié)扎，術(shù)后立即口服給相應(yīng)劑量的試驗化合物。術(shù)后5小時用乙醚將動物處死，取出胃，沿大彎切開，置于塑料盤，結(jié)果示于表10。
表10試驗化合物例號 LD50mg/kg ED50mg/kg 治療指數(shù)26高于1000約50高于2030高于2000約150高于13.3
29高于2000約200高于10.034高于2000約100高于20.0三硫嗪高于200約240高于8.3上述諸表中的治療指數(shù)是用下式計算出的治療指數(shù)＝ (LD50)/(ED50)本發(fā)明的另一部分是提供含有作為活性組分的至少一種通式Ⅰ的化合物或其藥用酸加成鹽或其季銨鹽的藥物組合物。本發(fā)明的藥物組合物適于口服、直腸或胃腸外給藥?；钚越M分可以制成固體(如片、丸、糖衣片、糖衣丸、膠囊、栓劑)，半固體(如油膏)或液體(如溶液、乳液、懸浮液)等形式。藥物組合物含有適宜的常規(guī)有機或無機固態(tài)液態(tài)載體(如淀粉、滑石粉、硬脂酸鎂、碳酸鈣、水、聚亞烷基二醇等)。藥物組合物還可含有適用的常規(guī)助劑(如防腐劑、穩(wěn)定劑、懸浮劑、乳化劑、潤濕劑、崩解劑、緩沖劑、調(diào)節(jié)滲透壓的鹽類等)。藥物組合物還可含有除通式Ⅰ化合物以外的其它有治療價值的化合物。
本發(fā)明的藥物組合物可用醫(yī)藥工業(yè)已知的方法，通過將通式Ⅰ的化合物或其藥用酸加成鹽或其季銨鹽與適用的惰性固體或液體藥用載體混合，使混合物制成格林制劑。
本發(fā)明的另一部分是提供了使用通式Ⅰ的化合物或其藥用酸加成鹽或季銨鹽制備的具有安定-鎮(zhèn)靜、抗抑郁、抗癲
、抗帕金森、止痛、局部麻醉、抑制胃酸分泌和/或抗心絞痛作用的藥物組合物的方法。
最好是將通式Ⅰ的化合物制成活性組分含量為0.5-500的劑型。
本發(fā)明的另一部分是提供了安定-鎮(zhèn)靜、抗抑郁、抗癲癇、抗帕金森氏癥、止痛、局部麻醉、抑制胃酸分泌和/或抗心絞痛的治治方法，是將有效量的通式Ⅰ的化合物或其藥用酸加成鹽或季銨鹽施于患者。
下面的實例更詳細(xì)地介紹了本發(fā)明，但本發(fā)明的范圍不受這些實例的限制。
實施例15，5-二甲基-3-(E)-苯基-乙烯基-1-(E)-(3′-二甲氨基-丙氧亞氨基)-2-環(huán)己烯在連續(xù)攪拌下，向溫度為60℃的由2.4g(0.1mole)氫化鈉和50ml無水二甲苯組成的懸浮液中加入由22.9g(0.1mole)5，5-二甲基-3-(E)-苯基-乙烯基-2-環(huán)己烯-1-酮-(E)-肟和150ml無水二甲苯組成的溶液。在60下攪拌反應(yīng)混合物2小時，此時，在連續(xù)攪拌下，加入由13.3g(0.11mole)1-二甲氨基-3-氯丙烷和20ml二甲苯組成的溶液。在130℃下，再攪拌反應(yīng)混合物6小時，然后冷卻至30℃。用100ml水洗滌混合物，再用15g(0.1mole)酒石酸的水溶液或11.0g(0.11mole)36.5%的鹽酸水溶液與50ml水的混合物萃取。將得到的水溶液冷卻至0-5℃，然后用氫氧化銨濃溶液將其調(diào)至堿性PH10。用二氯乙烷萃取沉析出的油狀堿。蒸去溶劑，將殘余物真空分餾，由此得到23.3g所需化合物，產(chǎn)率為71.5%。
B.P178-180℃/25Pa。
2-(E)-丁烯二酸鹽(1/1)在劇烈攪拌下，將22.8g(0.07mole)上述堿溶于200ml丙酮，然后加入8.1g(0.07mole)富馬酸。富馬酸溶解后幾分鐘，析出黃色絨毛狀晶體。在0℃下結(jié)晶3小時，濾出析出的晶體，干燥，得到29.9g所需的鹽，產(chǎn)率為96.4%，m.p.152-154℃。
分子式C25H34N2O5(442.5)的分析計算值C%＝67.85;H%＝7.74;N%＝6.33;
實測值C%＝67.93;H%＝7.97;N%＝6.19.
U.V.λmax1＝320nm(ε＝48363);
λmax2＝328nm(ε＝38973)。
實施例25，5-二甲基-3-(E)-苯基-乙烯基-1-(E)-(4′-甲基-1′-哌嗪基-丙氧亞氨基)-2-環(huán)己烯按與實施例1相似的方法操作，所不同的是用19.4g(0.11mole)1-(4′-甲基-哌嗪基)-3-氯丙烷代替1-二甲氨基-3-氯丙烷，由此得到32.2g所需化合物，產(chǎn)率87.0%，產(chǎn)物為粘稠油狀物。
2-(E)-丁烯二酸鹽(1/2)的熔點218-220℃。
分子式C32H43N3O9(613.7)的分析計算值C%＝62.63;H%＝7.06;N%＝6.85;
實測值C%＝63.07;H%＝7.12;N%＝6.87.
U.V.λmax＝318nm(ε＝48388)。
實施例35，5-二甲基-3-(E)-苯基-乙烯基-1-(E)-(2′-二甲氨基-乙氧亞氨基)-2-環(huán)己烯在連續(xù)攪拌下，向溫度為50℃的由2.4g(0.1mole)氫化鈉和100ml無水苯組成的懸浮液中加入由22.9g(0.1mole)5，5-二甲基-3-(E)-苯基-乙烯基-2-環(huán)己烯-1-酮-(E)-肟和50ml無水二甲基甲酰胺組成的溶液。攪拌該混合物10分鐘，然后在60℃加入由11.8g(0.11mole)1-二甲氨基-2-氯乙烷和20ml無水苯組成的混合物。在沸騰下攪拌反應(yīng)混合物4小時，然后冷卻，再用由16.5g(0.11mole)酒石酸和100ml水組成的溶液萃取。將水相冷卻至0-5℃，用氫氧化銨將其調(diào)節(jié)至堿性PH10，用二氯乙烷萃取，然后蒸去溶劑，由此得到29.8g所需化合物，產(chǎn)率為95.3%。
2-(E)-丁烯二酸鹽(1/1)的熔點216-219℃。
分子式C24H32N2O5(428.5)的分析計算值C%＝67.26;H%＝7.53;N%＝6.54;
實測值C%＝67.73;H%＝7.67;N%＝6.64.
U.V.λmax＝318nm(ε＝48475).
實施例45，5-二甲基-3-(E)-〔(4′-氯苯基)-乙烯基〕-1-(E)-(4″-甲基-1″-哌嗪基-丙氧亞氨基)-2-環(huán)己烯按與實施例2相似的方法操作，所不同的是用26.4g(0.1mole)5，5-二甲基-3-(E)-〔(4′-氯苯基)-乙烯基〕-2-環(huán)己烯-1-酮-(E)-肟代替5，5-二甲基-3-(E)-苯基-乙烯基-2-環(huán)己烯-1-酮-(E)-肟。產(chǎn)量48.1g(93.2%)。
2-(E)-丁烯二酸鹽(1/2)的熔點218-220℃。
分子式C32H42ClN3O9的分析計算值C%＝59.59;H%＝6.53;Cl%＝5.47;N%＝6.48;
實測值C%＝59.61;H%＝6.62;Cl%＝5.50;N%＝6.42.
U.V.λmax＝324nm(ε＝500.99).
實施例55，5-二甲基-3-(E)-〔(4′-氯苯基)-乙烯基〕-1-(E)-(3″-二甲氨基-丙氧亞氨基)-2-環(huán)己烯向室溫下的由9.2g(0.4mole)鈉和200ml無水乙醇制備的乙醇鈉溶液中加入26.4g(0.1mole)5，5-二甲基-3-(E)-〔(4′-氯苯基)-乙烯基〕-2-環(huán)己烯-1-酮-(E)-肟和23.7g(0.15mole)1-二甲氨基-3-氯丙烷鹽酸鹽。將反應(yīng)混合物加熱沸騰4小時，然后冷卻至室溫，濾去沉淀出的氯化鈉，真空蒸發(fā)濾液。將殘余物與100ml水混合，用氯仿萃取，蒸發(fā)，由此得到128.8g所需的化合物，產(chǎn)率89.2%。
2-(E)-丁烯二酸鹽(1/1)的熔點178-180℃。
分子式C25H33ClN2O5(477.0)的分析計算值C%＝62.96;H%＝6.97;Cl%＝7.43;N%＝5.87;
實測值C%＝63.05;H%＝7.03;Cl%＝7.47;N%＝5.84.
U.V.λmax1＝229nm(ε＝13517)，λmax2＝322nm(ε＝53312).
實施例65，5-二甲基-3-(E)-〔(3′，4′-二氯苯基)-乙烯基〕-1(E)-(3″-二甲氨基-丙氧亞氨基)-2-環(huán)己烯按與實施例1相似的方法操作，所不同的是用3.9g(0.1mole)氨基鈉代替氫化鈉，并且用29.8g(0.1mole)5，5-二甲基-3-(E)-〔(3′，4′-二氯苯基)-乙烯基〕-2-環(huán)己烯-1-酮-(E)-肟代替5，5-二甲基-3-(E)-苯基-乙烯基-2-環(huán)己烯-1-酮-(E)-肟，由此得到34.9g所需化合物，產(chǎn)率88.3%。
2-(E)-丁烯二酸鹽(1/1)的熔點164-166℃。
計算值C%＝58.71;H%＝6.31;Cl%＝13.86;N%＝5.48;
實測值C%＝58.92;H%＝6.51;Cl%＝13.83;N%＝5.41.
U.V.λmax1＝322nm(ε＝25500)λmax2＝240nm(ε＝6923).
實施例75，5-二甲基-3-〔(2′，6′-二氯苯基)-乙烯基〕-1-(E)-(3″-二甲氨基-丙氧亞氨基)-2-環(huán)己烯按與實施例1相似的方法操作，所不同的是用5.5g(0.1mole)氨基鉀代替氫化鈉，并采用29.8g(0.1mole)5，5-二甲基-3-(E)-〔(2′，6′-二氯苯基)-乙烯基〕-2-環(huán)己烯-1-酮-(E)-肟作為肟，由此得到37.1g所需化合物，產(chǎn)率為93.8%。
2-(E)-丁烯二酸鹽(1/1)的熔點135-137℃。
分子式C25H32Cl2N2O5(511.4)的分析計算值C%＝58.71;H%＝6.31;Cl%＝13.86;N%＝5.48;
實測值C%＝58.87;H%＝6.42;Cl%＝13.78;N%＝5.40.
U.V.λmax＝308nm(ε＝34345)。
實施例85，5-二甲基-3-(E)-〔3′-氯苯基)-乙烯基〕-1-(E)-(3″-二甲氨基-丙氧亞氨基)-2-環(huán)己烯將由24.8g(0.1mole)5，5-二甲基-3-(E)-〔(3′-氯苯基)-乙烯基〕-2-環(huán)己烯-1-酮、19.1g(0.1mole)1-二甲氨基-3-丙氧基胺鹽酸鹽、200ml無水乙醇和75ml吡啶組成的混合物加熱沸騰2小時，然后真空蒸去溶劑。用氫氧化鈉溶液將殘余物調(diào)至堿性PH10，然后用二氯乙烷萃取堿，由此得到33.0g所需的化合物，產(chǎn)率為91.4%。
2-(E)-丁烯二酸鹽(1/1)的熔點150-153℃。
分子式C25H33ClN2O5(477.0)的分析計算值C%＝62.95;H%＝6.97;Cl%＝7.43;N%＝5.87;
實測值C%＝62.87;H%＝7.10;Cl%＝7.34;N%＝5.80;
U.V.λmax＝322nm(ε＝46681)。
實施例95，5-二甲基-3-(E)-〔(2′-氯苯基)-乙烯基〕-1-(E)-(3″-二甲氨基-丙氧亞氨基)-2-環(huán)己烯在50-60℃和劇烈攪拌下，向由40g(1.0mole)氫氧化鈉、11.2g(0.2mole)氫氧化鉀和50ml水組成的溶液中加入20ml二甲亞砜、26.5g(0.1mole)5，5-二甲基-3-(E)-〔(2′-氯苯基)-乙烯基〕-2-環(huán)己烯-1-酮-(E)-肟和13.4g(0.11mole)1-二甲氨基-3-氯丙烷，再將混合物攪拌4小時。冷卻混合物，用水稀釋，用苯萃取堿，然后真空蒸去溶劑。由此得到31.2g所需的化合物，產(chǎn)率為86.7%。
2-(E)-丁烯二酸鹽(1/1)的熔點136-138℃。
分子式C25H32ClN2O5(476.0)的分析計算值C%＝63.08;H%＝6.78;Cl%＝7.45;N%＝5.88;
實測值C%＝62.94;H%＝6.82;Cl%＝7.35;N%＝5.82.
U.V.λmax＝322nm(ε＝41356)。
實施例105，5-二甲基-3-(E)-〔(3′，4′-二甲氧苯基)-乙烯基〕-1-(E)-(3″-二甲氨基-丙氧亞氨基)-2-環(huán)己烯按與實施例9相似的方法操作，所不同的是采用28.9g(0.1mole)5，5-二甲基-3-(E)-〔(3′，4′-二甲氧苯基)-乙烯基〕-2-環(huán)己烯-1-酮-(E)-肟作為肟，由此得到34.1g所需的化合物，產(chǎn)率為88.3%。
2-(E)-丁烯二酸鹽(1/1)的熔點135-138℃。
分子式C27H38N2O7(502.6)的分析計算值C%＝64.52;H%＝7.62;N%＝5.58;
實測值C%＝64.79;H%＝7.66;N%＝5.62.
U.V.λmax1＝839.8nm(ε＝42215)λmax2＝253.6nm(ε＝12759)。
實施例115，5-二甲基-3-(E)-〔(4′-甲氧苯基)-乙烯基〕-1-(E)-(3″-二甲氨基-丙氧亞氨基)-2-環(huán)己烯按與實施例9相似的方法操作，所不同的是采用25.9g(0.1mole)5，5-二甲基-3-(E)-〔(4′-甲氧苯基)-乙烯基〕-2-環(huán)己烯-1-酮-(E)-肟作為肟，由此得到32.9g所需化合物，產(chǎn)率為92.3%。
2-(E)-丁烯二酸鹽(1/1)的熔點163-165℃。
分子式C26H36N2O6(472.6)的分析計算值C%＝66.08;H%＝7.68;N%＝5.93;
實測值C%＝66.15;H%＝7.76;N%＝5.89.
U.V.λmax＝nm(ε＝45532)。
實施例125，5-二甲基-3-(E)-苯基-乙烯基)-1-(E)-2′-〔雙-(2″-甲基-乙基)-氨基-乙氧亞氨基〕-2-環(huán)己烯在連續(xù)攪拌下，向溫度為50℃的由2.4g(0.1mole)氫化鈉和100ml無水苯組成的懸浮液中滴加由22.9g(0.1mole)5，5-二甲基-3-(E)-苯基-乙烯基-2-環(huán)己烯-1-酮-(E)-肟和50ml無水二甲基甲酰胺組成的溶液。氣體完全逸出后，于60℃加入15.7g(0.1mole)1-溴-3-氯丙烷，然后將得到的懸浮液加熱沸騰2小時。冷卻后，用水洗滌反應(yīng)混合物，真空蒸發(fā)，由此得到28.5g5，5-二甲基-3-(E)-苯基-乙烯基-1-(E)-(3′-氯-丙氧亞氨基)-2-環(huán)己烯(產(chǎn)率93.2%)。向該產(chǎn)物中加入250ml無水乙醇和20.2g(0.2mole)二異丙胺。將反應(yīng)混合物加熱沸騰10小時。真空蒸發(fā)得到的棕色溶液，然后加入200ml水和20ml氫氧化銨濃溶液。將該混合物分別用100ml苯萃取二次，干燥，真空蒸發(fā)，由此得到29.9g所需化合物，產(chǎn)率為81.3%。
2-(E)-丁烯二酸鹽(1/1)的熔點123-125℃。
分子式C28H40N2O5(484.6)的分析
計算值C%＝69.39;H%＝8.32;N%＝5.78;
實測值C%＝69.55;H%＝8.25;N%＝5.75.
U.V.λmax＝320nm(ε＝53413)。
實施例13D，L-5，5-二甲基-3-(E)-苯基-乙烯基-1-(E)-(3′-二甲氨基-2′-甲基-丙氧亞氨基)-2-環(huán)己烯按與實施例3相似的方法操作，所不同的是用14.9g(0.11mole)1-二甲氨基-2-甲基-3-氯丙烷代替1-二甲氨基-3-氯丙烷，由此得到29.0g所需化合物，產(chǎn)率為85.2%。
2-(E)-丁烯二酸鹽(1/1)的熔點173-175℃。
分子式C26H36N2O5(456.6)的分析計算值C%＝69.39;H%＝7.95;N%＝6.15;
實測值C%＝69.12;H%＝8.04;N%＝6.04.
U.V.λmax1＝227nm(ε＝13848)λmax2＝318nm(ε＝52267)。
實施例145，5-二甲基-3-(E)-〔(4′-氯苯基)-乙烯基〕-1-(E)-2″′-〔雙-(2″-甲基-乙基)-氨基-乙氧亞氨基〕-2-環(huán)己烯按與實施例3相似的方法操作，所不同的是使26.4g(0.1mole)5，5-二甲基-3-(E)-(4′-氯苯基)-乙烯基〕-2-環(huán)己烯-1-酮-(E)-肟與18.0g(0.11mole)1-二異丙基氨基-2-氯乙烷反應(yīng)，由此得到34.2g所需化合物，產(chǎn)率為84.9%。
2-(E)-丁烯二酸鹽(1/1)的熔點150-151℃。
分子式C23H39ClN2O5(519.1)的分析計算值C%＝64.78;H%＝7.57;Cl%＝6.83;N%＝5.39實測值C%＝64.37;H%＝7.44;Cl%＝6.66;N%＝5.32U.V.λmax＝325nm(ε＝53228)。
實施例155，5-二甲基-3-(E)-〔(4′-氯苯基)-乙烯基〕-1-(E)-(2″-二甲氨基-乙氧亞氨基)-2-環(huán)己烯按與實施例5相似的方法操作，所不同的是用11.8g(0.11mole)1-二甲氨基-2-氯乙烷代替1-二甲氨基-3-氯丙烷，由此得到29.5g所需化合物，產(chǎn)率84.9%。
2-(E)-丁烯二酸鹽(1/1)的熔點176-178℃。
分子式C24H31ClN2O5(463.0)的分析計算值C%＝62.26;H%＝6.74;Cl%＝7.65;N%＝6.05實測值C%＝62.26;H%＝6.38;Cl%＝7.57;N%＝5.9U.V.λmax＝325nm(ε＝55759)。
實施例165，5-二甲基-3-(E)-苯基-乙烯基-1-(E)-(2′-N-哌啶基-乙基)-氧亞氨基-2-環(huán)己烯按與實施例3相似的方法操作，所不同的是用16.2g(0.11mole)N-哌啶基-2-氯乙烷代替2-二甲氨基-1-氯乙烷，由此得到26.2g所需化合物，產(chǎn)率為74.3%。
2-(E)-丁烯二酸鹽(1/1)的熔點157-159℃。
分子式C27H36N2O5(468.6)的分析計算值C%＝69.19;H%＝7.75;N%＝5.98;
實測值C%＝68.92;H%＝7.82;N%＝5.95.
U.V.λmax＝318nm(ε＝47116)。
實施例175，5-二甲基-3-(E)-苯基-乙烯基-1-(E)-(N-嗎啉代-乙氧亞氨基)-2-環(huán)己烯按與實施例3相似的方法操作，所不同的是用16.5g(0.11mole)1-嗎啉代-2-氯乙烷代替1-二甲氨基-2-氯乙烷，由此得到30.0g所需化合物，產(chǎn)率為87.8%。
2-(E)-丁烯二酸鹽(1/1)的熔點154-155℃。
分子式C25H34N2O6(458.5)的分析計算值C%＝65.48;H%＝7.47;N%＝6.11;
實測值C%＝65.73;H%＝7.56;N%＝6.05.
U.V.λmax＝318nm(ε＝42172)。
實施例18D，L-5，5-二甲基-3-(E)-〔(4′-氯苯基)-乙烯基〕-1-(E)-(3″-二甲氨基-2″-甲基-丙氧亞氨基)-2-環(huán)己烯按與實施例3相似的方法操作，所不同的是以26.4g5，5-二甲基-3-(E)-〔(4′-氯苯基)-乙烯基〕-2-環(huán)己烯-1-酮-(E)-肟和14.91g(0.11mole)1-二甲氨基-2-甲基-3-氯丙烷為原料，由此得到34.2g所需化合物，產(chǎn)率為91.3%，m.p.65-67℃。
2-(E)-丁烯二酸鹽(1/1)的熔點180-183℃。
分子式C26H35ClN2O5(491.0)的分析計算值C%＝63.59;H%＝7.19;Cl%＝7.22;N%＝5.71實測值C%＝63.53;H%＝7.23;Cl%＝7.19;N%＝5.43U.V.λmax＝238nm(ε＝13867)。
實施例195，5-二甲基-3-(E)-〔(4′-氯苯基)-乙烯基〕-1-(E)-3″-〔雙-(2′-甲基-乙基)-氨基-丙氧亞氨基〕-2-環(huán)己烯按與實施例12相似的方法操作，所不同的是采用26.4g(0.1mole)5，5-二甲基-3-(E)-〔(4′-氯苯基)-乙烯基〕-2-環(huán)己烯-1-酮(E)-肟作為肟，由此得到34.1g所需化合物，產(chǎn)率為81.8%。
2-(E)-丁烯二酸鹽(1/1)的熔點104-109℃。
分子式C29H41ClN2O5(533.1)的分析計算值C%＝65.33;H%＝7.75;N%＝5.26;Cl%＝6.66實測值C%＝65.29;H%＝7.92;N%＝5.22;Cl%＝6.65U.V.λmax＝323nm(ε＝53985)。
實施例205，5-二甲基-3-(E)-〔(4′-氯苯基)-乙烯基〕-1-(E)-(4″-苯基-甲基-1″-哌嗪基-丙氧亞氨基)-2-環(huán)己烯按與實施例1相似的方法操作，所不同的是以26.4g(0.1mole)5，5-二甲基-3-(E)-〔(4′-氯苯基)-乙烯基〕-2-環(huán)己烯-1-酮-(E)-肟和27.8g(0.11mole)1-(4′-苯基-甲基-1′-哌嗪基)-3-氯丙烷為原料，由此得到48.0g所需化合物，產(chǎn)率為97.6%。
2-(E)-丁烯二酸鹽(1/2)的熔點218-219℃。
分子式C38H46ClN3O9(724.2)的分析計算值C%＝63.02;H%＝6.40;N%＝5.80;Cl%＝4.90實測值C%＝63.10;H%＝6.62;N%＝5.71;Cl%＝4.90U.V.λmax＝324nm(ε＝52501)。
實施例215，5二甲基-3-(E)-苯基-乙烯基-1-(E)-〔(4″-苯基-甲基)哌嗪基〕-丙氧亞氨基-2-環(huán)己烯按與實施例1相似的方法操作，所不同的是用27.8g(0.11mole)1-(4′-苯基-甲基-1′-哌嗪基)-3-氯丙烷代替1-二甲氨基-3-氯丙烷，由此得到43.3g所需的化合物，產(chǎn)率94.7%。
2-(E)-丁烯二酸鹽(1/2)的熔點210-212℃。
計算值C% 6.16;H%＝6.87;N%＝6.10;
實測值C%＝66.04;H%＝6.91;N%＝5.97.
U.V.λmax＝319nm(ε＝50887)。
實施例22D，L-5，5-二甲基-3-(E)-苯基-乙烯基-1-(E)-〔(2′-二甲氨基-2′-甲基)-乙氧亞氨基〕-2-環(huán)己烯按與實施例3相似的方法操作，所不同的是用13.3g(0.11mole)D，L-2-二甲氨基-2-甲基-1-氯乙烷代替1-二甲氨基-2-氯乙烷，由此得到26.3g所需化合物，產(chǎn)率為80.5%。
2-(E)-丁烯二酸鹽(1/1)的熔點142-144℃。
分子式C25H34N2O5(442.5)的分析計算值C%＝67.85;H%＝7.75;N%＝6.33;
實測值C%＝67.82;H%＝7.81;N%＝6.30.
U.V.λmax＝318nm(ε＝47946).
實施例235，5-二甲基-3-(E)-〔(4′-甲氧苯基)-乙烯基〕-1-(E)-(2″-二乙氨基-乙氧亞氨基)-2-環(huán)己烯按與實施例3相似的方法操作，所不同的是以27.1g(0.1mole)5，5-二甲基-3-(E)-〔(4′-甲氧苯基)-乙烯基〕-2-環(huán)己烯-1-酮-(E)-肟和14.91g(0.11mole)1-二乙氨基-2-氯乙烷作原料，由此得到32.5g所需化合物，產(chǎn)率為87.7%。
2-(E)-丁烯二酸鹽(1/1)的熔點138-141℃。
分子式C27H38N2O6(486.6)的分析計算值C%＝66.64;H%＝7.87;N%＝5.76;
實測值C%＝66.75;H%＝7.75;N%＝5.84.
U.V.λmax1＝331nm(ε＝38142)λmax2＝243nm(ε＝12940)。
實施例245，5-二甲基-3-(E)-〔(4′-氯苯基)-乙烯基〕-1-(E)-(N-嗎啉代-丙氧亞氨基)-2-環(huán)己烯按與實施例3相似的方法操作，所不同的是以27.5g(0.1mole)5，5-二甲基-3-(E)-〔(4′-氯苯基)-乙烯基〕-2-環(huán)己烯-1-酮-(E)-肟和18.01g(0.11mole)1-氯-3-嗎啉代丙烷作原料，由此得到38.28g所需化合物，產(chǎn)率為95%。
2-(E)-丁烯二酸鹽(1/1)的熔點186-191℃。
分子式C27H35ClN2O5(519.02)的分析計算值C%＝62.47;H%＝6.79;Cl%＝6.83;N%＝5.39實測值C%＝62.51;H%＝6.63;Cl%＝6.76;N%＝5.35U.V.λmax1＝327nm(ε＝47821)λmax2＝340nm(ε＝37664)。
實施例25D，L-5，5-二甲基-3-(E)-〔(4′-甲氧苯基)-乙烯基〕-1-(E)-(2″-甲基-3″-二甲氨基-丙氧亞氨基)-2-環(huán)己烯按與實施例3相似的方法操作，所不同的是以27.1g(0.1mole)5，5-二甲基-3-(E)-〔(4′-甲氧苯基)-乙烯基〕-2-環(huán)己烯-1-酮-(E)-肟和14.9g(0.11mole)1-二甲氨基-2-甲基-3-氯丙烷為原料，由此得到30.46g所需化合物，產(chǎn)率為82.2%。
2-(E)-丁烯二酸鹽(1/1)的熔點160-167℃。
分子式C27H38N2O6(486.6)的分析計算值C%＝66.64;H%＝7.87;N%＝5.76;
實測值C%＝66.56;H%＝7.86;N%＝5.77.
U.V.λmax1＝330nm(ε＝42345)λmax2＝244nm(ε＝12199)。
實施例265，5-二甲基-3-(E)-〔(2′-氯苯基)-乙烯基〕-1-(E)-(N-哌啶基-乙氧亞氨基)-2-環(huán)己烯按與實施例3相似的方法操作，所不同的是以27.5g(0.1mole)5，5-二甲基-3-(E)-〔(2′-氯苯基)-乙烯基〕-2-環(huán)己烯-1-酮-(E)-肟和14.3g(0.11mole)1-氯-2-哌啶基乙烷為原料，由此得到31g所需化合物，產(chǎn)率為80.3%。
2-(E)-丁烯二酸鹽(1/1)的熔點147-149℃。
分子式C27H35ClN2O5(503.02)的分析計算值C%＝64.46;H%＝7.01;Cl%＝7.04;N%＝5.5實測值C%＝64.55;H%＝6.97;Cl%＝7.06;N%＝5.55U.V.λmax1＝235nm(ε＝12600)λmax2＝322nm(ε＝41487)。
實施例275，5-二甲基-3-(E)-〔(4′氯苯基)-乙烯基〕-1-(E)-(N-嗎啉代-乙氧亞氨基)-2-環(huán)己烯按與實施例3相似的方法操作，所不同的是以27.5g(0.1mole)5，5-二甲基-3-(E)-〔(4′-氯苯基)-乙烯基〕-2-環(huán)己烯-1-酮-(E)-肟和16.46g(0.11mole)1-氯-2-嗎啉代乙烷為原料，由此得到36.56g所需化合物，產(chǎn)率為94%。
2-(E)-丁烯二酸鹽(1/1)的熔點154-157℃。
分子式C26H38ClN2O6(504.99)的分析計算值C%＝61.83;H%＝6.58;Cl%＝7.01;N%＝5.54實測值C%＝61.81;H%＝6.53;Cl%＝6.95;N%＝5.59U.V.λmax1＝327nm(ε＝48132)λmax2＝340nm(ε＝36921)。
實施例285，5-二甲基-3-(E)-〔(3′-氯苯基)-乙烯基〕-1-(E)-(N-嗎啉代-乙氧亞氨基)-2-環(huán)己烯按與實施例3相似的方法操作，所不同的是以27.5g(0.1mole)5，5-二甲基-3-(E)-〔(3′-氯苯基)-乙烯基〕-2-環(huán)己烯-1-酮-(E)-肟和16.4g(0.11mole)1-氯-2-嗎啉代乙烷為原料，由此得到33.91g所需化合物，產(chǎn)率為87.2%。
2-(E)-丁烯二酸鹽(1/1)的熔點136-138℃。
分子式C26H33ClN2O6(504.99)的分析計算值C%＝61.83;H%＝6.58;Cl%＝7.01;N%＝5.54實測值C%＝61.62;H%＝6.59;Cl%＝6.96;N%＝5.49U.V.λmax1＝324nm(ε＝43152)λmax2＝337nm(ε＝33209)。
實施例29
5，5-二甲基-3-(E)-〔(3′-甲氧苯基)-乙烯基〕-1-(E)-(N-嗎啉代-乙氧亞氨基)-2-環(huán)己烯按與實施例3相似的方法操作，所不同的是以27.1g(0.1mole)5，5-二甲基-3-(E)-〔(3′-甲氧苯基)-乙烯基〕-2-環(huán)己烯-1-酮-(E)-肟和16.46g(0.11mole)1-氯-2-嗎啉代-乙烷為原料，由此得到31.8g所需的化合物，產(chǎn)率為82.7%。
2-(E)-丁烯二酸鹽(1/1)的熔點123-125℃。
分子式C27H36N2O7的分析計算值C%64.77;H%＝7.24;N%＝5.59;
實測值C%64.52;H%＝7.17;N%＝5.56.
U.V.λmax＝327nm(ε＝42260)。
實施例305，5-二甲基-3-(E)-〔(3′-甲氧苯基)-乙烯基〕-1-(E)-(N-嗎啉代-丙氧亞氨基)-2-環(huán)己烯按與實施例3相似的方法操作，所不同的是以27.1g(0.1mole)5，5-二甲基-3-(E)-〔(3′-甲氧苯基)-乙烯基〕-2-環(huán)己烯-1-酮-(E)-肟和18.01g(0.11mole)1-氯-3-嗎啉代丙烷為原料，由此得到35.78g所需化合物，產(chǎn)率為89.8%。
2-(E)-丁烯二酸鹽(1/1)的熔點125-130℃。
分子式C28H32N2O7(514.6)的分析計算值C%＝65.34;H%＝7.14;N%＝5.44;
實測值C%＝66.74;H%＝7.75;N%＝5.47.
U.V.λmax＝327nm(ε＝41736)。
實施例315，5-二甲基-3-(E)-〔(4′-氯苯基)-乙烯基〕-1-(E)-(2″二乙氨基-乙氧亞氨基)-2-環(huán)己烯按與實施例3相似的方法操作，所不同的是以27.5g(0.1mole)5，5-二甲基-3-(E)-〔(4′-氯苯基)-乙烯基〕-2-環(huán)己烯-1-酮-(E)-肟和14.91g(0.11mole)1-二乙氨基-2-氯乙烷為原料，由此得到33.45g所需化合物，產(chǎn)率為89.2%。
2-(E)-丁烯二酸鹽(1/1)的熔點134-137℃。
分子式C26H35ClN2O5(491.0)的分析計算值C%＝63.59;H%＝7.19;Cl%＝7.22;N%＝5.7;
實測值C%＝63.50;H%＝7.13;Cl%＝7.20;N%＝5.65U.V.λmax1＝323nm(ε＝51805)λmax2＝239nm(ε＝13375).
實施例325，5-二甲基-3-(E)-〔(2′-甲氧苯基)-乙烯基〕-1-(E)-(2″-二異丙基氨基-乙氧亞氨基)-2-環(huán)己烯按與實施例3相似的方法操作，所不同的是以27.1g(0.1mole)5，5-二甲基-3-(E)-〔(2′-甲氧苯基)-乙烯基〕-2-環(huán)己烯-1-酮-(E)-肟和18.8g(0.11mole)1-二異丙基氨基-2-氯乙烷為原料，由此得到34.64g所需化合物，產(chǎn)率為87%。
2-(E)-丁烯二酸鹽(1/1)的熔點131-133℃。
分子式C29H42N2O6(514.2)的分析計算值篊%＝67.71;H%＝8.17;N%＝5.44;
實測值C%＝67.57;H%＝8.22;N%＝5.56.
U.V.λmax1＝336nm(ε＝30953)λmax2＝240nm(ε＝11878)。
實施例335，5-二甲基-3-(E)-〔(2′-甲氧苯基)-乙烯基〕-1-(E)-(N-哌啶基-乙氧亞氨基)-環(huán)己烯按與實施例3相似的方法操作，所不同的是以27.1g(0.1mole)5，5-二甲基-3-(E)-〔(2′-甲氧苯基)-乙烯基〕-2-環(huán)己烯-1-酮-(E)-肟和14.3g(0.11mole)1-氯-2-哌啶基乙烷為原料，由此得到34.78g所需化合物，產(chǎn)率為91%。
2-(E)-丁烯二酸鹽(1/1)的熔點146-148℃。
分子式C28H38N2O6(498.6)的分析計算值C%＝67.44;H%＝7.68;N%＝5.61;
實測值C%＝67.29;H%＝7.77;N%＝5.59.
U.V.λmax＝338nm(ε＝37914)。
實施例345，5-二甲基-3-(E)-〔(3′-氯苯基)-乙烯基〕-1-(E)-(N-嗎啉代-丙氧亞氨基)-2-環(huán)己烯按與實施例3相似的方法操作，所不同的是以27.5g(0.1mole)5，5-二甲基-3-(E)-〔(3′-氯苯基)-乙烯基〕-2-環(huán)己烯-1-酮-(E)-肟和18.81g(0.1mole)1-氯-3-嗎啉代丙烷為原料，由此得到37.56g所需化合物，產(chǎn)率為93.4%。
2-(E)-丁烯二酸鹽(1/1)的熔點141-145℃。
分子式C27H35ClN2O6(519.02)的分析計算值C%＝62.47;H%＝6.79;Cl%＝6.83;N%＝5.39實測值C%＝62.61;H%＝6.71;Cl%＝6.85;N%＝5.33U.V.λmax1＝320nm(ε＝43529)λmax2＝239nm(ε＝12868)。
實施例35活性成分含量為25mg的可注射組合物一安瓿含有下述組分組分含量活性成分25.0mg二次蒸餾水5ml實施例36活性成分含量為25mg的片劑制備具有下述組成的片劑組分含量(mg)活性成分25.0玉米淀粉97.0聚乙烯吡咯烷酮175.0硬脂酸鎂3.0總重300.0
將活性成分與玉米淀粉的混合物與10-15%聚乙烯吡啶烷酮水溶液一起濕法制粒。將顆粒干燥，與硬脂酸鎂混合并壓制成片劑。
實施例37活性成分含量為25mg的糖衣片制備具有下述組成的糖衣片芯組分含量(mg)活性成分25.0玉米淀粉245.0明膠8.0滑石粉18.0硬脂酸鎂4.0總重300.0用10%明膠水溶液將活性成分與玉米淀粉的混合物潤濕，使其通過篩網(wǎng)而制粒，于40-45℃干燥所得顆粒。將干燥顆粒再次通過篩網(wǎng)，與滑石粉和硬脂酸鎂混合均勻并壓制成糖衣片芯，總重300.0mg。
用已知技術(shù)在糖衣片芯上包上一層由糖和滑石粉組成的薄層。將由此得到的糖衣片用無毒食用染料染色并用蜂蠟拋光。
實施例38活性成分含量為50mg的糖衣片制備具有下述組成的糖衣片芯組分含量(mg)活性成分50.0
乳糖97.0聚乙烯吡咯烷酮2.0硬脂酸鎂1.0總重150.0按實施例37所述的方法制備糖衣片芯，包衣并拋光。
實施例39活性成分含量為100mg的膠囊制備具有下述組成的膠囊;
組分含量(mg)活性成分100.0玉米淀粉190.0硅膠(Aerosil)6.0硬脂酸鎂4.0總重300.0將上述組分混合均勻并將混合物填充到適當(dāng)大小的膠囊中。
權(quán)利要求
1.如通式Ⅰ所示的取代的苯乙烯衍生物和其藥用酸加成鹽和其季銨鹽
(其中A代表C2-4直鏈或支鏈亞烷基；R1和R2可以相同或不相同，各自代表氫、鹵素、低級烷基或低級烷氧基，或R1和R2一起形成亞甲二氧基；R3和R4可以相同或不相同，各自代表C1-5烷基或C3-6環(huán)烷基，或R3和R4和與之相連的氮原子一起，形成4-7元環(huán)，該環(huán)還可含有氧或硫原子，或再含另外的氮原子，后一氮原子還可任意帶有C1-3烷基或芐基取代基)
2.權(quán)利要求1的化合物，其中A代表亞乙基、三亞甲基或2-甲基-三亞甲基。
3.權(quán)利要求1或2的化合物，其中R1和R2可以相同或不相同，各自代表氫、氯或甲氧基。
4.權(quán)利要求1-3的任一化合物，其中R3和R4可以相同或不相同，各自代表甲基或乙基。
5.權(quán)利要求1-3的任一化合物，其中R3和R4與相鄰的氮原子一起形成哌嗪、N-甲基哌嗪、N-芐基哌嗪、嗎啉、哌啶和吡咯烷環(huán)。
6.權(quán)利要求1-3中任一化合物的丁烯二酸鹽。
7.制備通式Ⅰ所示化合物及其藥用酸加成鹽和季銨鹽的方法，
(其中A代表C2-4直鏈或支鏈亞烷基;R1和R2可以相同或不相同，各自代表氫、鹵素、低級烷基或低級烷氧基，或R1和R2一起形成亞甲二氧基;R3和R4可以相同或不相同，各自代表C1-5烷基或C3-6環(huán)烷基，或R3和R4和與之相連的氮原子一起，形成4-7元環(huán)，該環(huán)還可含有氧或硫原子，或再含另外的氮原子，后一氮原子還可任意帶有C1-3烷基或芐基取代基)該方法包括在惰性溶劑或溶劑混合物中和在堿性縮合劑存在下，使通式Ⅱ所示的芪衍生物(其中R1和R2如上所定義，Y代表氧、硫或＝N-OH)
與通式Ⅲ所示的氨基烷基衍生物(其中A、R3和R4如上所定義，X代表鹵素或-O-NH2)反應(yīng)
和，如有必要，將由此得到的通式Ⅰ的化合物轉(zhuǎn)化為藥用酸加成鹽或季銨鹽，或者在必要時，由其鹽中釋放出通式Ⅰ的化合物。
8.權(quán)利要求7的方法，包括使用堿金屬醇化物，有機堿，堿金屬氫化物，堿金屬氨化物或堿金屬氫氧化物作為堿性縮合劑。
9.權(quán)利要求8的方法，包括使用甲醇鈉、吡啶、氫化鈉、氨基鈉或氫氧化鉀或氫氧化鈉作為堿性縮合劑。
10.藥物組合物，含有作為活性組分的至少一種的通式Ⅰ化合物或其藥用酸加成鹽或季銨鹽和與之相混合的適用的惰性固態(tài)或液態(tài)藥用載體。
11.制備權(quán)利要求10所述藥物組合物的方法，包括使通式Ⅰ的化合物或其藥用酸加成鹽或季銨鹽與適用的惰性固態(tài)或液態(tài)藥用載體混合。
12.使用通式Ⅰ的化合物或其藥用酸加成鹽或季銨鹽制備具有安定-鎮(zhèn)靜、抗抑郁，抗癲
、抗帕金森氏癥、止痛、局部麻醉、抑制胃酸分泌和抗心絞痛作用的藥物組合物的方法。
13.安定-鎮(zhèn)靜、抗抑郁、抗癲
、抗帕金森氏癥、止痛、局部麻醉、抑制胃酸分泌和/或抗心絞痛的醫(yī)療方法，包括將有效量的通式Ⅰ的化合物或其藥用酸加成鹽或季銨鹽給患者服用。
14.根據(jù)權(quán)利要求7-11的任一方法制備的通式Ⅰ的化合物及其藥用酸加成鹽和季銨鹽。
15.參照實例所描述的方法。
全文摘要
通式I所示新化合物(其中A代表C
文檔編號A61P25/04GK1034709SQ8810562
公開日1989年8月16日 申請日期1988年12月29日 優(yōu)先權(quán)日1987年12月31日
發(fā)明者佐爾坦·巴德艾, 盧贊·皮托切, 蒂博·邁蔡, 恩科·斯?jié)商? 瑪亞·森特艾, 加布·吉格勒, 克拉亞·賴特 申請人:埃吉斯藥物工廠