專利名稱：硝苯地平控釋片及其制備工藝的制作方法
技術領域：
本發明提供了一種含有硝苯地平的雙層控釋片的制備方法，該制劑由含藥層及推 進層組成，依次包隔離衣、控釋膜，打釋藥孔，最后包薄膜衣即成。
背景技術：
硝苯地平(Nifedipine)為二氫吡啶類鈣拮抗劑，可選擇性抑制鈣離子進入心肌 細胞和平滑肌細胞的跨膜轉運，并抑制鈣離子從細胞內庫釋放，而不改變血漿鈣離子濃度。 其擴張冠狀動脈和周圍動脈作用最強，抑制血管痙攣效果顯著，是變異型心絞痛的首選藥 物，適用于各種類型的高血壓，對頑固性、重度高血壓也有較好療效。由于能降低后負荷，對 頑固性充血性心力衰竭亦有良好療效，宜于長期服用。另外，也適用于患有呼吸道阻塞性疾 病的心絞痛病人，其療效優于β受體阻滯劑。目前，鈣離子拮抗劑被推薦用于降壓治療的 一線藥物，在臨床上廣泛應用且效果顯著。硝苯地平目前有普通片、緩釋片、控釋片等多種劑型上市，其控釋劑型由德國拜耳 公司出品，商品名為“拜新同”，該產品上市以后，表現出許多優點1)能同時舒張正常供血 區和缺血區的冠狀動脈，拮抗自發的或麥角新堿誘發的冠狀動脈痙攣，增加冠狀動脈痙攣 病人心肌氧的遞送，解除和預防冠狀動脈痙攣；2)可抑制心肌收縮，降低心肌代謝，減少心 肌耗氧量；3)能舒張外周阻力血管，降低外周阻力，使收縮壓和舒張壓降低，減輕心臟后負 荷；4)能持續維持有效降壓的血漿藥物濃度，降壓作用時間明顯延長，消除了血漿藥物高 峰濃度，不激活心率，不增加兒茶酚胺水平，不良反應明顯減少。第五次人口普查的結果顯示，我國老齡化進程明顯加快，老年病問題也日益顯著。 2005年底，我國65歲及以上老年人口首次超過1億人，占全國總人口的7. 69% ；60歲及 以上的人口為1.44億人，占全國總人口的11.03%。我國的老年高血壓病患者的絕對數量 位居全球之首，人群中臨界以上高血壓病的患病率為13. 58%，1990年人口標化患病率為 11. 26%，2002年全國居民營養與健康狀況調查資料顯示，我國成人高血壓病的患病率為 18.8%。高血壓病是發病率高、致殘率高、病程長的慢性終身疾病，患者常需終身治療。一 旦患病，其生活質量將會有不同程度的減退，因此，開發此藥，無論從維護人民身體健康、創 造經濟和社會效益上都具有重大意義。我們研制的硝苯地平控釋片片，是由含藥層和推進層共同壓制成的雙層片，確保 了硝苯地平在體內保持穩定的釋藥速率和血藥濃度，通過處方和工藝參數的控制，解決了 雙層片普遍存在的久置后產生裂片的問題，制得的硝苯地平控釋片不僅外觀良好，且上下 兩層結合緊密，在外界溫濕度的影響下，可始終保持良好的外觀和穩定的釋藥速率。本產品 制備方法簡單，所用原輔料易得，適宜于工業大生產，具有很好的應用前景。

發明內容
本發明提供了一種制備工藝簡單可行、療效可靠穩定的治療高血壓藥物的制備方 法。
該產品由含藥層和推進層組成，并依次包隔離衣和控釋薄膜衣，老化、打釋藥孔， 最后包薄膜衣而制成。
該雙層控釋片的含藥層，是由一定量的硝苯地平和親水性凝膠骨架材料、促滲劑、 粘合劑、潤滑劑組成，其中，硝苯地平的用量為10mg-90mg ；親水性凝膠骨架材料為羥丙甲 纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚維酮、海藻酸鹽、殼聚糖、卡波姆等，其中優選羥丙 甲纖維素K100LV，用量為2-40%，優選3-10%;促滲劑為聚氧乙烯，對含藥層中主藥從釋藥 孔的流出起促進作用，用量5-50%，優選10-30% ；粘合劑為聚維酮(K30)乙醇溶液或其水 溶液、聚乙二醇6000、聚乙二醇4000，優選聚維酮(K30)水溶液，粘合劑濃度為5-50%，優選 10-35% ；潤滑劑為硬脂酸、硬脂酸鎂、滑石粉、微粉硅膠，優選硬脂酸鎂，用量為0. 01-1%。推進層由一定量的促滲劑、稀釋劑、著色劑、潤滑劑組成，其中，促滲劑為聚氧乙 烯，用量3-60%，優選15-35%，稀釋劑為羧甲基淀粉鈉、交聯羧甲基淀粉鈉、羥丙甲纖維 素，優選羥丙甲纖維素，用量為2-20%，優選用量為5-15%;同時加入一定量的氯化鈉，為藥 室提供恒定的滲透壓，用量0. 5-5%，優選1-3% ；著色劑選用氧化鐵紅，用量0. 1-2%，優選 0. 5-1% ；潤滑劑為硬脂酸、硬脂酸鎂、滑石粉，微粉硅膠，優選硬脂酸鎂，用量為0. 01-1%。具體制備技術方案如下含藥層制備先配制聚維酮K30水溶液，待其全部溶解后加入比例量的硝苯地平 (高速分散機運行狀態)，高速分散使其形成穩定均一的水分散體溶液，采取水分散體溶液 噴霧干燥的方式制備含藥復合物；再將該含藥復合物依次和聚氧乙烯(WSR N 80)、羥丙 甲纖維素K100LV CR混合均勻，用干法制粒，過24目篩后，外加一定量的硬脂酸鎂進行總 混，混合均勻后備用。推進層制備取聚氧乙烯(WSR 303)、羥丙甲纖維素ElOM CR、氯化鈉(100目)、氧 化鐵紅、硬脂酸鎂進行總混，混合均勻后備用；片劑壓制取混合均勻的含藥層及推進層物料，采用8. 5mm淺凹沖進行雙層片的 壓制。壓制后的素片先要進行隔離衣層的包衣，其材料為羥丙基纖維素、羧甲基纖維素 鈉和聚維酮，優選羥丙基纖維素(EF級)，用量2-15%，優選3-10%。隔離衣液的配制在 乙醇攪拌狀態下加入羥丙基纖維素(EF級)，待其固形物全部溶解后備用；包隔離衣工序 取壓制好的雙層片進行隔離衣包制，包衣過程控制料床溫度為45士2°C，包衣增重按素片片 芯計為2.0% (w/w)即可。然后再進行控釋薄膜衣層的包衣，其材料為醋酸纖維素、乙基纖維素、聚甲基丙烯 酸酯，優選醋酸纖維素(398-3)，用量1-10%，優選2-8%。；增塑劑選用聚乙二醇1500、癸 二酸二丁酯，用量均為0. 1-1%。控釋膜包衣液的配制在丙酮輕微攪拌狀態下依次加入 醋酸纖維素(398-3)、聚乙二醇1500、癸二酸二丁酯，固形物加入完畢后停止攪拌，待其固 形物全部溶解后備用；控釋膜包衣工序依次用乙醇及丙酮清洗供液管路及噴槍，取包完 隔離衣的片料進行控釋膜包制，包衣過程不需對料床加熱，控制包衣增重按素片片芯計為 21.0% (w/w)即可，用丙酮清洗噴槍及管路；控釋膜的老化取包完控釋膜的片料放置于 40°C烘箱中，老化12-24小時。包完薄膜衣后，需要在藥片上打制釋藥孔，其打制方法為取出老化好的片劑，利 用激光打孔機在含藥層中央打制釋藥孔，孔徑為(500士30) μ m。
最后包一層薄膜衣，材料選為歐巴代II 85G 64998PINK，其用量為10-25%。薄膜衣液的配制在水攪拌狀態下加入II85G 64998PINK，攪拌至少45分鐘，待其形成均相的 分散液，備用；包薄膜衣工序依次用乙醇及水清洗供液管路及噴槍，取包完控釋膜的片料 進行控釋膜包制，包衣過程控制料床溫度為40士3°C，控制包衣增重按包衣片料的5% -6% (w/w)艮阿。本發明的制劑具有活性成分釋放速率穩定、外觀良好、服用方便、吸收快、生物利 用度高、療效確切、質量可控且副作用小等優點。
具體實施例方式實施例1 硝苯地平控釋片處方1.1、含藥層處方硝苯地平30. Og聚維酮K3040. Og聚氧乙烯(WSRN 80)30. Og羥丙甲纖維素KlOO LV CR 50. Og硬脂酸鎂1. Og1. 2、推進層處方聚氧乙烯(WSR303)35. Og羥丙甲纖維素ElOM CR35. Og氯化鈉7. Og氧化鐵紅2. Og硬脂酸鎂0. 7g_制成 1000 片1.3、隔離衣處方羥丙基纖維素(EF級)4. 5g乙醇87. 5g_用于1000片包衣1. 4、控釋衣處方醋酸纖維素(398-3)50. Og聚乙二醇15008. Og癸二酸二丁酯5. Og丙酮1200g_用于1000片包衣1.5、薄膜衣處方歐巴代II85G64998PINK17. 5g
/K82. 5g_用于1000片包衣實施例2 硝苯地平控釋片處方2.1、含藥層處方硝苯地平30. Og聚維酮K3045. Og聚氧乙烯(WSRN 80)45. Og羥丙甲纖維素KlOO LV CR30. Og硬脂酸鎂1. Og2. 2、推進層處方聚氧乙烯(WSR3O3)48. Og羥丙甲纖維素ElOM CR24. Og氯化鈉5. Og氧化鐵紅2. Og硬脂酸鎂0. 7g_制成 1000 片2. 3、隔離衣處方羥丙基纖維素(EF級)4. Og乙醇85. Og_用于1000片包衣2. 4、控釋衣處方醋酸纖維素(398-3)45. Og聚乙二醇15005. Og癸二酸二丁酯5. Og丙酮1200g_用于1000片包衣2. 5、薄膜衣處方歐巴代II85G 64998PINK20g水80g_用于1000片包衣實施例3 硝苯地平控釋片處方3.1、含藥層處方0088]硝苯地平30. Og0089]聚維酮K3055. Og0090]聚氧乙烯(WSR N 8O)30. Og0091]羥丙甲纖維素K100LV CR25. Og0092]硬脂酸鎂I-Og0093]3. 2、推進層處方0094]聚氧乙烯(WSR 303)44. Og0095]羥丙甲纖維素ElOM CR28. Og0096]氯化鈉5. Og0097]氧化鐵2. Og0098]硬脂酸鎂0. 7g0099]0100]制成1000片0101]3. 3、隔離衣處方0102]羥丙基纖維素(EF級)4. 6g0103]乙醇87. 4g0104]0105]用于1000片包衣0106]3. 4、控釋衣處方0107]醋酸纖維素(398-3)55. Og0108]聚乙二醇15008. Og0109]癸二酸二丁酯3. Og0110]丙酮1200g0111]0112]用于1000片包衣0113]3. 5、薄膜衣處方0114]歐巴代 II85G 64998PINK12. 5g0115]水87. 5g0116]0117]用于1000片包衣
權利要求
一種具有控釋功能的抗高血壓和心絞痛藥物，以雙層包衣片的形式存在。
2.權利要求1的雙層控釋片，是對含藥復合物層及推進層分別制粒，然后混合壓片制 成雙層片，依次包隔離衣和控釋薄膜衣，老化、打釋藥孔，最后包薄膜衣而制成。
3.權利要求2中的雙層控釋片含藥層，是由一定量的硝苯地平和親水性凝膠骨架材 料、促滲劑、粘合劑、潤滑劑組成，其中，硝苯地平的用量為10mg-90mg ；親水性凝膠骨架材 料為羥丙甲纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚維酮、海藻酸鹽、殼聚糖、卡波姆等，其 中優選羥丙甲纖維素K100LV，用量為2-40%，優選3-10%;促滲劑為聚氧乙烯，對含藥層中 主藥從釋藥孔的流出起促進作用，用量5-50%，優選10-30% ；粘合劑為聚維酮(K30)乙醇 溶液或其水溶液、聚乙二醇6000、聚乙二醇4000，優選聚維酮(K30)水溶液，粘合劑濃度為 5-50%，優選10-35% ；潤滑劑為硬脂酸、硬脂酸鎂、滑石粉，微粉硅膠，優選硬脂酸鎂，用量 為 0. 01-1%。推進層由一定量的促滲劑、稀釋劑、潤滑劑、著色劑組成，其中，促滲劑為聚氧乙烯，用 量3-60%，優選15-35%，稀釋劑為羧甲基淀粉鈉、交聯羧甲基淀粉鈉、羥丙甲纖維素，優 選羥丙甲纖維素，用量為2-20%，優選用量為5-15% ；同時加入一定量的氯化鈉，為藥室 提供恒定的滲透壓，用量0. 5-5 %，優選1-3 % ；著色劑選用氧化鐵紅，用量0. 1-2 %，優選 0. 5-1% ；潤滑劑為硬脂酸、硬脂酸鎂、滑石粉，微粉硅膠，優選硬脂酸鎂，用量為0. 01-1%。
4.權利要求2的雙層控釋片的制備方法，其工藝為原輔料處理原料進行微粉化處理，得粒徑為10 μ m以下的細粉備用；將氯化鈉進行打 粉處理，過100目篩備用。含藥層制備先配制聚維酮K30水溶液，待其全部溶解后加入比例量的硝苯地平(高速 分散機運行狀態)，高速分散使其形成穩定均一的水分散體溶液，采取水分散體溶液噴霧干 燥的方式制備含藥復合物；再將該含藥復合物依次和聚氧乙烯(WSR N 80)、羥丙甲纖維 素K100LV CR混合均勻，用干法制粒，過24目篩后，外加一定量的硬脂酸鎂進行總混，混合 均勻后備用。推進層制備取聚氧乙烯(WSR 303)、羥丙甲纖維素ElOM CR、氯化鈉(100目)、氧化鐵 紅、硬脂酸鎂進行總混，混合均勻后備用；片劑壓制取混合均勻的含藥層及推進層物料，采用8. 5mm淺凹沖進行雙層片的壓制。
5.權利要求2的隔離衣層的包衣材料為羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉和聚維酮，優 選羥丙基纖維素(EF級)，用量2-15%，優選3-10%。其包衣工藝為a、隔離衣液配制在乙醇攪拌狀態下加入羥丙基纖維素(EF級)，待其固形物全部溶解 后備用。b、包隔離衣工序取壓制好的雙層片進行隔離衣包制，包衣過程控制料床溫度為 45士2°C，包衣增重按素片片芯計為2.0% (w/w)即可。
6.權利要求2的控釋薄膜衣層的包衣材料為醋酸纖維素、乙基纖維素、聚甲基丙烯酸 酯，優選醋酸纖維素(398-3)，用量1-10%，優選2-8%。，增塑劑為聚乙二醇1500、癸二酸二 丁酯，用量均為0. 1-1%。其包衣工藝為a、控釋膜包衣液的配制在丙酮輕微攪拌狀態下依次加入醋酸纖維素(398-3)、聚乙二醇1500、癸二酸二丁酯，固形物加入完畢后停止攪拌，待其固形物全部溶解后備用。b、控釋膜包衣工序依次用乙醇及丙酮清洗供液管路及噴槍，取包完隔離衣的片料進行控釋膜包制，包衣過程不需對料床加熱，控制包衣增重按素片片芯計為21.0% (w/w)即 可，用丙酮清洗噴槍及管路。c、控釋膜老化取包完控釋膜的片料放置于40°C烘箱中，老化12-24小時。
7.權利要求2的釋藥孔的打制方法為取出老化的片劑，利用激光打孔機在含藥層中 央打制釋藥孔，孔徑為(500 士 30) μ m。
8.權利要求2的薄膜衣層的材料選為歐巴代II85G64998PINK，其用量為10_25%。其包衣工藝為a、薄膜衣液的配制在水攪拌狀態下加入II85G64998PINK，攪拌至少45分鐘，待其形 成均相的分散液，備用。b、包薄膜衣工序依次用乙醇及水清洗供液管路及噴槍，取包完控釋膜的片料進行控 釋膜包制，包衣過程控制料床溫度為40士3°C，控制包衣增重按包衣片料的5% -6% (w/w) 即可。
全文摘要
本發明提供了一種硝苯地平控釋片的制備方法，該制劑是由含藥層和推進層共同壓制成的雙層片，確保了硝苯地平在體內保持穩定的釋藥速率，持續維持有效降壓的血漿藥物濃度，從而延長降壓作用時間。通過對其處方和工藝參數的控制，解決了雙層片普遍存在的久置后產生裂片的問題，制得的硝苯地平控釋片不僅外觀良好，且上下兩層結合緊密，在外界溫濕度的影響下，可始終保持良好的外觀和穩定的釋藥速率。本產品制備方法簡單，所用原輔料易得，適宜于工業大生產，具有很好的應用前景。
文檔編號A61K47/36GK101869555SQ200910130968
公開日2010年10月27日 申請日期2009年4月21日 優先權日2009年4月21日
發明者何夏宜, 侯鵬, 周津梅, 唐麗麗, 常艷艷, 曾麗君, 李薇, 石和鵬 申請人:揚子江藥業集團北京海燕藥業有限公司;揚子江藥業集團有限公司