專利名稱：新的聯芳酰胺衍生物的制作方法
新的聯芳酰胺衍生物本發明涉及用于哺乳動物中的治療或預防的有機化合物，并且具體地涉及緩激肽B1-受體(BDKRB1或BlR)拮抗劑或逆激動劑，其用于治療或預防腎小球腎炎(glomerulonephritides)、亨-舍紫癜性腎病(Henoch- Schonleill purpuranephropathy (HSPN))、ANCA-相關的新月體腎小球腎炎(ANCA-associated crescenticglomerulonephritis)、狼瘡腎炎(lupus nephritis)和 IgA 腎炎。本發明提供新的式⑴的化合物
權利要求
1.式⑴的化合物
2.根據權利要求1所述的化合物，其中R1是燒氧基燒基、環燒氧基燒基、齒代燒基、齒代燒氧基燒基、齒代環燒基、齒代環燒基燒基、齒代環燒氧基燒基、芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基，其中取代的芳基和取代的雜芳基被一至三個取代基取代，所述取代基獨立地選自燒基、環燒基、齒素、齒代燒基、燒氧基、燒氧基燒基、氣基和取代的氣基，其中取代的氨基被一至二個取代基取代，所述取代基獨立地選自烷基和環烷基。
3.根據權利要求1或2所述的化合物，其中R1是烷氧基烷基、鹵代烷基、取代的苯基、雜芳基或取代的雜芳基，其 中取代的苯基和取代的雜芳基被一至三個取代基取代，所述取代基獨立地選自燒基、齒素、齒代燒基、燒氧基和氣基。
4.根據權利要求1-3中任一項所述的化合物，其中R1是烷氧基烷基、鹵代烷基、咪唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基， 或選自被一至三個取代基取代的以下各種基團:苯基、咪唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基，所述取代基獨立地選自烷基、鹵素、鹵代烷基、烷氧基和氨基。
5.根據權利要求1-4中任一項所述的化合物，其中R1是烷氧基烷基、鹵代烷基、異噁唑基、噠嗪基、嘧啶基、鹵代-鹵代烷基苯基、烷基咪唑基、烷基異噁唑基、烷氧基異噁唑基、烷基噁二唑基、烷基噻二唑基、氨基吡啶基和烷氧基嘧啶基。
6.根據權利要求1-5中任一項所述的化合物，其中R8是鹵代烷氧基、烷氧基羰基、環烷氧基羰基、齒代烷氧基羰基、雜芳基或取代的雜芳基，其中取代的雜芳基被一至三個烷基取代。
7.根據權利要求1-6中任一項所述的化合物，其中R8是鹵代烷氧基、烷氧基羰基或取代的雜芳基，其中取代的雜芳基被一至三個烷基取代。
8.根據權利要求1-7中任一項所述的化合物，其中R8是鹵代烷氧基、烷氧基羰基、烷基四唑基或烷基噁二唑基。
9.根據權利要求1-8中任一項所述的化合物，其中R4和R5之一是氫，而另一個是烷基。
10.根據權利要求1-8中任一項所述的化合物，其中R4和R5與它們所連接的碳一起形成環燒基。
11.根據權利要求1-10中任一項所述的化合物，其中A是CR13。
12.根據權利要求1-11中任一項所述的化合物，其中A是N。
13.根據權利要求1-12中任一項所述的化合物，其選自: 3-(3-氟-5-三氟甲基-苯甲酰氨基)_氧雜環丁烷-3-甲酸((R)-1-{5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基 _[1，2，4]噁二 唑-3-基)-苯基]-3_ 氟-批啶-2-基}_乙基)_酰胺； 3- (2，2，2-三氟-乙酰氨基)-氧雜環丁烷-3-甲酸((R) -1- {5- [5-氯-3-氟-2- (5-甲基-[I，2，4]噁二唑-3-基)-苯基]-3-氟-吡啶-2-基}-乙基)-酰胺； 異噁唑-5-甲酸[3- ((R) -1- {5- [5-氯-3-氟-2- (5-甲基-[I，2，4]噁二唑-3-基)-苯基]_3_氟-卩比唳-2-基}-乙基氨基甲酰基)_氧雜環丁燒-3-基]-酰胺； 3-甲基-異噁唑-5-甲酸[3-((R)-1-{5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯基]-3-氟-吡啶-2-基}-乙基氨基甲酰基)-氧雜環丁烷-3-基]-酰胺；嘧啶-5-甲酸[3-((R)-1-{5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[I，2，4]噁二唑-3-基)-苯基]_3_氟-卩比唳-2-基}-乙基氨基甲酰基)_氧雜環丁燒-3-基]-酰胺； 3-氯-3 '-氟-4 ' -((R)-1-{[3-(2, 2, 2-二氟-乙酰氨基)-氧雜環丁燒-3-羰基]-氨基}-乙基)-聯苯基-2-甲酸甲酯； 3-氯-3'-氟-4' -[(R)-l_({3-[(嘧啶-5-羰基)-氨基]-氧雜環丁烷-3-羰基}-氨基)-乙基]-聯苯基-2-甲酸甲酉旨； 3-氯-3 '-氟-4 ' -((R)-l-{ [3-(3, 3, 3-二氟-丙酰氨基)-氧雜環丁燒-3-羰基]-氨基}-乙基)-聯苯基-2-甲酸甲酯； 3-甲基-異噁唑-5-甲酸[3-((R)-l-{5-[3，5-二氯-2-(2，2-二氟-乙氧基)-苯基]_3_氟-卩比唳-2-基}-乙基氨基甲酰基)_氧雜環丁燒-3-基]-酰胺； 異噁唑-5-甲酸[3- ((R)-1-{5- [3，5- 二氯-2- (2，2- 二氟-乙氧基)-苯基]_3_氟-吡啶-2-基}-乙基氨基甲酰基)-氧雜環丁烷-3-基]-酰胺； 11密唳 _5_ 甲酸[3- ((R) -1- {5-[3, 5- 二氯-2- (2, 2- 二氟-乙氧基)-苯基]_3_ 氟-批啶-2-基}-乙基氨基甲酰基)-氧雜環丁烷-3-基]-酰胺； 3-氯-3'-氟-4' -[(R)-l_({3-[(異噁唑-5-羰基)-氨基]-氧雜環丁烷-3-羰基}-氨基)-乙基]-聯苯基-2-甲酸甲酉旨； 3-氯-3'-氟-4' -[(R)-l_({3-[(3-甲基-異噁唑-5-羰基)-氨基]-氧雜環丁烷-3-羰基}-氨基)-乙基]-聯苯基-2-甲酸甲酯； 3-甲氧基-異噁唑-5-甲酸[3 -((R)-1-{5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[I，2，4]噁二唑-3-基)-苯基]-3-氟-吡啶-2-基}-乙基氨基甲酰基)-氧雜環丁烷-3-基]-酰胺； 2-甲氧基-嘧啶-5-甲酸[3-((R)-1-{5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯基]-3-氟-吡啶-2-基}-乙基氨基甲酰基)-氧雜環丁烷-3-基]-酰胺； 4-甲基-[1，2，3]噻二唑-5-甲酸[3-((R)-1-{5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯基]-3-氟-吡啶-2-基}-乙基氨基甲酰基)-氧雜環丁烷-3-基]-酰胺； 3-(2-甲氧基-乙酰氨基)-氧雜環丁烷-3-甲酸((R)-1-{5-[5-氯-3-氟-2- (5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯基]-3-氟-吡啶-2-基}-乙基)_酰胺； 3-甲氧基-異噁唑-5-甲酸[3-((R)-1-{5-[3，5-二氯_2_ (2，2-二氟-乙氧基)-苯基]_3_氟-卩比唳-2-基}-乙基氨基甲酰基)_氧雜環丁燒-3-基]-酰胺； 5-甲基-[I，3，4]噁二唑-2-甲酸[3-((R)-1-{5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[I，2，4]噁二唑-3-基)-苯基]-3-氟-吡啶-2-基}-乙基氨基甲酰基)-氧雜環丁烷-3-基]-酰胺； 3-甲基-異噁唑-5-甲酸[3-((R)-1-{5-[5-氯-3-氟-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苯基]-3-氟-吡啶-2-基}-乙基氨基甲酰基)-氧雜環丁烷-3-基]-酰胺；3- (2，2，2-三氟-乙酰氨基)-氧雜環丁烷-3-甲酸((R) -1- {5- [5-氯-3-氟-2- (2-甲基-2H-四唑-5-基)-苯基]-3-氟-吡啶-2-基}-乙基)_酰胺； 3-(2, 2, 2-二氟-乙酰氨基)-氧雜環丁燒-3-甲酸{(R) _1_[5 '-氯-3, 3' -二氟-2' -(2-甲基-2H-四唑-5-基)-聯苯-4-基]-乙基}_酰胺；3-甲基-異噁唑-5-甲酸(3-(00-145'-氯-3，3' -二氟-2' -(2-甲基-2H-四唑-5-基)-聯苯-4-基]-乙基氨基甲酰基}-氧雜環丁烷-3-基)-酰胺； 3-甲基-異噁唑-5-甲酸(3-{(R)-l-N -氯 _3，3' -二氟-2' -(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-聯苯-4-基]-乙基氨基甲酰基}-氧雜環丁烷-3-基)-酰胺； 噠嗪-4-甲酸[3-((R)-1-{5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[I，2，4]噁二唑-3-基)-苯基]_3_氟-卩比唳-2-基}-乙基氨基甲酰基)_氧雜環丁燒-3-基]-酰胺； 1-甲基-1H-咪唑-2-甲酸[3-((R)-1-{5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯基]-3-氟-吡啶-2-基}-乙基氨基甲酰基)-氧雜環丁烷-3-基]-酰胺； 1-甲基-1H-咪唑-4-甲酸[3-((R)-1-{5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯基]-3-氟-吡啶-2-基}-乙基氨基甲酰基)-氧雜環丁烷-3-基]-酰胺； 5-氨基-N- [3- ((R)-1-{5- [5-氯-3-氟-2- (5-甲基-[I，2，4]噁二唑-3-基)-苯基]_3_氟-卩比唳-2-基}-乙基氨基甲酰基)_氧雜環丁燒-3-基]-煙酰胺； 噠嗪-3-甲酸[3-((R)-1-{5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[I，2，4]噁二唑-3-基)-苯基]_3_氟-卩比唳-2-基}-乙基氨基甲酰基)_氧雜環丁燒-3-基]-酰胺； N-[3-((R)-1-{5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[I，2，4]噁二唑 _3_基)-苯基]-3-氟-批啶-2-基}-乙基氨基甲酰基)-氧雜環丁烷-3-基]-煙酰胺； 2-甲氧基-嘧啶-5-甲酸(3-(00-145'-氯_3，3' -二氟-2' -(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-聯苯-4-基]-乙基氨基甲酰基}-氧雜環丁烷-3-基)-酰胺； 異噁唑-5-甲酸(3-{(R)-l-[3'，5' -二氯-2' -(2，2_二氟-乙氧基)-3-氟-聯苯-4-基]-乙基氨基甲酰基·}-氧雜環丁烷-3-基)-酰胺；3-(2,2, 2-二氟-乙酸氨基)-氧雜環丁燒-3-甲酸{(R) _1_[3' , 5' -二氯-2' -(2,2-二氟-乙氧基)-3-氟-聯苯-4-基]-乙基}-酰胺； 3-甲氧基-異噁唑-5-甲酸[3-((R)-1-{5-[5-氯-3-氟-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苯基]-3-氟-吡啶-2-基}-乙基氨基甲酰基)-氧雜環丁烷-3-基]-酰胺； 2-甲氧基-嘧啶-5-甲酸(3-{(R)-l-[3'，5' -二氯-2' _(2，2_ 二氟-乙氧基)-3-氟-聯苯-4-基]-乙基氨基甲酰基}-氧雜環丁烷-3-基)-酰胺； 2-甲氧基-嘧啶-5-甲酸[3-((R)-1-{5-[5-氯-3-氟-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苯基]-3-氟-吡啶-2-基}-乙基氨基甲酰基)-氧雜環丁烷-3-基]-酰胺； 3-甲氧基-異噁唑-5-甲酸(3-{(R)-l-C，5;-二氯-2' -(2，2_ 二氟-乙氧基)-3-氟-聯苯-4-基]-乙基氨基甲酰基}-氧雜環丁烷-3-基)-酰胺； 5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-甲酸(3-{(R)-l-C，5' -二氯-2' _(2，2_ 二氟-乙氧基)-3-氟-聯苯-4-基]-乙基氨基甲酰基}-氧雜環丁烷-3-基)-酰胺； 5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-甲酸[3-((R)-l-{5-[3，5-二氯-2-(2，2-二氟-乙氧基)-苯基]_3_氟-卩比唳-2-基}-乙基氨基甲酰基)_氧雜環丁燒-3-基]-酰胺； 2-甲氧基-嘧啶-5-甲酸[3-((R)-l-{5-[3，5-二氯-2-(2，2-二氟-乙氧基)-苯基]_3_氟-卩比唳-2-基}-乙基氨基甲酰基)_氧雜環丁燒-3-基]-酰胺； 4-甲基-[1，2，3]噻二唑-5-甲酸[3-((R)-l-{5-[3，5-二氯-2-(2，2-二氟-乙氧基)-苯基]_3_氟-卩比唳-2-基}-乙基氨基甲酰基)_氧雜環丁燒-3-基]-酰胺； 3-(2-甲氧基-乙酰氨基)_氧雜環丁烷-3-甲酸((R)-1-{5-[3，5-二氯-2-(2，2-二氟_乙氧基)-苯基]_3_氟-卩比唳-2-基}-乙基)-酰胺； 3-甲氧基-異噁唑-5-甲酸(3-(00-145'-氯-3，3' -二氟-2' -(2-甲基-2H-四唑-5-基)-聯苯-4-基]-乙基氨基甲酰基}-氧雜環丁烷-3-基)-酰胺； 2-甲氧基-嘧啶-5-甲酸(3-(00-145'-氯_3，3'-二氟-2' -(2-甲基-2H-四唑-5-基)-聯苯-4-基]-乙基氨基甲酰基}-氧雜環丁烷-3-基)-酰胺； 和其藥用鹽。
14.根據權利要求1-13中任一項所述的化合物，其選自: 3-甲基-異噁唑-5-甲酸[3-((R)-1-{5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯基]-3-氟-吡啶-2-基}-乙基氨基甲酰基)-氧雜環丁烷-3-基]-酰胺； 3-甲氧基-異噁唑-5-甲酸[3-((R)-1-{5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[I，2，4]噁二唑-3-基)-苯基]-3-氟-吡啶-2-基}-乙基氨基甲酰基)-氧雜環丁烷-3-基]-酰胺； 2-甲氧基-嘧啶-5-甲酸[3-((R)-1-{5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯基]-3-氟-吡啶-2-基}-乙基氨基甲酰基)-氧雜環丁烷-3-基]-酰胺； 5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-甲酸[3-((R)-1-{5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯基]-3-氟-吡啶-2-基}-乙基氨基甲酰基)-氧雜環丁烷-3-基]-酰胺； 3-甲基-異噁唑-5-甲酸[3-((R)-1-{5-[5-氯-3-氟-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苯基]-3-氟-吡啶-2-基}-乙基氨基甲酰基)-氧雜環丁烷-3-基]-酰胺； 噠嗪-3-甲酸[3-((R)-1-{5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-[I，2，4]噁二唑-3-基)-苯基]_3_氟-卩比唳-2- 基}-乙基氨基甲酰基)_氧雜環丁燒-3-基]-酰胺； 2-甲氧基-嘧啶-5-甲酸[3-((R)-1-{5-[5-氯-3-氟-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苯基]-3-氟-吡啶-2-基}-乙基氨基甲酰基)-氧雜環丁烷-3-基]-酰胺； 和其藥用鹽。
15.一種制備根據權利要求1-14中任一項所述化合物的方法，所述方法包括:式(II)的化合物在式(III)化合物存在下的反應；
16.根據權利要求1-14中任一項所述的化合物，其根據權利要求15所述的方法制備。
17.根據權利要求1-14中任一項所述的化合物，其用作治療活性物質。
18.—種藥物組合物，其包含根據權利要求1-14中任一項所述的化合物和治療惰性載體。
19.根據權利要求1-14中任一項所述的化合物用于治療或預防腎小球腎炎、亨-舍紫癜性腎病、ANCA-相關的新月體腎小球腎炎、狼瘡腎炎和IgA腎炎的應用。
20.根據權利要求1-14中任一項所述的化合物用于制備藥物的應用，所述藥物用于治療或預防腎小球腎炎、亨-舍紫癜性腎病、ANCA-相關的新月體腎小球腎炎、狼瘡腎炎和IgA腎炎。
21.根據權利要求1-14中任一項所述的化合物，其用于治療或預防腎小球腎炎、亨-舍紫癜性腎病、ANCA-相關的新月體腎小球腎炎、狼瘡腎炎和IgA腎炎。
22.一種用于治療或預防腎小球腎炎、亨-舍紫癜性腎病、ANCA-相關的新月體腎小球腎炎、狼瘡腎炎和IgA腎炎的方法，所述方法包括給藥有效量的根據權利要求1-14中任一項的化合物。
23.如前文 所述的本發明。
全文摘要
本發明提供具有通式(I)的新化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12和A如本文所述，并提供包含所述化合物的組合物和使用所述化合物的方法。
文檔編號A61K31/337GK103249727SQ201180059302
公開日2013年8月14日 申請日期2011年12月22日 優先權日2010年12月27日
發明者約翰尼斯·埃比, 阿爾弗雷德·賓格里, 科妮莉亞·赫特爾, 安尼施·阿索克·康卡爾, 豪格·屈內, 貝恩德·庫恩, 漢斯·P·梅爾基, 王海燕 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司