專(zhuān)利名稱(chēng)：磷鉑及其在治療癌癥中的用途的制作方法
磷鉑及其在治療癌癥中的用途
相關(guān)申請(qǐng)的交叉參考
本申請(qǐng)根據(jù)35 U. S. C. § 119 (e)款要求2010年6月4日提交的申請(qǐng)?zhí)枮?61/351，514的美國(guó)臨時(shí)專(zhuān)利申請(qǐng)的優(yōu)先權(quán)，該申請(qǐng)的全文通過(guò)引用并入本文。技術(shù)領(lǐng)域
本申請(qǐng)一般地涉及焦磷酸鉬絡(luò)合物(pyrophosphato platinum complexes);所提供的絡(luò)合物的合成方法；包含所提供的絡(luò)合物的組合物；以及使用所提供的絡(luò)合物、包含所提供的絡(luò)合物的組合物或其組合治療增生性疾(proliferative disease)的方法。
背景技術(shù)：
在2008年，全球有超過(guò)1200萬(wàn)人被診斷出患有癌癥，并且有超過(guò)700萬(wàn)人死于癌癥。事實(shí)上，癌癥是發(fā)達(dá)國(guó)家中主要的死亡原因，并且是發(fā)展中國(guó)家中死亡的第二大主要原因(僅次于HIV/AIDS)。一旦患者被診斷出患有癌癥，其預(yù)后(prognosis)在很大程度上取決于諸如以下因素，如是否癌癥在早期被診斷出，癌癥是否已經(jīng)擴(kuò)散到全身，以及癌癥是否或已經(jīng)對(duì)已知的化療方案產(chǎn)生耐藥性(become resistant to)。
基于鉬的抗癌藥物順鉬、卡鉬和奧沙利鉬被廣泛地用于治療各種癌癥，如卵巢癌、 睪丸癌、小細(xì)胞肺癌和結(jié)腸直腸癌。這些化合物可以與包括放射治療在內(nèi)的其它治療方案聯(lián)合(in combination with)使用，以治療廣泛系列(expanded array)的癌癥。目前來(lái)說(shuō)，利用鉬化合物的輔助治療模式中有超過(guò)600種臨床試驗(yàn)強(qiáng)調(diào)(underscore)鉬化合物可有效治療多種其它癌癥的潛力。例如，最近的研究結(jié)果突破性表明，將糖尿病藥物羅格列酮與卡鉬聯(lián)合使用可有效地治療多種形式的癌癥。現(xiàn)在，本申請(qǐng)已經(jīng)對(duì)不斷增長(zhǎng)的鉬 (platinum-based)抗癌藥物的應(yīng)用增加了新的層面(new dimension),因?yàn)榇蠖鄶?shù)的輔助治療已主要局限于癌癥藥物或放射藥物與其它癌癥藥物的聯(lián)合用藥上。 因此，仍然需要不斷發(fā)展新的鉬基抗癌藥物以及鉬基抗癌藥物的新應(yīng)用。
諸如順鉬的常規(guī)鉬化療藥物主要通過(guò)轉(zhuǎn)錄抑制和通過(guò)復(fù)制抑制過(guò)程 (transcription inhibition and through replication inhibition processes)在細(xì)胞周期(cell cycle)的G2期引發(fā)細(xì)胞凋亡(initiate apoptosis),特別是在高劑量情況下。 以鏈內(nèi)和鏈間兩種模式通過(guò)鳥(niǎo)嘌呤和腺嘌呤堿基的N7位點(diǎn)與DNA共價(jià)結(jié)合被認(rèn)為是觸發(fā)導(dǎo)致細(xì)胞凋亡(程序性細(xì)胞死亡)的細(xì)胞反應(yīng)級(jí)聯(lián)(cascade of cellular response)的關(guān)鍵性分子事件。在了解順鉬的細(xì)胞和分子金屬合-生物化學(xué)(metallo-biochemistry) 的復(fù)雜性及細(xì)胞毒性的分子機(jī)制后，許多挑戰(zhàn)性問(wèn)題已被確定。簡(jiǎn)言之，人們已經(jīng)注意到，鉬化DNA(platinated DNA)是引發(fā)細(xì)胞毒性的關(guān)鍵。高遷移率蛋白(HMG)將鉬結(jié)合的DNA(platinum-bound)與由核苷酸切除修復(fù)(NER)酶進(jìn)行的修復(fù)隔離。此外，據(jù)信這些鉬-DNA加合物激活p53轉(zhuǎn)錄因子以誘導(dǎo)組蛋白磷酸化并觸發(fā)染色質(zhì)凝聚。
雖然基于鉬的化療藥物被廣泛用于治療癌癥，但它們?cè)诖罅炕颊咧械膽?yīng)用是有限的，因?yàn)榇嬖谥鴩?yán)重的副作用，如腎毒性、神經(jīng)毒性、耳毒性、骨髓抑制和對(duì)鉬-金屬藥物的獲得性抗藥性。例如，有顯著百分比的患者變成對(duì)順鉬治療具有抗藥性。雖然卡鉬與順鉬相比降低了一些毒性，但其并沒(méi)有減輕抗藥性。目前來(lái)說(shuō)，奧沙利鉬被批準(zhǔn)用于治療結(jié)腸直腸癌，但其抗藥性在很大程度上是未知的。
本領(lǐng)域中缺乏對(duì)常規(guī)鉬基化療藥物的分子水平的抗藥性發(fā)展的了解并且缺乏克服這種抗藥性的方式的了解。雖然這些了解尚不完全，但據(jù)信通過(guò)主要由從DNA中切除結(jié)合鉬(bound platinum)的方式以修復(fù)DNA損傷的能力促成了抗藥性機(jī)制。牽涉到促成抗藥性的其它機(jī)制包括由與銅轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白CTRl的表達(dá)下調(diào)有關(guān)的吸收降低所致的減少的順鉬細(xì)胞內(nèi)積累；由cMOAT、ATP7A和ATP7B的過(guò)度表達(dá)所致的增加的流出(efflux);削弱的促凋亡基因下調(diào)和抗凋亡基因上調(diào)。另一方面，CTRl蛋白質(zhì)的上調(diào)與增加的耳毒性有關(guān)。 還已經(jīng)假設(shè)MAPK的交替和由谷胱甘肽及其它小分子和蛋白質(zhì)(特別是金屬硫蛋白)導(dǎo)致的鉬去活是導(dǎo)致對(duì)鉬藥物的抗藥性的作用因素。鑒于上述情況，人們需要有克服對(duì)鉬藥物的抗藥性的方法，包括開(kāi)發(fā)不易受DNA修復(fù)機(jī)制影響的藥物。
在各種實(shí)施方案中，專(zhuān)利號(hào)為7，700，649(BOSe)的美國(guó)專(zhuān)利和專(zhuān)利申請(qǐng)?zhí)枮?12/722，189 (Bose)的美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)通過(guò)公開(kāi)了涉及新一類(lèi)鉬絡(luò)合物的合成路線及癌癥治療方法而滿足了本領(lǐng)域中的一些需求，這類(lèi)鉬絡(luò)合物即是具有鉬(II)或鉬(IV)金屬中心 (metal centers)的焦磷酸合絡(luò)合物。所公開(kāi)的化合物及其方法為藥物開(kāi)發(fā)策略的一部分， 所述藥物開(kāi)發(fā)策略是基于生成一類(lèi)不共價(jià)結(jié)合DNA的鉬抗腫瘤劑，從而使得基于DNA修復(fù)的抗藥性無(wú)效(nullify)。這一策略是對(duì)常規(guī)鉬藥物開(kāi)發(fā)方法的模式轉(zhuǎn)變，而在常規(guī)的鉬藥物開(kāi)發(fā)方法中，DNA結(jié)合是開(kāi)發(fā)更有效的鉬抗癌劑的核心主題。
在專(zhuān)利號(hào)為7，700，649 (Bose)的美國(guó)專(zhuān)利和專(zhuān)利申請(qǐng)?zhí)枮?2/722，189 (Bose)的美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)中公開(kāi)的焦磷酸合鉬絡(luò)合物當(dāng)中有外消旋反_(±)_1，2-環(huán)己二胺(焦磷酸) 合鉬(II)和外消旋反-(±)-1，2_環(huán)己二胺-反-二羥基(焦磷酸)合鉬(IV)。雖然已經(jīng)發(fā)現(xiàn)這些外消旋絡(luò)合物對(duì)于治療某些癌癥是有效的，但仍然需要改進(jìn)的藥物開(kāi)發(fā)方法，包括但不限于提高焦磷酸合鉬治療劑的有效性、降低這種治療劑的毒性和通過(guò)改進(jìn)參與殺滅癌細(xì)胞的基因的靶向來(lái)抑制癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。發(fā)明內(nèi)容
在各實(shí)施方案中，本申請(qǐng)通過(guò)公開(kāi)了基于對(duì)映純(enantiopure)和富對(duì)映體 (enantioenriched)的單體性焦磷酸鉬絡(luò)合物的藥物開(kāi)發(fā)策略而滿足前述的需求。因此,本發(fā)明提供焦磷酸合鉬絡(luò)合物的最有效形式并且披露了識(shí)別參與殺滅癌細(xì)胞和抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)的靶基因。所提供的絡(luò)合物是穩(wěn)定的，與常規(guī)的抗癌劑相比顯示出增強(qiáng)的細(xì)胞毒性和更高的有效性。這一藥物開(kāi)發(fā)策略也是對(duì)常規(guī)的鉬藥物開(kāi)發(fā)方法的模式轉(zhuǎn)變，而在常規(guī)的鉬藥物開(kāi)發(fā)方法中，DNA結(jié)合仍然是核心主題。
在各種實(shí)施方案當(dāng)中，本申請(qǐng)?zhí)峁┓蛛x的單體性((順或反)-1，2_環(huán)己二胺)(二氫焦磷酸合)鉬(II)和((順或反)-1，2-環(huán)己二胺)-反-二羥基合(二氫焦磷酸合)鉬(IV)絡(luò)合物,其中所述絡(luò)合物是對(duì)映純的,或者包含對(duì)映體過(guò)量(enantiomeric excess) 的基于順-1，2-環(huán)己二胺的絡(luò)合物或兩種可區(qū)別的基于反-1 ，2-環(huán)己二胺的絡(luò)合物中的一種。因此，本發(fā)明提供選自以下的鉬(II)和鉬(1￥)絡(luò)合物(1)((11 ，210-1，2-環(huán)己二胺) (二氫焦磷酸合)鉬(II)(本文中稱(chēng)為 “(1R，2R)_ 焦 dach-2”) ；(ii) ((1S，2S)-1，2-環(huán)己二胺)(二氫焦磷酸合)鉬(II)(本文中稱(chēng)為 “(1S，2S)_ 焦 dach-2”)；(iii) ((1R，2S)-1， 2-環(huán)己二胺)(二氫焦磷酸合)鉬(II)或((1S，2R)-1，2-環(huán)己二胺)(二氫焦磷酸合) 鉬(Π)(它們是可重疊的鏡像化合物，并且本文中統(tǒng)稱(chēng)為“順-焦dach-2”)；(iv)((lR, 2R)-1，2-環(huán)己二胺)-反-二羥基合(二氫焦磷酸合)鉬(IV)(本文中稱(chēng)為“(IR，2R)-焦 dach-4”)；(v) ((1S，2S)-1，2-環(huán)己二胺)-反-二羥基合(二氫焦磷酸合)鉬(IV)(本文中稱(chēng)為 “(1S，2S)-焦 dach-4”);和(vi) ((IR，2S) -1，2-環(huán)己二胺)-反-二羥基合(二氫焦磷酸合)鉬(IV)或((1S，2R)-1，2-環(huán)己二胺)-反-二羥基合(二氫焦磷酸合)鉬(IV) (它們是可重疊的鏡像化合物，并且本文中統(tǒng)稱(chēng)為“順-焦dach-4”)；以及(i)-(vi)中任一種的藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。參考1，2-環(huán)己二胺配位體上的氨基基團(tuán)，在化合物 ⑴、(ii)、(iv)和(V)中，(1R，2R)和(1S，2S)立體化學(xué)代表呈反式構(gòu)型的氨基基團(tuán)，而在化合物(iii)和(vi)中，(1R，2S)和(1S，2R)立體化學(xué)代表呈順式構(gòu)型的氨基基團(tuán)。
另外，本發(fā)明在一些實(shí)施方案中提供包含治療有效量的一種或多種所提供的絡(luò)合物和至少一種藥學(xué)上可接受的成分(如載體、稀釋劑、輔助劑或載體)的組合物。
本發(fā)明還在其它實(shí)施方案中提供通過(guò)對(duì)需要治療的受試者施用治療有效量的包含一種或多種所提供的絡(luò)合物的組合物來(lái)治療一種或多種增生性疾病的方法。


雖然說(shuō)明書(shū)以權(quán)利要求結(jié)尾，特別指出并清楚地要求了本發(fā)明請(qǐng)求保護(hù)的范圍， 但相信從以下的描述中結(jié)合附圖可以更好地理解本發(fā)明，其中
圖1 顯示立體異構(gòu)體(I) (1R，2R)_ 焦 dach-2、(II) (1S，2S)-焦 dach-2、(III) 順-焦 dach-2、(IV) (IR, 2R)-焦 dach-4, (V) (IS, 2S)-焦 dach-4, (VI)順-焦 dach-4 和反_(±)_焦dach-2的圓二色譜；
圖2描述由通過(guò)將人卵巢癌細(xì)胞(A2780)暴露于各種濃度的化合物24小時(shí)所進(jìn)行的克隆生成試驗(yàn)(clonogenic assays)所測(cè)定的(IR, 2R)-焦dach-2、(1S,2S)_焦 dach-2和反-(±)_焦dach-2的活性；
圖3描述由通過(guò)將順鉬抗藥性的人卵巢癌細(xì)胞(0VCAR-10)暴露于各種濃度的化合物24小時(shí)所進(jìn)行的克隆生成試驗(yàn)所測(cè)定的(IR，2R)-焦dach-2、(IS, 2S)-焦dach-2和反-(±)_焦dach-2的活性；
圖4是在根據(jù)本文公開(kāi)的實(shí)施方案對(duì)小鼠中的人卵巢癌細(xì)胞施用磷鉬的六周期間當(dāng)中的平均腫瘤尺寸圖5顯示下文詳述的(IR，2R)-焦dach_2和(IR，2R)-焦dach_4針對(duì)順鉬抗藥性人卵巢癌細(xì)胞(0VCAR-10)的效力；
圖6顯示隨時(shí)間推移的腫瘤尺寸圖，比較了每隔一天施用一次達(dá)三天(“qodx3”) 的對(duì)照(PBS/Bic)、按60mg/kg給藥(qodx3施用)的卡鉬和按40mg/kg給藥[每天一次施用，連續(xù)三天(“qdx3”)]的(IR，2R)-焦dach-4的情況；且
圖7顯示下文 詳述的(1R,2R)_焦dach_2[qodx3施用和連續(xù)四天每天一次施用 (“qdx4”)]和(1R，2R)_ 焦 dach-4(qdx4 施用)針對(duì)人頭頸癌(UMSCClOb)的效力。
具體實(shí)施方式
現(xiàn)在描述本發(fā)明的具體實(shí)施方案。然而，本發(fā)明可具有不同的實(shí)施方式，并且不應(yīng)當(dāng)被解釋為僅限于本文中給出的實(shí)施方案。相反，所提供的這些實(shí)施方案在于使本發(fā)明的公開(kāi)內(nèi)容詳盡完整，并且對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員充分地表達(dá)本發(fā)明的范圍。
除另有定義外，本文所用的所有科技術(shù)語(yǔ)具有與本發(fā)明所屬領(lǐng)域的普通技術(shù)人員的通常理解相同的含義。本發(fā)明的說(shuō)明書(shū)中的術(shù)語(yǔ)使用僅是為了描述特定的實(shí)施方案，并非旨在限制本發(fā)明。如在說(shuō)明書(shū)和所附權(quán)利要求書(shū)中所用，單數(shù)形式“一種”、“一個(gè)”(a，an) 及“所述”(the)也旨在包括復(fù)數(shù)形式，除非上下文清楚地指示不同的情況。
要指出的是，像“優(yōu)選地”、“通常”和“典型地”之類(lèi)的術(shù)語(yǔ)在本文中不是用來(lái)限制請(qǐng)求保護(hù)的發(fā)明范圍，也不意味著某些特征對(duì)于請(qǐng)求保護(hù)的本發(fā)明的結(jié)構(gòu)或功能來(lái)說(shuō)是關(guān)鍵性的、必要的或者甚至是重要的。相反，這些術(shù)語(yǔ)僅旨在突出替代性的或附加的特征，這些特征可用在或不用在本發(fā)明的特定實(shí)施方案中。
術(shù)語(yǔ)“基本上”在本文中用來(lái)表示固有的不確定度，這種不確定度可歸因于任何定量比較、數(shù)值、測(cè)量或其它表述。術(shù)語(yǔ)“基本上”在本文中還用來(lái)表示定量表述可能會(huì)偏離規(guī)定基準(zhǔn)而不導(dǎo)致所關(guān)注的主題物質(zhì)的基本功能改變的程度。如此，其在涉及元件或特征的布置時(shí)用來(lái)表示可歸因于任何定量比較、數(shù)值、測(cè)量或其它表述的固有不確定度，所述元件或特征雖然在理論上可預(yù)期顯示出精確的對(duì)應(yīng)關(guān)系或行為，但實(shí)際上的具體實(shí)施可能略小于精確值。
除另指出外，所有在說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求書(shū)中使用的如分子量、反應(yīng)條件等表示成分、性質(zhì)的量的數(shù)字均應(yīng)被理解為在所有的情況下由術(shù)語(yǔ)“約”修飾，該術(shù)語(yǔ)旨在表示所示值的最多±10%。此外，說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求書(shū)中任何范圍的公開(kāi)應(yīng)被理解為包括該范圍本身并且也包括歸入其中的任何范圍以及端點(diǎn)。除另指出外，說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求書(shū)中給出的數(shù)值屬性為近似值，其可能會(huì)根據(jù)要在本發(fā)明的實(shí)施方案中獲得的所需屬性情況而有所不同。盡管給出本發(fā)明的寬范圍的數(shù)值范圍和參數(shù)為近似值，但具體實(shí)施例中給出的數(shù)值則是盡可能精確地記錄的。然而，任何數(shù)值都固有地含有一定的誤差，這種誤差是由于在各自的測(cè)量中存在的誤差而必然產(chǎn)生的。
如本文中所用，術(shù)語(yǔ)“磷鉬”通常是指與單個(gè)雙齒焦磷酸合配位體(bidentate pyrophosphato ligand)配合的鉬絡(luò)合物。根據(jù)本文描述的實(shí)施方案的磷鉬可具有如下的一般結(jié)構(gòu)(A)和⑶
權(quán)利要求
1.一種磷鉬絡(luò)合物，選自 ⑴式(I)的對(duì)映純(1R，2R)-焦dach-2，
2.一種磷鉬絡(luò)合物，選自 ⑴具有對(duì)映體過(guò)量的式(I)的(IR，2R)-焦dach-2或式(II)的(1S，2S)-焦dach-2的富對(duì)映體焦dach-2
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的磷鉬絡(luò)合物，由具有對(duì)映體過(guò)量0.1%至99%的(1R，2R)_焦dach-2的富對(duì)映體焦dach-2組成。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的磷鉬絡(luò)合物，由具有對(duì)映體過(guò)量0.1%至99%的(1S，2S)_焦dach-2的富對(duì)映體焦dach-2組成。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的磷鉬絡(luò)合物，由具有對(duì)映體過(guò)量0.1%至99%的(1R，2R)_焦dach-4的富對(duì)映體焦dach-4組成。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的磷鉬絡(luò)合物，由具有對(duì)映體過(guò)量0.1%至99%的(1S，2S)_焦dach-4的富對(duì)映體焦dach-4組成。
7.一種用于治療增生性疾病的組合物,所述組合物包含 (a) 一種或多種選自以下的磷鉬絡(luò)合物 ⑴具有對(duì)映體過(guò)量的式⑴的(IR，2R)-焦dach-2的富對(duì)映體焦dach-2
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的組合物，其中所述磷鉬絡(luò)合物是分離的單體性磷鉬絡(luò)合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的組合物，包含具有對(duì)映體過(guò)量10%至100%的(1R，2R)_焦dach-2的富對(duì)映體焦dach-2。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的組合物，其中所述富對(duì)映體焦dach-2由式(I)的(IR，2R)-焦 dach-2 和式(II)的(1S，2S)_ 焦 dach-2 組成:
11.根據(jù)權(quán)利要求7所述的組合物，包含具有對(duì)映體過(guò)量10%至100%的(1S，2S)_焦dach-2的富對(duì)映體焦dach-2。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的組合物，其中所述富對(duì)映體焦dach-2由式(I)的(IR，2R)-焦 dach-2 和式(II)的(1S，2S)_ 焦 dach-2 組成:
13.根據(jù)權(quán)利要求7所述的組合物，包含具有對(duì)映體過(guò)量10%至100%的 (IR，2R)-焦dach-4的富對(duì)映體焦dach-4。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的組合物，其中所述富對(duì)映體焦dach-4由式(IV)的(IR，2R)-焦 dach-4 和式(V)的(1S，2S)-焦 dach-4 組成
15.根據(jù)權(quán)利要求7所述的組合物，包含具有對(duì)映體過(guò)量10%至100%的(1S，2S)_焦dach-4的富對(duì)映體焦dach-4。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的組合物，其中所述富對(duì)映體焦dach-4由式(IV)的(IR，2R)-焦 dach-4 和式(V)的(1S，2S)-焦 dach-4 組成
17.根據(jù)權(quán)利要求7所述的組合物，包含順-焦dach-2。
18.根據(jù)權(quán)利要求7所述的組合物,包含順-焦dach-4。
19.根據(jù)權(quán)利要求7所述的組合物，其中所述增生性疾病是癌癥。
20.根據(jù)權(quán)利要求7-19中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述增生性疾病選自卵巢癌、睪丸癌、小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞肺癌、頭頸癌、皮膚癌、胰腺癌、乳癌、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤癌和結(jié)腸癌。
21.根據(jù)權(quán)利要求7-19中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述增生性疾病是對(duì)順鉬、卡鉬和奧沙利鉬中的至少一種的治療具有抗藥性的癌癥。
22.—種治療增生性疾病的方法，包括 對(duì)需要治療的受試者施用治療有效量的組合物，所述組合物包含 (a)至少一種選自以下的磷鉬絡(luò)合物 ⑴具有對(duì)映體過(guò)量的式⑴的(IR，2R)-焦dach-2的富對(duì)映體焦dach-2
23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，其中所述組合物還包含 (b)至少一種選自載體、稀釋劑、佐劑和媒介物的藥學(xué)上可接受的成分。
24.根據(jù)權(quán)利要求22或23所述的方法，其中所述組合物包含至少一種選自以下的磷鉬絡(luò)合物 ⑴對(duì)映純(IR，2R)-焦dach-2 ； (ii)對(duì)映純(1S，2S)_焦 dach-2 ； (iii)對(duì)映純(IR，2R)-焦dach-4 ； (iv)對(duì)映純(1S，2S)_焦 dach-4 ； (V)順-焦 dach-2 ;和 (vi)順-焦 dach-4, 其中 所述組合物不同時(shí)含有(IR，2R)-焦dach-2和(1S，2S)-焦dach-2 ;且 所述組合物不同時(shí)含有(IR，2R)-焦dach-4和(1S，2S)-焦dach-4。
25.根據(jù)權(quán)利要求22-24中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述組合物的至少一種磷鉬絡(luò)合物由富對(duì)映體焦dach-2、富對(duì)映體焦dach-4或這兩者組成。
26.根據(jù)權(quán)利要求22-25中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述組合物的至少一種磷鉬絡(luò)合物由對(duì)映純(IR，2R)-焦dach-2、對(duì)映純(IR，2R)-焦dach-4或這兩者組成。
27.根據(jù)權(quán)利要求22-26中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述組合物還包含順鉬、卡鉬、奧沙利鉬或它們的組合。
28.根據(jù)權(quán)利要求22-27中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述增生性疾病是癌癥。
29.根據(jù)權(quán)利要求28所述的方法，其中所述增生性疾病選自卵巢癌、睪丸癌、小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞肺癌、頭頸癌、皮膚癌、胰腺癌、乳癌，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤癌和結(jié)腸癌。
30.根據(jù)權(quán)利要求28所述的方法，其中所述增生性疾病是對(duì)順鉬、卡鉬和奧沙利鉬中的至少一種的治療具有抗藥性的癌癥。
31.根據(jù)權(quán)利要求22-30中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述受試者是哺乳動(dòng)物。
32.根據(jù)權(quán)利要求22-30中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述受試者是人。
全文摘要
本發(fā)明提供穩(wěn)定的單體性磷鉑，即，含有順-環(huán)己二胺配位體或?qū)τ丑w富集或?qū)τ臣兊姆?環(huán)己二胺配位體的(焦磷酸合)鉑(II)或鉑(IV)絡(luò)合物，以及這些絡(luò)合物的合成。針對(duì)多種癌癥確定了磷鉑化合物的效力和毒性，包括敏感和抗藥性的卵巢癌、頭頸癌和結(jié)腸癌。公開(kāi)了包含鉑絡(luò)合物的組合物以及借助于所述絡(luò)合物或包含所述絡(luò)合物的組合物治療增生性疾病或病癥的方法。
文檔編號(hào)A61P35/00GK103037859SQ201180038716
公開(kāi)日2013年4月10日 申請(qǐng)日期2011年6月2日 優(yōu)先權(quán)日2010年6月4日
發(fā)明者瑞辛佳·N··博斯 申請(qǐng)人:俄亥俄大學(xué)