專利名稱：一種大環內酯類抗生素腸溶微丸及其包衣液的制作方法
技術領域：
本發明屬于藥物制劑領域，具體而言，本發明涉及大環內酯類抗生素的腸溶微丸，其適于使用沸騰包衣造粒機制備。另外，本發明還涉及制備該腸溶微丸的工藝以及中間材料，如包衣液等。
背景技術：
大環內酯類抗生素是當前最為常用的抗生素，指的是微生物產生的具有內酯鍵的大環狀生物活性抗生素物質。主要的品種有紅霉素、地紅霉素、羅紅霉素、克拉霉素、阿奇霉素、麥迪霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、柱晶白霉素等。然而，大環內酯類抗生素多為堿性親脂性化合物，遇酸不穩定，對胃粘膜刺激性較大，所以其口服制劑通常采用腸溶制劑形式。中國專利第00114205. 4號公開了具有包衣層的顆粒劑，其中包裹的抗生素包括紅霉素和羅紅霉素等，但是該文獻沒有深入研究制劑，實施中需要使用多層包衣，而且其中包裹的紅霉素等內部藥物顆粒粒徑較小(40 100目，小于O. 45mm)，使得比表面積較大。中國專利申請第200410006228. 8號公開了一種紅霉素微丸型腸溶片，其配方復雜，使用了隔離衣材料、潤滑劑和助流劑等，需要多層包裹。中國專利申請第20051005411.0號公開了包括羅紅霉素、阿奇霉素、克拉霉素、地紅霉素衍生物等的大環內酯類抗生素制劑，但是該文獻沒有深入研究制劑形式。中國專利第20051013661. 8號公開了一種地紅霉素腸溶微丸，其不但沒有提示紅霉素的使用，而且更為嚴重的是，其是通過復雜的丸芯及粘合配方體系增大了內部藥物顆粒的粒徑，并使用了隔離層和腸溶層體系，使得配方以及制備比較復雜。中國專利申請第200610000667. 7號公開了地紅霉素軟膠囊，沒有提示其他制劑形式。中國專利申請第200810114585. 4號公開了一種地紅霉素腸溶顆粒，其不但沒有提示紅霉素的使用，而且內部藥物顆粒的粒徑較小(35 45mm,小于O. 5mm),使得比表面積較大。中國專利申請第200910014682. O號公開了一種地紅霉素腸溶制劑，其不但沒有提示紅霉素的使用，而且更為嚴重的是，其使用了隔離層和腸溶層體系，使得配方以及制備比較復雜。與本發明最為接近的中國專利200810069467. 6號公開了一種紅霉素腸溶膠囊，其內含腸溶微丸，配方以及制備流程都比較簡單，但是配方中使用了蓖麻油；而且制備該腸溶微丸需要使用BZJ-1000E II型離心式包衣造粒機，而離心式包衣造粒機綜合成本(包括價格及運行和維護成本)較沸騰式包衣造粒機高得多，國內藥廠較少配備，另外微丸粒徑較小(O. 6 O. 8mm)，使得比表面積較大。另外，中國專利申請第201010216768. 4號公開了一種紅霉素腸溶片，配方較為復雜，尤其是也使用了蓖麻油。
本發明人在長期研究和實踐的基礎上，發現采用中國專利200810069467. 6號公開的腸溶包衣液配方并不適合國內普遍采用的沸騰式包衣造粒機來制備，而本發明人通過從天文數字般的藥用輔料中優化出特定的配方可以低成本地制備，更令人意外的是，本發明人優化的配方甚至比上述專利的配方還簡單(避免使用了蓖麻油)，進一步減少了成本，而且可以適用于多種大環內酯類抗生素的腸溶微丸的制備，并且得到的內部藥物顆粒較大，使得比表面積較小，結合沸騰式包衣造粒機的特點，可以以較少的包衣材料均勻包裹內部藥物顆粒。

發明內容
本發明要解決的技術問題在于采用沸騰式包衣造粒機來生產合格的腸溶微丸，由此從天文數字般的藥用輔料中優化出特定的配方，而且令人意想不到的是，其中腸溶包衣液的配方較之最接近的現有技術省略了蓖麻油等成分，另外由此制備的腸溶微丸的丸芯顆粒較大。另外，本發明還提供了制備該大環內酯類抗生素腸溶微丸的工藝以及中間材料，如包衣液等。 具體而言，在第一方面，本發明提供了大環內酯類抗生素腸溶微丸，其包括丸芯和包裹在丸芯外的包衣層，其特征在于，所述丸芯由大環內酯類抗生素、糊精和羥丙基甲基纖維素組成，所述包衣層是用沸騰包衣機將腸溶包衣液噴在所述丸芯表面而制成的，其中所述腸溶包衣液由聚丙烯酸樹脂II、鄰苯二甲酸二乙酯、吐溫-80和乙醇溶液組成的，其中大環內酯類抗生素不是紅霉素。在本發明中，優選大環內酯類抗生素選自地紅霉素、羅紅霉素、克拉霉素、阿奇霉素、麥迪霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、柱晶白霉素和其混合物，也優選大環內酯類抗生素是地紅霉素、羅紅霉素、克拉霉素、阿奇霉素、麥迪霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素和柱晶白霉素之一種或多種與紅霉素的混合物。其中，混合物可以是按任意比例混合的，優選是等比例混合的。在本發明的具體實施方式
中，大環內酯類抗生素選自地紅霉素、羅紅霉素、克拉霉素和阿奇霉素。在本發明中，沸騰式包衣造粒機(簡稱為沸騰包衣機)又稱沸騰制粒包衣機，具有制藥機械領域通常的含義，通過其中的噴槍將包衣液霧化噴射到到要包裹的顆粒表面，并蒸發掉包衣液中的液體形成固化的包衣層。當前，沸騰包衣機是我國制藥企業最常見使用的設備之一，有大量商業化的途徑可以購買得到，如，BF120B型沸騰包衣機。由此，在本發明中，優選所述沸騰包衣機是BF120B型沸騰包衣機。在本發明中，優選所述乙醇溶液是高濃度的乙醇溶液，即濃度大于80% (w/w)的乙醇溶液，更優選是濃度大于90% (w/w)的乙醇溶液，如，95% (w/w)的乙醇溶液。在本發明中，優選丸芯和包衣層的重量比為I : O. 05 O. I。這樣較少的包衣層可以有效節約包衣材料的使用，降低成本。包衣層的重量可以通過制備完成的腸溶微丸和初始的丸芯進行比較而得到。在本發明的具體實施方式
中，丸芯和包衣層的重量比為I O. 06 O. 09。優選丸芯的體積較大，這樣可以使丸芯的比表面積較小，結合沸騰式包衣造粒機的特點，可以以較少的包衣材料均勻包裹丸芯而仍舊能生產合格的產品。因此在本發明中，優選丸芯的顆粒直徑為O. 85 I. 4毫米。在本發明的具體實施方式
中，優選丸芯的顆粒直徑為O. 9 I. 2毫米。
在本發明中，優選大環內酯類抗生素、糊精和羥丙基甲基纖維素的重量比為1000 150 300 3 15。重量比也可以通過重量份(簡稱為份)來表示，例如優選大環內酯類抗生素1000份、糊精150 300份和羥丙基甲基纖維素3 15份，這僅僅表示所述的物質之間的重量比利關系。在本發明的具體實施方式
中，大環內酯類抗生素、糊精和羥丙基甲基纖維素的重量比為1000 200 6。由于上述物質均為固體，因此可以將大環內酯類抗生素、糊精和羥丙基甲基纖維 素在液體中混合均勻，然后干燥蒸發液體。在本發明的具體實施方式
中，將大環內酯類抗生素和糊精混合，再加入羥丙基甲基纖維素溶液混合均勻，然后擠出并滾圓成顆粒，最后干燥制成丸芯。在本發明中，優選聚丙烯酸樹脂II、鄰苯二甲酸二乙酯、吐溫-80和乙醇溶液的重量比為I : O. 15 O. 25 O. 15 O. 25 13 25。根據本發明人的實驗，這一配方適合沸騰式包衣造粒機進行生產合格的腸溶微丸產品。在本發明的具體實施方式
中，聚丙烯酸樹脂II、鄰苯二甲酸二乙酯、吐溫-80和乙醇溶液的重量比為I : O. 15 O. 25 O. 15 O.25 : 15 22。本發明還提供了大環內酯類抗生素腸溶微丸制劑，其包括本發明第一方面所述的大環內酯類抗生素溶微丸。本發明第一方面所述的大環內酯類抗生素腸溶微丸可以裝入膠囊中，從而得到膠囊劑。因此，本發明還優選提供大環內酯類抗生素腸溶微丸膠囊劑，其是將本發明第一方面所述的大環內酯類抗生素腸溶微丸裝入膠囊中而形成的。另外，第一方面所述的大環內酯類抗生素腸溶微丸也可以作為丸芯，在其表面包裹其他功能層，如糖衣，用以增加口服給藥的口感，這對于兒童藥物來說是特別優選的。在第二方面，本發明提供了本發明第一方面所述的大環內酯類抗生素腸溶微丸的制備方法，其包括(I)將聚丙烯酸樹脂II溶于乙醇溶液中，加入鄰苯二甲酸二乙酯和吐溫-80，混合均勻，即得腸溶包衣液；(2)將大環內酯類抗生素和糊精混合，再加入羥丙基甲基纖維素溶液混合均勻，然后擠出并滾圓成顆粒，最后干燥制成丸芯；(3)將步驟(2)制備的丸芯置于沸騰包衣機中，將步驟(2)制備的腸溶包衣液均勻噴射在所述丸芯表面，制備得到腸溶微丸。在本發明第二方面的方法中，優選沸騰包衣機的包衣參數為現有國內企業生產所用的常規參數，這樣無需調整生產線，即，進風溫度為60°C，出風溫度為40°C，噴射流量為300ml/min，包衣時間為80分鐘。在第三方面，本發明提供了腸溶包衣液，其由聚丙烯酸樹脂II、鄰苯二甲酸二乙酯、吐溫-80和乙醇溶液組成。該腸溶包衣液適合沸騰式包衣造粒機(尤其是BF120B型沸騰包衣機)進行生產合格的腸溶微丸產品。在本發明第三方面的腸溶包衣液中，優選所述乙醇溶液是濃度大于80% (w/w)的乙醇溶液，更優選是濃度大于90% (w/w)的乙醇溶液，如，95% (w/w)的乙醇溶液。本發明取得的有益效果在于使用了當前國內常規的包衣機，但仍舊能生產出合格的產品；所使用的設備能耗低，生產效率高，從而降低了生產成本；本發明的腸溶包衣液配方更為簡單，用量更省，進一步節約了成本，但是能夠用沸騰式包衣造粒機進行包衣。本發明引用了公開文獻，這些文獻是為了更清楚地描述本發明，它們的全文內容均納入本文進行參考，就好像它們的全文已經在本文中重復敘述過一樣。為了便于理解，以下將通過具體的實施例對本發明進行詳細地描述。需要特別指出的是，這些描述僅僅是示例性的描述，并不構成對本發明范圍的限制。依據本說明書的論述，本發明的許多變化、改變對所屬領域技術人員來說都是顯而易見了。
具體實施例方式以下采用具體的實施例進行描述，如有未盡之處，可以參考《制藥工藝學》(化學工業出版社)等本領域通用的書籍和手冊以及我國藥監管理部門的指引和廠商提供的說明書等。實施例I紅霉素腸溶微丸的制備實施例(I)將聚丙烯酸樹脂II I份置于15份95% (v/v)乙醇中，待聚丙烯酸樹脂充分溶解后，加入鄰苯二甲酸二乙酯O. 15份和吐溫-80 O. 15份，攪拌均勻后，即得腸溶包衣液， 備用。(2)將紅霉素I份，糊精0.2份混合，加入0.15份4% (w/w)羥丙基甲基纖維素(HPMC)溶液，在CH-150槽型混合機(可購自江陰中瑞干燥設備有限公司)中充分混合均勻，然后用TC-42型擠出機(可購自廣東恒聯食品機械有限公司)擠出并用QZL-550型滾圓機(可購自常州佳發制粒干燥設備有限公司)滾圓成顆粒，最后用CT-C-III型熱風循環烘箱(可購自江陰中瑞干燥設備有限公司)干燥制成平均粒徑為0.9毫米的微丸，備用。(3)將步驟(2)制備的微丸置于BF120B型沸騰包衣機(可購自上海遠東制藥機械總廠)中，調節使進風溫度穩定為60°C、出風溫度穩定為40°C，將步驟(2)制備的腸溶包衣液通過噴槍均勻地噴在該微丸表面，流量300ml/min，進行80分鐘，完成包衣，制備得到腸溶微丸。經包衣，制得的腸溶微丸比步驟(2)制備的微丸增重8%。制得的腸溶微丸可以裝入膠囊。實施例2羅紅霉素腸溶微丸的制備實施例(I)將聚丙烯酸樹脂II I份置于22份95% (v/v)乙醇中，待聚丙烯酸樹脂充分溶解后，加入鄰苯二甲酸二乙酯O. 25份和吐溫-80 O. 25份，攪拌均勻后，即得腸溶包衣液，備用。(2)將羅紅霉素I份，糊精O. 2份混合，加入O. 15份4% (w/w)羥丙基甲基纖維素溶液，在CH-150槽型混合機中充分混合均勻，然后用TC-42型擠出機擠出并用QZL-550型滾圓機滾圓成顆粒，最后用CT-C-III型熱風循環烘箱干燥制成平均粒徑為I. 2毫米的微丸，備用。(3)將步驟(2)制備的微丸置于BF120B型沸騰包衣機中，調節使進風溫度穩定為60°C、出風溫度穩定為40°C，將步驟(2)制備的腸溶包衣液通過噴槍均勻地噴在該微丸表面，流量300ml/min，進行60分鐘，完成包衣，制備得到腸溶微丸。經包衣，制得的腸溶微丸比步驟(2)制備的微丸增重7%。 制得的腸溶微丸可以裝入膠囊。實施例3地紅霉素腸溶微丸的制備實施例(I)將聚丙烯酸樹脂II I份置于22份95% (v/v)乙醇中，待聚丙烯酸樹脂充分溶解后，加入鄰苯二甲酸二乙酯O. 2份和吐溫-80 O. 2份，攪拌均勻后，即得腸溶包衣液，備用。(2)將地紅霉素I份，糊精O. 2份混合，加入O. 15份4% (w/w)羥丙基甲基纖維素溶液，在CH-150槽型混合機中充分混合均勻，然后用TC-42型擠出機擠出并用QZL-550型滾圓機滾圓成顆粒，最后用CT-C-III型熱風循環烘箱干燥制成平均粒徑為I. O毫米的微丸，備用。(3)將步驟(2)制備的微丸置于BF120B型沸騰包衣機中，調節使進風溫度穩定為60°C、出風溫度穩定為40°C，將步驟(2)制備的腸溶包衣液通過噴槍均勻地噴在該微丸表面，流量300ml/min，進行75分鐘，完成包衣，制備得到腸溶微丸。經包衣，制得的腸溶微丸比步驟(2)制備的微丸增重7. 5%。制得的腸溶微丸可以裝入膠囊。實施例4克拉霉素腸溶微丸的制備實施例 參照實施例I的步驟和配方，只是將其中的紅霉素換成克拉霉素，其他條件均相同。經包衣，最終步驟(3)制得的腸溶微丸比步驟(2)制備的微丸增重7.8%。制得的腸溶微丸可以裝入膠囊。實施例5阿奇霉素腸溶微丸的制備實施例參照實施例I的步驟和配方，只是將其中的紅霉素換成阿奇霉素，其他條件均相同。經包衣，最終步驟⑶制得的腸溶微丸比步驟⑵制備的微丸增重8%。制得的腸溶微丸可以裝入膠囊。 比較實施例本發明配方同現有技術及相似配方的比較采用表I中所列的腸溶包衣液配方，按照實施例I所述的方法用沸騰包衣機制備腸溶微丸，它們的制備和結果與上述實施例制備的腸溶微丸做比較，結果如表I所示，中國專利200810069467. 6號公開的紅霉素腸溶膠囊中腸溶微丸的配方并不適合沸騰式包衣造粒機來制備，而只有本發明優化的腸溶包衣液配方才適合，而且制備的腸溶微丸均達到藥監局規定的標準。表I比較結果
權利要求
1.大環內酯類抗生素腸溶微丸，其包括丸芯和包裹在丸芯外的包衣層，其特征在于，所述丸芯由大環內酯類抗生素、糊精和羥丙基甲基纖維素組成，所述包衣層是用沸騰包衣機將腸溶包衣液噴在所述丸芯表面而制成的，其中所述腸溶包衣液由聚丙烯酸樹脂II、鄰苯二甲酸二乙酯、吐溫-80和乙醇溶液(優選是濃度大于80% (w/w)的乙醇溶液，如95% (w/w)的乙醇溶液)組成，其中大環內酯類抗生素不是紅霉素。
2.權利要求I所述的大環內酯類抗生素腸溶微丸，其中丸芯和包衣層的重量比為I O. 05 O. 1，優選為 I : O. 06 O. 09。
3.權利要求I所述的大環內酯類抗生素腸溶微丸，其中丸芯的粒徑為O.85 I. 4毫米，優選為O. 9 I. 2毫米。
4.權利要求I所述的大環內酯類抗生素腸溶微丸，其中大環內酯類抗生素、糊精和羥丙基甲基纖維素的重量比為1000 150 300 3 15，優選為1000 200 6。
5.權利要求I所述的大環內酯類抗生素腸溶微丸，其中聚丙烯酸樹脂II、鄰苯二甲酸二乙酯、吐溫-80和乙醇溶液的重量比為I : O. 15 O. 25 O. 15 O. 25 13 25，優選為 I : O. 15 O. 25 O. 15 O. 25 15 22。
6.權利要求I所述的大環內酯類抗生素腸溶微丸，其中沸騰包衣機是BF120B型沸騰包衣機。
7.權利要求I所述的大環內酯類抗生素腸溶微丸,其中大環內酯類抗生素選自地紅霉素、羅紅霉素、克拉霉素、阿奇霉素、麥迪霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、柱晶白霉素和其混合物或者其與紅霉素的混合物，優選選自地紅霉素、羅紅霉素、克拉霉素和阿奇霉素。
8.權利要求I 7之任一所述的大環內酯類抗生素腸溶微丸的制備方法，其包括 (1)將聚丙烯酸樹脂II溶于乙醇溶液中，加入鄰苯二甲酸二乙酯和吐溫-80，混合均勻，即得腸溶包衣液； (2)將大環內酯類抗生素和糊精混合，再加入羥丙基甲基纖維素溶液混合均勻，然后擠出并滾圓成顆粒，最后干燥制成丸芯； (3)將步驟(2)制備的丸芯置于沸騰包衣機中，將步驟(2)制備的腸溶包衣液均勻噴射在所述丸芯表面，制備得到腸溶微丸。
9.權利要求8所述制備方法，其中沸騰包衣機的包衣參數為進風溫度為60°C，出風溫度為40°C，噴射流量為300ml/min，包衣時間為50 100分鐘。
10.大環內酯類抗生素腸溶微丸制劑，優選為膠囊劑，其包括權利要求I 7之任一所述的大環內酯類抗生素腸溶微丸。
全文摘要
本發明提供了大環內酯類抗生素腸溶微丸，其適于使用沸騰包衣造粒機制備，其中腸溶包衣液由聚丙烯酸樹脂II、鄰苯二甲酸二乙酯、吐溫-80和乙醇溶液組成。另外，本發明還提供了制備該大環內酯類抗生素腸溶微丸的工藝以及中間材料，如腸溶包衣液等。
文檔編號A61K31/7052GK102908317SQ20111021831
公開日2013年2月6日 申請日期2011年8月1日 優先權日2011年8月1日
發明者朱菊紅, 錢艷芬, 金鑫, 王旦, 周益成 申請人:浙江麗水眾益藥業有限公司