專利名稱：經氘代的吡唑嘧啶酮以及包含該化合物的藥物組合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及經氘代的吡唑嘧啶酮以及包含該化合物的藥物組合物。
各種不同的吡唑嘧啶酮衍生物是已知的極為有效的、選擇性的cGMPPDE5抑制劑，其被用于治療的有心臟和循環系統的疾病、高血壓和勃起障礙。這類物質的已知的代表是Sildenafil(US 5250534 A1，EP 463756B1)。
本發明的任務是提供與已知的化合物相比具有改善的藥物動力學和/或藥效學上的性能的吡唑嘧啶酮。
現在令人驚奇地發現，本發明的經氘代的吡唑嘧啶酮與相應的未經氘代的化合物相比具有明顯較好的藥物動力學和/或藥效學上的性能。
根據本發明，本發明的任務也可以通過提供通式I的經氘代的吡唑嘧啶酮來解決 其中R1相互獨立地是H或D，R2是C1-C3-烷基、C1-C3-氘代烷基或C1-C3-全氘代烷基，R3是H、D、C1-C6-烷基、C1-C6-氘代烷基或C1-C6-全氘代烷基，R4相互獨立地是H或D，R5是H或D，R6是H、D、C1-C3-烷基、C1-C3-氘代烷基或C1-C3-全氘代烷基，R7是C1-C3-烷基、C1-C3-氘代烷基或C1-C3-全氘代烷基，并且其中基團R1至R4中的至少一個是氘或包含氘。
優選通式I的經氘代的吡唑嘧啶酮，其中R1是D，R2是C1-C3-烷基、C1-C3-氘代烷基或C1-C3-全氘代烷基，R3是C1-C6-烷基、C1-C6-氘代烷基或C1-C6-全氘代烷基，R4相互獨立地是H或D，R5是H或D，R6是C1-C3-烷基、C1-C3-氘代烷基或C1-C3-全氘代烷基，R7是C1-C3-烷基、C1-C3-氘代烷基或C1-C3-全氘代烷基。
特別優選通式I的經氘代的吡唑嘧啶酮，其中R1相互獨立地是H或D，R2是全氘代乙基，R3是C1-C6-烷基、C1-C6-氘代烷基或C1-C6-全氘代烷基，R4相互獨立地是H或D，R5是H或D，R6是C1-C3-烷基、C1-C3-氘代烷基或C1-C3-全氘代烷基和R7是C1-C3-烷基、C1-C3-氘代烷基或C1-C3-全氘代烷基。
更優選地是通式I的經氘代的吡唑嘧啶酮，其中R1相互獨立地是H或D，R2是C1-C3-烷基、C1-C3-氘代烷基或C1-C3-全氘代烷基，R3是三氘代甲基，R4相互獨立地是H或D，R5是H或D，R6是C1-C3-烷基、C1-C3-氘代烷基或C1-C3-全氘代烷基和R7是C1-C3-烷基、C1-C3-氘代烷基或C1-C3-全氘代烷基。
有利地是通式I的經氘代的吡唑嘧啶酮，其中R1相互獨立地是H或D，R2是C1-C3-烷基、C1-C3-氘代烷基或C1-C3-全氘代烷基，R3是C1-C6-烷基、C1-C6-氘代烷基或C1-C6-全氘代烷基，R4是D，R5是H或D，R6是C1-C3-烷基、C1-C3-氘代烷基或C1-C3-全氘代烷基和R7是C1-C3-烷基、C1-C3-氘代烷基或C1-C3-全氘代烷基。
特別有利地是通式I的經氘代的吡唑嘧啶酮，其中R1是D，R2是C1-C3-烷基、C1-C3-氘代烷基或C1-C3-全氘代烷基，R3是C1-C6-烷基、C1-C6-氘代烷基或C1-C6-全氘代烷基，R4相互獨立地是H或D，R5是D，R6是C1-C3-烷基、C1-C3-氘代烷基或C1-C3-全氘代烷基和R7是C1-C3-烷基、C1-C3-氘代烷基或C1-C3-全氘代烷基。
更有利地是通式I的經氘代的吡唑嘧啶酮，其中R1是D，R2是全氘代乙基，R3是C1-C6-烷基、C1-C6-氘代烷基或C1-C6-全氘代烷基，R4相互獨立地是H或D，R5是H或D，R6是三氘代甲基和R7是C1-C3-烷基、C1-C3-氘代烷基或C1-C3-全氘代烷基。
最有利地是通式I的經氘代的吡唑嘧啶酮，其中R1是D，R2是全氘代乙基，R3是C1-C6-烷基、C1-C6-氘代烷基或C1-C6-全氘代烷基，R4相互獨立地是H或D，R5是H或D，R6是C1-C3-烷基、C1-C3-氘代烷基或C1-C3-全氘代烷基和R7是全氘代正丙基。
根據本發明，該任務是通過提供通式I的吡唑嘧啶酮解決的，即5-[2-d5-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)苯基]-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氫吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮，5-[2-d5-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)-3，4，6-三氘代苯基]-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氫吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮，5-[2-d5-乙氧基-5-(4-三氘代甲基哌嗪-1-磺酰基)-3，4，6-三氘代苯基]-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氫吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮，5-[2-d5-乙氧基-5-(d11-4-甲基哌嗪-1-磺酰基)-3，4，6-三氘代苯基]-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氫吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮，5-[2-d5-乙氧基-5-(d11-4-甲基哌嗪-1-磺酰基)-3，4，6-三氘代苯基]-1-三氘代甲基-3-正丙基-1，6-二氫吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮，5-[2-d5-乙氧基-5-(d11-4-甲基哌嗪-1-磺酰基)-3，4，6-三氘代苯基]-1-三氘代甲基-3-正丙基-1，6-二氫吡唑[4，3-d]-6D-嘧啶-7-酮，5-[2-d5-乙氧基-5-(d11-4-甲基哌嗪-1-磺酰基)-3，4，6-三氘代苯基]-1-三氘代甲基-3-正-d7-丙基-1，6-二氫吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮，5-[2-d5-乙氧基-5-(d11-4-甲基哌嗪-1-磺酰基)-3，4，6-三氘代苯基]-1-三氘代甲基-3-正-d7-丙基-1，6-二氫吡唑[4，3-d]-6D-嘧啶-7-酮，5-[2-乙氧基-5-(4-三氘代甲基哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氫吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮，5-[2-乙氧基-5-(4-三氘代甲基哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-1-三氘代甲基-3-正丙基-1，6-二氫吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮，5-[2-乙氧基-5-(4-三氘代甲基哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-1-甲基-3-正-d7-丙基-1，6-二氫吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮，
5-[2-乙氧基-5-(4-三氘代甲基哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氫吡唑[4，3-d]-6D-嘧啶-7-酮，5-[2-乙氧基-5-(d11-4-甲基哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-1-三氘代甲基-3-正丙基-1，6-二氫吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮，5-[2-乙氧基-5-(d11-4-甲基哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-1-甲基-3-正-d7-丙基-1，6-二氫吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮，5-[2-乙氧基-5-(d11-4-甲基哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-1-三氘代甲基-3-正-d7-丙基-1，6-二氫吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮和5-[2-乙氧基-5-(d11-4-甲基哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-1-三氘代甲基-3-正-d7-丙基-1，6-二氫吡唑[4，3-d]-6D-嘧啶-7-酮，5-[2-d5-乙氧基-5-(哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氫吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮，5-[2-d5-乙氧基-5-(哌嗪-1-磺酰基)-3，4，6-三氘代苯基]-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氫吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮，5-[2-d5-乙氧基-5-(2，2，3，3，5，5，6，6-八氘代哌嗪-1-磺酰基)-3，4，6-三氘代苯基]-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氫吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮，5-[2-d5-乙氧基-5-(2，2，3，3，5，5，6，6-八氘代哌嗪-1-磺酰基)-3，4，6-三氘代苯基]-1-三氘代甲基-3-正丙基-1，6-二氫吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮，5-[2-d5-乙氧基-5-(2，2，3，3，5，5，6，6-八氘代哌嗪-1-磺酰基)-3，4，6-三氘代苯基]-1-三氘代甲基-3-正丙基-1，6-二氫吡唑[4，3-d]-6D-嘧啶-7-酮，5-[2-d5-乙氧基-5-(2，2，3，3，5，5，6，6-八氘代哌嗪-1-磺酰基)-3，4，6-三氘代苯基]-1-三氘代甲基-3-正-d7-丙基-1，6-二氫吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮，5-[2-d5-乙氧基-5-(2，2，3，3，5，5，6，6-八氘代哌嗪-1-磺酰基)-3，4，6-三氘代苯基]-1-三氘代甲基-3-正-d7-丙基-1，6-二氫吡唑[4，3-d]-6D-嘧啶-7-酮，
5-[2-乙氧基-5-(2，2，3，3，5，5，6，6-八氘代哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-1-三氘代甲基-3-正丙基-1，6-二氫吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮，5-[2-乙氧基-5-(2，2，3，3，5，5，6，6-八氘代哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-1-甲基-3-正-d7-丙基-1，6-二氫吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮，5-[2-乙氧基-5-(2，2，3，3，5，5，6，6-八氘代哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-1-三氘代甲基-3-正-d7-丙基-1，6-二氫吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮，5-[2-乙氧基-5-(2，2，3，3，5，5，6，6-八氘代哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-1-三氘代甲基-3-正-d7-丙基-1，6-二氫吡唑[4，3-d]-6D-嘧啶-7-酮，5-[2-d5-乙氧基-5-(d9-哌嗪-1-磺酰基)-3，4，6-三氘代苯基]-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氫吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮，5-[2-d5-乙氧基-5-(d9-哌嗪-1-磺酰基)-3，4，6-三氘代苯基]-1-三氘代甲基-3-正丙基-1，6-二氫吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮，5-[2-d5-乙氧基-5-(d9-哌嗪-1-磺酰基)-3，4，6-三氘代苯基]-1-三氘代甲基-3-正丙基-1，6-二氫吡唑[4，3-d]-6D-嘧啶-7-酮，5-[2-d5-乙氧基-5-(d9-哌嗪-1-磺酰基)-3，4，6-三氘代苯基]-1-三氘代甲基-3-正-d7-丙基-1，6-二氫吡唑[4，3-d]-嘧啶-7-酮，5-[2-d5-乙氧基-5-(d9-哌嗪-1-磺酰基)-3，4，6-三氘代苯基]-1-三氘代甲基-3-正-d7-丙基-1，6-二氫吡唑[4，3-d]-6D-嘧啶-7-酮，5-[2-乙氧基-5-(d9-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-1-三氘代甲基-3-正丙基-1，6-二氫吡唑[4，3-d]-嘧啶-7-酮，5-[2-乙氧基-5-(d9-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-1-甲基-3-正-d7-丙基-1，6-二氫吡唑[4，3-d]-嘧啶-7-酮，5-[2-乙氧基-5-(d9-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-1-三氘代甲基-3-正-d7-丙基-1，6-二氫吡唑[4，3-d]-嘧啶-7-酮，5-[2-乙氧基-5-(d9-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-1-三氘代甲基-3-正-d7-丙基-1，6-二氫吡唑[4，3-d]-6D-嘧啶-7-酮，優選的是本發明的經氘代的吡唑嘧啶酮以及其生理上可接受的鹽的應用，其用于抑制血小板粘附和集聚，用于長期增強記憶力和學習能力，以及用于治療心臟和循環系統的疾病、高血壓、肺動脈高血壓、勃起障礙和阻塞性呼吸道疾病例如支氣管性哮喘。
特別優選的是本發明的經氘代的吡唑嘧啶酮以及其生理上可接受的鹽的應用，其用于制備抑制血小板粘附和集聚，用于長期增強記憶力和學習能力，以及用于治療心臟和循環系統的疾病、高血壓、肺動脈高血壓、勃起障礙和阻塞性呼吸道疾病例如支氣管性哮喘的藥物組合物。
特別優選的是藥物組合物，其除制藥學上可接受的助劑和/或添加劑外還包括用于抑制血小板粘附和集聚，用于長期增強記憶力和學習能力，以及用于治療心臟和循環系統的疾病、高血壓、肺動脈高血壓、勃起障礙和阻塞性呼吸道疾病例如支氣管性哮喘的本發明的經氘代的吡唑嘧啶酮以及其生理上可接受的鹽。
本發明的經氘代的吡唑嘧啶酮的制備按照未經氘代的化合物的制備方法進行。
類似于未經氘代的吡唑嘧啶酮的合成例如描述在US 5250534 A1、EP 463756 B1、EP 994115 A2和EP 812845 B1中。所述實施方法主要在環化為嘧啶酮體系的時機上鑒于哌嗪基團的引入有所不同。
在產率和純度方面，EP 812845 B1中描述的合成方法優于其它的方法。在這種情況下，從取代的吡唑開始，其與經甲基哌嗪取代的乙氧基苯甲酸鍵合，并且在最后一步中被環化為吡唑嘧啶酮。
本發明的經氘代的吡唑嘧啶酮在反應路徑方面是按照該專利申請進行合成，其中視需要可以改變反應條件以避免H/D-置換。
在合成本發明的化合物時，如果從3-正丙基吡唑-5-羧酸乙酯出發，那么其制備方法類似于Seki等[Chem.Pharm.Bull.，32(4)，1568-1577頁，1984]。為了合成在3位上被取代的衍生物，由相應的氘代前體開始。
類似于US 5250534或者EP 463756，采用硫酸二甲酯或經氘代的硫酸二甲酯通過N-甲基化將該吡唑轉化為視需要經氘代的1-甲基-3-正丙基吡唑-5-羧酸酯。該化合物的酯水解在氘代羧酸酯的存在下于酸性的氯化氘溶液的使用下進行。未經氘代的羧酸酯類似于US 5250534進行堿性水解。
為了使該吡唑羧酸硝化，如US 5250534或者EP 463756所述，采用由發煙硝酸和發煙硫酸組成的混合物。在本發明的實施方式中，描述了在七鉬酸六銨(Ammoniumheptamolybdat)的存在下，在溫和的條件下，借助于硝酸硝化1-位經氘代的化合物(Sana et al.，Chem.Lett.，48-49頁，2000)。
視需要經氘代的1-甲基-4-硝基-3-正丙基吡唑-5-羧酸通過與亞硫酸二氯和氫氧化銨溶液反應被轉化為5-甲酰胺(US5250534或者EP463756)。通過硝基還原可以由此獲得4-氨基-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺，其中在類似于Ram et al.[Tetrahedron Lett.，Vol.25(32)，3415-3418頁，1984]還原經氘代的吡唑時，在室溫下，在甲酸銨的存在下，采用Pd/C進行該反應。
在合成的第二部分中，類似于EP 812845 B1將2-乙氧基苯甲酸或經氘代的2-乙氧基苯甲酸在5-位上磺基氯化，隨后與視需要經氘代的4-甲基哌嗪反應，這樣獲得了2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪磺酰基)苯甲酸或者在使用氘代原料下獲得相應經氘代的化合物。
本發明采用的全氘代哌嗪衍生物的制備類似于制備未經氘代的化合物的已知規定進行(US 2905673、DE 2205597、DE 3836781)。
類似于Shetty et al.[J.Labelled Compd.Radiopharm.，Vol.18(11)，1633-1640頁，1981]制備3，3，5，5-四氘代-1-甲基哌嗪。
為了合成2，2，6，6-四氘代-1-甲基哌嗪和2，2，6，6-四氘代-1-(三氘代甲基)哌嗪，類似于Dischino et al.[J.Labelled Compd.Radiopharm.，Vol.25(4)，359-367頁，1987]將N-芐基imidino二乙酸與脲反應，并且將經形成的1-芐基-3，5-哌嗪二酮與LiAlD4反應以生成1-芐基-3，3，5，5-四氘代哌嗪。然后在稍微改動的規定下使其與甲基碘或三氘代甲基碘反應，隨后脫芐基化。
至此隨后的在N，N-羰基二咪唑的存在下進行該吡唑衍生物與經取代的苯甲酸的鍵合。在最后的反應步驟中進行的該體系的環化是在加入叔丁醇鉀的條件下在叔丁醇中進行的。通過加入氯化氘溶液使反應產物沉淀出，分離出氘代率至少是98％的本發明的經氘代的吡唑嘧啶酮。
常規的生理上可接受的無機和有機酸例如是鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸、草酸、馬來酸、富馬酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、檸檬酸、水楊酸、己二酸和苯甲酸。可使用的其它酸例如描述在Fortschritte derArzneimittelforschung，Bd.10，224-225頁，Birkhuser Verlag，Basel und Stuttgart，1966和Journal of Pharmaceutical Sciences，Bd.66，1-5頁(1977)。
一般，該酸性加成鹽是以本身已知的方式，通過游離堿或其溶液與相應酸或其溶液在有機溶劑中混合獲得的，所述的有機溶劑例如是低級醇例如甲醇、乙醇、正丙醇或異丙醇；或低級酮例如丙酮、甲基乙基酮或甲基-異丁基酮；或醚例如二乙醚、四氫呋喃或二噁烷。為了較好地析出晶體也可以使用上述溶劑的混合物。此外，本發明使用的化合物的酸性加成鹽的生理上可接受的水溶液可以在含水的酸性溶液中制備。
本發明化合物的酸性加成鹽可以以本身已知的方式例如通過堿或離子交換被轉化為游離堿。由該游離堿通過被無機或有機酸特別是那些適合于形成治療學上可使用的鹽的酸反應可以獲得其它的鹽。該新化合物的這些鹽或其它鹽例如苦味酸鹽等也可以如下用于游離堿的提純，即將游離堿轉化為鹽，分離出該鹽，并從該鹽中再次釋放出所述的堿。
還有用于經口、頰、舌下、直腸、皮下、靜脈內或肌肉給藥的或者用于吸入的藥物組合物也是本發明的內容，其除常規載體和稀釋劑外還包含通式I的化合物或其酸性加成鹽作為活性成分。
本發明的藥物是以已知的方式相應于所需的具有適合劑量的給藥方式由常規的固體或液體載體或稀釋劑和常規使用的制藥工藝上的助劑制備的。優選的制劑是適合于口服、頰或舌下施用的給藥形式。這樣的給藥形式例如是片劑、咀嚼片、吮吸片、覆膜片劑、糖衣藥丸、膠囊、藥丸、粉劑、溶液或懸浮液或者長效形式(Depotformen)。
當然也可以考慮胃腸外制劑，例如注射液。此外例如栓劑也被認為是制劑。相應的片劑例如是通過活性成分與已知的助劑例如惰性稀釋劑如葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、聚乙烯吡咯烷酮；崩解劑例如玉米淀粉或藻酸；粘結劑例如淀粉或明膠；潤滑劑例如硬脂酸鎂或滑石和/或用于長效的助劑例如羧基聚亞甲基、羧基甲基纖維素、乙酸對苯二甲酸纖維素或者聚乙酸乙烯酯混合而獲得的。片劑也可以由多層組成。
相應地，糖衣藥丸可以通過將類似于片劑制備的芯包用在糖衣藥丸的涂層中常規使用的助劑涂覆而制備，所述助劑例如聚乙烯吡咯烷酮或蟲膠、阿拉伯樹膠、滑石、二氧化鈦或糖。在此糖衣層也可以由多層組成，其中可以使用上述在片劑時提及的助劑。
具有本發明所用的活性成分的溶液或懸浮液附加地可以包含例如改善口味的助劑例如糖精、環己烷基磺酸鹽(Cyclamat)或者糖以及例如芳香物質如香蘭素或橙子提取物。此外它們還包含懸浮助劑例如羧基甲基纖維素鈉或防腐劑例如對羥基苯甲酸酯。含活性成分的膠囊例如可以通過活性成分與惰性載體例如乳糖或山梨醇混合并包封在明膠膠囊中來制備。適合的栓劑例如可以通過與用于此的載體例如中性脂肪或者聚乙二醇或其衍生物預混合而制備。
本發明藥物組合物的制備方法是本身已知的，并描述在專業人員已知的手冊上，例如Hager’s Handbuch(5.)2，622-1045；List等，Arzneiformenlehre，StuttgartWiss.Verlagsges.1985；Sucker等，Pharmazeutische Technologie，StuttgartThieme 1991；Ullmann’s Enzyklopdie(5.)A 19，241-271；Voigt，PharmazeutischeTechnologie，BerlinUllstein Mosby 1995。
下面的實施例詳細說明本發明實施例1制備1-三氘代甲基-3-正丙基吡唑-5-羧酸乙酯類似于未氘代化合物的制備方法，使18.3克3-正丙基吡唑-5-羧酸乙酯與13.5克硫酸d6-二甲基酯在90℃下相互反應2.5小時。隨后將該混合物溶解在二氯甲烷中，用碳酸鈉水溶液洗滌，分離有機相，并干燥，在除去溶劑之后通過柱色譜法進行純化。獲得14.2克1-三氘代甲基-3-正丙基吡唑-5-羧酸乙酯，其無色油狀物。
產率71％計算值C60.28％；H9.61％；N14.06％實測值C60.35％，H9.70％；N14.05％1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.10(3H，t)；1.35(3H，t)；1.73(2H，m)；4.21(2H，q)；6.80(1H，s)。
實施例2制備4D-1-三氘代甲基-3-正丙基吡唑-5-氘代羧酸將9.96克1-三氘代甲基-3-正丙基吡唑-5-羧酸乙酯懸浮在氯化氘溶液中，并在回流下加熱15小時，從而使該羧酸酯水解在氯化氘溶液中。在該處理之后，分離出5.7克反應產物，其是象牙色晶體。
產率66％熔點147-151℃計算值C55.47％；H9.89％；N16.17％實測值C55.60％，H9.82％；N16.12％1H-NMR(200MHz，d6-DMSO)δ0.87(3H，t)；1.60(2H，m)；2.49(2H，t)。
實施例3制備1-三氘代甲基-4-硝基-3-正丙基吡唑-5-羧酸在七鉬酸六銨的存在下，借助于硝酸進行吡唑羧酸的硝化。將8.66克4D-1-三氘代甲基-3-正丙基吡唑-5-氘代羧酸溶解在二氯甲烷中，并在加入3.15毫升70％硝酸和61.75克七鉬酸六銨之后在回流下加熱6小時。過濾反應混合物，除去溶劑，并將獲得的固體進行柱色譜法純化。獲得8.43克產物，其是白色固體。
產率78％熔點122-126℃
計算值C44.44％；H6.52％；N19.44％實測值C44.37％，H6.49％；N19.38％1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ0.92(3H，t)；1.65(2H，m)；2.51(2H，t)；10.6(1H，s)。
實施例4制備1-三氘代甲基-4-硝基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺以本身已知的方式，將10.85克1-三氘代甲基-4-硝基-3-正丙基吡唑-5-羧酸加入50毫升亞硫酸二氯中，并將該混合物在回流下加熱3小時。將過剩的亞硫酸二氯在真空中蒸餾出，將殘余物與丙酮混合，并小心地加入冰冷的與冰混合的氫氧化銨水溶液中。過濾出沉淀的反應產物，獲得7.85克甲酰胺，其是淺黃色固體。
產率73％熔點137-141℃計算值C44.64％；H7.02％；N26.03％實測值C44.72％，H7.08％；N26.10％1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ0.93(3H，t)；1.64(2H，m)；2.51(2H，t)；6.70(2H，s)。
實施例5制備4-氨基-1-三氘代甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺在氬氣下，將10.8克硝基化合物溶解在干燥的甲醇中，并加入2.5克10％的Pd-C溶液。將反應混合物與14.5克無水的甲酸銨混合，并在室溫下攪拌30分鐘。過濾出催化劑，并用干燥的甲醇洗滌。將濾液濃縮，在殘余物中加入水，并用二氯甲烷振搖萃取產物。在干燥之后濃縮有機相，獲得7.5克4-氨基-1-三氘代甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺，其是白色固體。
產率81％熔點96-98℃計算值C51.87％；H9.25％；N30.25％實測值C51.93％，H9.22％；N30.19％1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ0.93(3H，t)；1.64(2H，m)；2.51(2 H，t)；4.60(2H，s)；6.70(2H，s)。
實施例6制備1，3，4，6-四氘代-5-氯磺酰基-2-d5-乙氧基苯甲酸類似于未氘代化合物的制備方法，在攪拌下，將冰冷的由7.5毫升亞硫酸二氯和28.2毫升氯磺酸的混合物加入17.7克熔融的d10-2-乙氧基苯甲酸中，其中反應混合物的溫度保持低于25℃。將該反應混合物在室溫下攪拌18小時，隨后小心地傾倒在冰水混合物中，并再攪拌1小時。分離析出的產物，干燥，并從己烷/甲苯混合物中再結晶出。獲得20.45克淺黃色固體。
產率75％熔點111-114℃計算值C39.63％；H6.28％；實測值C39.88％，H6.20％；13C-NMR(200MHz，d6-DMSO)δ15.10(sept)；64.70(quint)；114.20(t)；118.30(s)；128.4(t)；131.70(t)；136.20(s)；171.30(s)。
實施例7制備2-d5-乙氧基-5-(4-d11-甲基哌嗪-1-磺酰基)-3，4，6-三氘代苯甲酸以本身已知的方式制備，即在10℃下，在攪拌下將25.8克d12-4-甲基哌嗪加入27.3克1，3，4，6-四氘代-5-氯磺酰基-2-d5-乙氧基苯甲酸于95毫升水的懸浮液中。在加入期間反應混合物的溫度保持低于20℃。將該溶液冷卻至10℃，并在該溫度下再攪拌2小時。過濾出沉積的固體，用冰水洗滌，并干燥。獲得26.75克粗產物，在取出用于檢驗結構(Strutursicherung)的試樣之后立即對其進行進一步處理。
產率77％熔點192-196℃計算值C48.39％；H11.30％；N8.06％實測值C48.27％，H11.25％；N8.00％13C-NMR(200MHz，CDCl3)δ14.90(sept)；39.20(quint)；46.00-46.40(m)；56.10-56.50(m)；113.70(t)；115.90(s)；127.60(t)；131.70(t)；129.50(s)；162.90(s)；171.30(s)。
實施例8制備4-[2-d5-乙氧基-(4-d11-甲基哌嗪-1-磺酰基)-3，4，6-三氘代苯甲酰氨基]-1-三氘代甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺該化合物的制備類似于未氘代化合物的制備方法，即將27.3克2-d5-乙氧基-5-(4-d11-甲基哌嗪-1-基磺酰基)-3，4，6-三氘代苯甲酸與17.9克N，N’-羰基二咪唑在乙酸乙酯中相互混合，并在55℃下相互反應30分鐘，隨后在加熱至回流下再反應2小時。將該反應混合物加入16.7克4-氨基-1-三氘代甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺中，并在室溫下攪拌72小時。分離出沉淀的固體。繼續處理該產物而無需進一步純化，僅是取出用于檢驗結構的試樣，并使其從含水甲醇中再結晶出。獲得29.6克產物。
產率85％熔點202-205℃計算值C51.34％；H10.57％；N16.33％
實測值C51.43％，H10.49％；N16.28％13C-NMR(200MHz，CDCl3)δ13.90-14.30(m)；22.10(quint)；25.40(quint)；32.90(sept)；39.00(sept)；46.30-46.70(m)；56.70-57.10(m)；63.90(quint)；115.20(t)；120.10(s)；122.60(s)；125.70(t)；130.80-131.20(m)；141.30(s)；158.7(s)；164.20(s)；171.10(s)。
實施例9制備5-[2-d5-乙氧基-5-(d11-4-甲基哌嗪-1-磺酰基)-3，4，6-三氘代苯基]-1-三氘代甲基-3-正丙基-1，6-二氫吡唑[4，3-d]-6D-嘧啶-7-酮以本身已知的方式，將12.9克4-[2-d5-乙氧基-(4-d11-甲基哌嗪-1-磺酰基)-3，4，6-三氘代苯甲酰氨基]-1-三氘代甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺懸浮在叔丁醇中，并加入3.37克叔丁醇鉀。將該混合物在回流下加熱8小時，冷卻至室溫，并加入水。在形成的溶液中滴加氯化氘的水溶液。將沉淀出的反應產物在pH7和10℃下粒化1小時，隨后過濾，并用水洗滌和干燥。分離出10.36克產物。
產率83％熔點186-188℃計算值C53.09％；H10.72％；N16.89％實測值C53.21％，H10.83％；N16.75％13C-NMR(200MHz，CDCl3)δ13.90-14.30(m)；22.80(quint)；25.20(quint)；32.80(sept)；39.00(sept)；46.30-46.70(m)；56.70-57.10(m)；65.80(quint)；106.50(s)；115.20(t)；119.30(s)；124.00(t)；128.30(t)；131.60(s)；134.30(s)148.50(s)；161.30(s)；163.20(s)；171.80(s)。
權利要求
1.通式I的經氘代的吡唑嘧啶酮 其中R1相互獨立地是H或D，R2是C1-C3-烷基、C1-C3-氘代烷基或C1-C3-全氘代烷基，R3是H、D、C1-C6-烷基、C1-C6-氘代烷基或C1-C6-全氘代烷基，R4相互獨立地是H或D，R5是H或D，R6是H、D、C1-C3-烷基、C1-C3-氘代烷基或C1-C3-全氘代烷基，R7是C1-C3-烷基、C1-C3-氘代烷基或C1-C3-全氘代烷基，并且其中基團R1至R4中的至少一個是氘或包含氘。
2.權利要求1的經氘代的吡唑嘧啶酮，其特征在于，R1是D，R2是C1-C3-烷基、C1-C3-氘代烷基或C1-C3-全氘代烷基，R3是C1-C6-烷基、C1-C6-氘代烷基或C1-C6-全氘代烷基，R4相互獨立地是H或D，R5是H或D，R6是C1-C3-烷基、C1-C3-氘代烷基或C1-C3-全氘代烷基，和R7是C1-C3-烷基、C1-C3-氘代烷基或C1-C3-全氘代烷基。
3.權利要求1的經氘代的吡唑嘧啶酮，其特征在于，R1相互獨立地是H或D，R2是全氘代乙基，R3是C1-C6-烷基、C1-C6-氘代烷基或C1-C6-全氘代烷基，R4相互獨立地是H或D，R5是H或D，R6是C1-C3-烷基、C1-C3-氘代烷基或C1-C3-全氘代烷基和R7是C1-C3-烷基、C1-C3-氘代烷基或C1-C3-全氘代烷基。
4.權利要求1的經氘代的吡唑嘧啶酮，其特征在于，R1相互獨立地是H或D，R2是C1-C3-烷基、C1-C3-氘代烷基或C1-C3-全氘代烷基，R3是三氘代甲基，R4相互獨立地是H或D，R5是H或D，R6是C1-C3-烷基、C1-C3-氘代烷基或C1-C3-全氘代烷基和R7是C1-C3-烷基、C1-C3-氘代烷基或C1-C3-全氘代烷基。
5.權利要求1的經氘代的吡唑嘧啶酮，其特征在于，R1相互獨立地是H或D，R2是C1-C3-烷基、C1-C3-氘代烷基或C1-C3-全氘代烷基，R3是C1-C6-烷基、C1-C6-氘代烷基或C1-C6-全氘代烷基，R4是D，R5是H或D，R6是C1-C3-烷基、C1-C3-氘代烷基或C1-C3-全氘代烷基和R7是C1-C3-烷基、C1-C3-氘代烷基或C1-C3-全氘代烷基。
6.權利要求1的經氘代的吡唑嘧啶酮，其特征在于，R1是D，R2是C1-C3-烷基、C1-C3-氘代烷基或C1-C3-全氘代烷基，R3是C1-C6-烷基、C1-C6-氘代烷基或C1-C6-全氘代烷基，R4相互獨立地是H或D，R5是D，R6是C1-C3-烷基、C1-C3-氘代烷基或C1-C3-全氘代烷基和R7是C1-C3-烷基、C1-C3-氘代烷基或C1-C3-全氘代烷基。
7.權利要求1的經氘代的吡唑嘧啶酮，其特征在于，R1是D，R2是全氘代乙基，R3是C1-C6-烷基、C1-C6-氘代烷基或C1-C6-全氘代烷基，R4相互獨立地是H或D，R5是H或D，R6是三氘代甲基和R7是C1-C3-烷基、C1-C3-氘代烷基或C1-C3-全氘代烷基。
8.權利要求1的經氘代的吡唑嘧啶酮，其特征在于，R1是D，R2是全氘代乙基，R3是C1-C6-烷基、C1-C6-氘代烷基或C1-C6-全氘代烷基，R4相互獨立地是H或D，R5是H或D，R6是C1-C3-烷基、C1-C3-氘代烷基或C1-C3-全氘代烷基和R7是全氘代正丙基。
9.5-[2-d5-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)苯基]-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氫吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮。
10.5-[2-d5-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)-3，4，6-三氘代苯基]-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氫吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮。
11.5-[2-d5-乙氧基-5-(4-三氘代甲基哌嗪-1-磺酰基)-3，4，6-三氘代苯基]-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氫吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮。
12.5-[2-d5-乙氧基-5-(d11-4-甲基哌嗪-1-磺酰基)-3，4，6-三氘代苯基]-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氫吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮。
13.5-[2-d5-乙氧基-5-(d11-4-甲基哌嗪-1-磺酰基)-3，4，6-三氘代苯基]-1-三氘代甲基-3-正丙基-1，6-二氫吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮。
14.5-[2-d5-乙氧基-5-(d11-4-甲基哌嗪-1-磺酰基)-3，4，6-三氘代苯基]-1-三氘代甲基-3-正丙基-1，6-二氫吡唑[4，3-d]-6D-嘧啶-7-酮。
15.5-[2-d5-乙氧基-5-(d11-4-甲基哌嗪-1-磺酰基)-3，4，6-三氘代苯基]-1-三氘代甲基-3-正-d7-丙基-1，6-二氫吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮。
16.5-[2-d5-乙氧基-5-(d11-4-甲基哌嗪-1-磺酰基)-3，4，6-三氘代苯基]-1-三氘代甲基-3-正-d7-丙基-1，6-二氫吡唑[4，3-d]-6D-嘧啶-7-酮。
17.5-[2-乙氧基-5-(4-三氘代甲基哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氫吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮。
18.5-[2-乙氧基-5-(4-三氘代甲基哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-1-三氘代甲基-3-正丙基-1，6-二氫吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮。
19.5-[2-乙氧基-5-(4-三氘代甲基哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-1-甲基-3-正-d7-丙基-1，6-二氫吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮。
20.5-[2-乙氧基-5-(4-三氘代甲基哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氫吡唑[4，3-d]-6D-嘧啶-7-酮。
21.5-[2-乙氧基-5-(d11-4-甲基哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-1-三氘代甲基-3-正丙基-1，6-二氫吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮。
22.5-[2-乙氧基-5-(d11-4-甲基哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-1-甲基-3-正-d7-丙基-1，6-二氫吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮。
23.5-[2-乙氧基-5-(d11-4-甲基哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-1-三氘代甲基-3-正-d7-丙基-1，6-二氫吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮。
24.5-[2-乙氧基-5-(d11-4-甲基哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-1-三氘代甲基-3-正-d7-丙基-1，6-二氫吡唑[4，3-d]-6D-嘧啶-7-酮。
25.5-[2-d5-乙氧基-5-(哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氫吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮。
26.5-[2-d5-乙氧基-5-(哌嗪-1-磺酰基)-3，4，6-三氘代苯基]-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氫吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮。
27.5-[2-d5-乙氧基-5-(2，2，3，3，5，5，6，6-八氘代哌嗪-1-磺酰基)-3，4，6-三氘代苯基]-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氫吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮。
28.5-[2-d5-乙氧基-5-(2，2，3，3，5，5，6，6-八氘代哌嗪-1-磺酰基)-3，4，6-三氘代苯基]-1-三氘代甲基-3-正丙基-1，6-二氫吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮。
29.5-[2-d5-乙氧基-5-(2，2，3，3，5，5，6，6-八氘代哌嗪-1-磺酰基)-3，4，6-三氘代苯基]-1-三氘代甲基-3-正丙基-1，6-二氫吡唑[4，3-d]-6D-嘧啶-7-酮。
30.5-[2-d5-乙氧基-5-(2，2，3，3，5，5，6，6-八氘代哌嗪-1-磺酰基)-3，4，6-三氘代苯基]-1-三氘代甲基-3-正-d7-丙基-1，6-二氫吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮。
31.5-[2-d5-乙氧基-5-(2，2，3，3，5，5，6，6-八氘代哌嗪-1-磺酰基)-3，4，6-三氘代苯基]-1-三氘代甲基-3-正-d7-丙基-1，6-二氫吡唑[4，3-d]-6D-嘧啶-7-酮。
32.5-[2-乙氧基-5-(2，2，3，3，5，5，6，6-八氘代哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-1-三氘代甲基-3-正丙基-1，6-二氫吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮。
33.5-[2-乙氧基-5-(2，2，3，3，5，5，6，6-八氘代哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-1-甲基-3-正-d7-丙基-1，6-二氫吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮。
34.5-[2-乙氧基-5-(2，2，3，3，5，5，6，6-八氘代哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-1-三氘代甲基-3-正-d7-丙基-1，6-二氫吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮。
35.5-[2-乙氧基-5-(2，2，3，3，5，5，6，6-八氘代哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-1-三氘代甲基-3-正-d7-丙基-1，6-二氫吡唑[4，3-d]-6D-嘧啶-7-酮。
36.5-[2-d5-乙氧基-5-(d9-哌嗪-1-磺酰基)-3，4，6-三氘代苯基]-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氫吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮。
37.5-[2-d5-乙氧基-5-(d9-哌嗪-1-磺酰基)-3，4，6-三氘代苯基]-1-三氘代甲基-3-正丙基-1，6-二氫吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮。
38.5-[2-d5-乙氧基-5-(d9-哌嗪-1-磺酰基)-3，4，6-三氘代苯基]-1-三氘代甲基-3-正丙基-1，6-二氫吡唑[4，3-d]-6D-嘧啶-7-酮。
39.5-[2-d5-乙氧基-5-(d9-哌嗪-1-磺酰基)-3，4，6-三氘代苯基]-1-三氘代甲基-3-正-d7-丙基-1，6-二氫吡唑[4，3-d]-嘧啶-7-酮。
40.5-[2-d5-乙氧基-5-(d9-哌嗪-1-磺酰基)-3，4，6-三氘代苯基]-1-三氘代甲基-3-正-d7-丙基-1，6-二氫吡唑[4，3-d]-6D-嘧啶-7-酮。
41.5-[2-乙氧基-5-(d9-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-1-三氘代甲基-3-正丙基-1，6-二氫吡唑[4，3-d]-嘧啶-7-酮。
42.5-[2-乙氧基-5-(d9-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-1-甲基-3-正-d7-丙基-1，6-二氫吡唑[4，3-d]-嘧啶-7-酮。
43.5-[2-乙氧基-5-(d9-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-1-三氘代甲基-3-正-d7-丙基-1，6-二氫吡唑[4，3-d]-嘧啶-7-酮。
44.5-[2-乙氧基-5-(d9-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-1-三氘代甲基-3-正-d7-丙基-1，6-二氫吡唑[4，3-d]-6D-嘧啶-7-酮。
45.權利要求1至44之一的經氘代的吡唑嘧啶酮以及其生理上可接受的鹽的應用，其用于抑制血小板粘附和集聚，用于長期增強記憶力和學習能力，以及用于治療心臟和循環系統的疾病、高血壓、肺動脈高血壓、勃起機能障礙和阻塞性呼吸道疾病例如支氣管性哮喘。
46.權利要求1至44之一的經氘代的吡唑嘧啶酮以及其生理上可接受的鹽的應用，其用于制備藥物組合物，該藥物組合物用于抑制血小板粘附和集聚，用于長期增強記憶力和學習能力，以及用于治療心臟和循環系統的疾病、高血壓、肺動脈高血壓、勃起障礙和阻塞性呼吸道疾病例如支氣管性哮喘。
47.藥物組合物，其除制藥學上可接受的助劑和/或添加劑外還包括用于抑制血小板粘附和集聚，用于長期增強記憶力和學習能力，以及用于治療心臟和循環系統的疾病、高血壓、肺動脈高血壓、勃起機能障礙和阻塞性呼吸道疾病例如支氣管性哮喘的如權利要求1至44之一的經氘代的吡唑嘧啶酮以及其生理上可接受的鹽。
全文摘要
本發明涉及經氘代的吡唑嘧啶酮以及包含該化合物的藥物組合物。此外，本發明還涉及經氘代的吡唑嘧啶酮的應用，其用于抑制血小板粘附和集聚，用于長期增強記憶力和學習能力以及用于治療心臟和循環系統的疾病、高血壓、肺動脈高血壓、勃起機能障礙和阻塞性呼吸道疾病例如支氣管性哮喘。再者本發明還公開了除制藥學上可接受的助劑和/或添加劑外包含用于抑制血小板粘附和集聚，用于長期增強記憶力和學習能力以及用于治療心臟和循環系統的疾病、高血壓、肺動脈高血壓、勃起機能障礙和阻塞性呼吸道疾病例如支氣管性哮喘的經氘代的吡唑嘧啶酮以及其生理上可接受的鹽的藥物組合物。
文檔編號A61P9/12GK1606557SQ02825463
公開日2005年4月13日 申請日期2002年11月7日 優先權日2001年11月7日
發明者R－G·埃爾肯 申請人:圖里庫姆藥物發展股份公司