專利名稱：新穎反轉(zhuǎn)模擬物的化合物、其制造方法及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明關(guān)于新穎反轉(zhuǎn)模擬物(reverse-turn mimetics)的化合物,其制備方法,及其治療如急性骨髓性白血病的疾病的用途。
背景技術(shù)：
隨機篩選分子作為治療試劑的可能活性已實行多年，結(jié)果已發(fā)現(xiàn)許多重要藥物。近來已發(fā)展模擬在生物活性蛋白質(zhì)或肽中所發(fā)現(xiàn)的反轉(zhuǎn)的次級結(jié)構(gòu)的非肽化合物。例如均為Kahn所擁有的美國專利第5，440，013號、及公告PCT申請第W094/003494A1、TOO 1/0002IOAl與WOO1/016135A2號，各揭示模擬反轉(zhuǎn)的次級結(jié)構(gòu)的構(gòu)型受限非肽化合物。另外，均為Kahn所擁有的美國專利第5，929，237與6，013，458號(為其部分延續(xù)案(CIP))，則敘述模擬生物活性肽與蛋白質(zhì)的反轉(zhuǎn)區(qū)域的次級結(jié)構(gòu)的構(gòu)型受限化合物。構(gòu)型受限反轉(zhuǎn)模擬物的合成及證驗、及其對疾病的應(yīng)用由Obrecht (Advances in Med.Chem.，4，1-68，1999)歸納。如上所述，構(gòu)型受限反轉(zhuǎn)模擬物的合成及證驗已有顯著的進步，且為了證驗生物活性館項(library member)而已發(fā)展及提供合成及篩選對肽的次級結(jié)構(gòu)進行模擬的小分子館項的技術(shù)。因而已嘗試尋求模擬生物活性肽與蛋白質(zhì)的反轉(zhuǎn)區(qū)域的次級結(jié)構(gòu)的構(gòu)型受限化合物及高生物活性化合物。例如反轉(zhuǎn)模擬物、其制造方法、及其生物活性揭示于PCT申請第 W004/093828A2、W005/116032A2 與 W007/139346A1 號。雖然已制造上述的大量反轉(zhuǎn)模擬物，現(xiàn)仍持續(xù)努力地制造可應(yīng)用于治療如癌癥等疾病的化合物。特別提及該努力已集中在發(fā)展強效地阻擋Wnt信號通路而有效地抑制急性骨髓性白血病(AML)癌細胞 (已知具有活化Wnt信號通路)生長的化合物。現(xiàn)亦需要發(fā)展大量制造高生物活性化合物(若已發(fā)現(xiàn))的方法。

發(fā)明內(nèi)容
_7] 發(fā)明要解決的問題因而本發(fā)明的一個目的為提供高生物活性的新穎化合物，及其制備方法。本發(fā)明的另一個目的為提供此化合物作為具有抗癌效果等的治療試劑，具體而言為治療急性骨髓性白血病的試劑的用途。用于解決問題的方案為了完成以上目的，本發(fā)明提供一種由以下化學式I所表示的化合物或其醫(yī)藥上可接受鹽。[化學式I]
權(quán)利要求
1.一種由以下化學式I所表示的化合物或其醫(yī)藥上可接受鹽: [化學式I]
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其醫(yī)藥上可接受鹽，其中RaSC1-C6烷基或C2-C6烯基；及Rp為H。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其醫(yī)藥上可接受鹽，其中Ra為甲基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其醫(yī)藥上可接受鹽， 其中 Rb選自由
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其醫(yī)藥上可接受鹽， 其中R1為H或C1-C5烷基，且所述C1-C5烷基可經(jīng)至少一個Rq取代； R2為H、C1-C10焼基、C3-C10環(huán)焼基、氛基、C1-C10焼氧基、節(jié)基、
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其醫(yī)藥上可接受鹽，其中所述前藥官能團為 _P03H2、-HPO3 Na+、~P032 Na2+、~P032 K2+、~P032 Mg2+、~P032 Ca2+、
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其醫(yī)藥上可接受鹽，其為由
8.一種用于治療癌癥的醫(yī)藥組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項所述的化合物或其醫(yī)藥上可接受鹽。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的醫(yī)藥組合物，其用于治療急性骨髓性白血病。
10.一種用于治療癌癥的注射性醫(yī)藥組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項所述的化合物或其醫(yī)藥上可接受鹽。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的注射性醫(yī)藥組合物，其用于治療急性骨髓性白血病。
12.—種制備根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物的方法，其包含: 將氰基(-CN)引入至吲哚-7-甲醛的3位；將甲基與氨基縮醛基引入至其中已引入氰基(-CN)的吲哚-7-甲醛中； 以Cbz-酪氨酸-OtBu與2-(1-烯丙基-4-芐基脲氨基)乙酸對其中已引入氰基(-CN)、甲基與氨基縮醛基的吲哚-7-甲醛實行立體選擇性酰胺化； 使用甲酸對經(jīng)酰胺化的化合物實行環(huán)化；及 將所生成化合物的氰基(-CN)轉(zhuǎn)化成羧基，然后實行酰胺化。
13.—種制備根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物的方法，其包含: 將吲哚-7-甲醛碘化而將碘引入吲哚-7-甲醛的3位； 將甲基與氨基縮醛基引入至其中已引入碘的吲哚-7-甲醛中； 以Cbz-酪氨酸-OtBu與2-(1-烯丙基-4-芐基脲氨基)乙酸對其中已引入碘、甲基與氨基縮醛基的吲哚-7-甲醛實行立體選擇性酰胺化； 使用甲酸對經(jīng)酰胺化的化合物實行環(huán)化；及 使用芳基硼酸衍生物與鈀催化劑以使得所生成的化合物進行鈴木反應(yīng)。
14.根據(jù)權(quán)利要求12或13所述的方法，其中所述2-(1-烯丙基-4-芐基脲氨基)乙酸如下制備: 將三乙胺(TEA)添加至乙基肼基乙酸酯溶液； 將烯丙基溴逐滴加入其中已添加TEA的溶液；及 將異氰酸芐酯逐滴加入其中已添加TEA與烯丙基溴的溶液。
全文摘要
本發(fā)明關(guān)于具有吡嗪-三嗪酮作為基本骨架的新穎反轉(zhuǎn)模擬物的化合物及其制備方法，本發(fā)明還關(guān)于該化合物的作為具有抗癌效果等的治療試劑，具體而言為急性骨髓性白血病的治療試劑的用途。
文檔編號A61P35/02GK103209982SQ201180049821
公開日2013年7月17日 申請日期2011年10月14日 優(yōu)先權(quán)日2010年10月14日
發(fā)明者鄭宰旭, 金味貞, 李庸實, 馬相鎬, 曹英碩, 李相學, 羅泳俊, 姜命周, 樸月成 申請人:Jw制藥公司