專利名稱：山榆酸甘油酯的脂質納米粒及其制備方法
技術領域：
本發明涉及一種藥物載體，特別涉及一種用于脂溶性藥物的山榆酸甘油酯脂質納米粒及其制備方法。
背景技術：
在藥物制劑學領域中，脂溶性藥物常存在給藥后生物利用度過低和吸收不穩定等缺點，這極大地限制了此類藥物在臨床上的應用。納米技術的迅速發展并在藥劑學中的應用，明顯的改善脂溶性藥物給藥后的不足。
通常，藥劑學中納米粒的尺寸界定在1～1000納米之間，主要包括納米載體和納米藥物兩類。納米載體系指將藥物以鑲嵌或吸附的方法包載于不同基質材料納米粒中，如納米脂質體、聚合物納米囊、納米球、聚合物膠束等；納米藥物則是指直接將原料藥物加工成的納米粒。
脂質納米粒是二十世紀九十年代初興起納米載體之一，它采用與生理相容性好的室溫下呈固態的類脂材料為載體，其兼具有聚合物納米粒如聚乳酸(PLA)納米粒的優點，如可以控制藥物的釋放、避免藥物泄漏等，同時，制備方法簡單(如采用高壓乳勻機)，適于工業化生產，主要適用于脂溶性藥物。脂質納米粒可以靜注給藥或口服給藥，達到提高生物利用度或靶向的目的。
由于脂質納米粒為一種具有提高脂溶性藥物給藥后生物利用度和吸收性的藥物載體，因此，研究開發新的脂質納米粒，已成為藥劑學領域的一個熱點，也是制藥領域所十分期望的。

發明內容
本發明需要解決的技術問題是公開一種山榆酸甘油酯的脂質納米粒，其可以明顯的改善脂溶性藥物的吸收，并具有被動靶向性，以滿足有關部門的需要；本發明再一個需要解決的技術問題是提供上述山榆酸甘油酯的脂質納米粒的制備方法，以便于工業化生產。
本發明的山榆酸甘油酯的脂質納米粒為一種組合物，其組分和重量百分比含量包括山榆酸甘油酯 50～60％大豆磷脂 20～30％泊洛沙姆(poloxamer)18820～30％粒徑在100～200nm之間。
所說的山榆酸甘油酯，其英文商品名稱為compritol 888 ATO，簡稱ATO，其化學名為山榆酸甘油酯。
可采用市售產品，為主要的載體材料；所說的大豆磷脂為一種從大豆中提取的卵磷脂，可采用市售產品，其主要作用是增加藥物脂質熔融液的親和性，為本發明的穩定劑；所說的poloxamer188為混合助懸劑，市售商品名為泊洛沙姆188，其規范的化學名稱是聚氧乙烯聚氧丙烯醚，即α-氫-ω-羥聚(氧乙烯)a-聚(氧丙烯)b-聚(氧乙烯)a嵌段共聚物，可采用上海浦力膜制劑輔料科技合作公司生產的型號為Pluronic F68，其分子式為HO(C2H4O)a(C3H6O)b(C2H4O)aH。
本發明的山榆酸甘油酯的脂質納米粒，優選的組分和重量百分比含量包括山榆酸甘油酯30～50％大豆磷脂20～40％poloxamer18820～40％本發明還涉及含有上述組合物的水分散體系，其中，所說的組合物的含量為30～70mg/ml，優選50mg/ml。
本發明的山榆酸甘油酯的脂質納米粒的制備方法包括如下步驟(1)將所說的ATO、大豆磷脂溶解于60～90℃熱的有機溶劑中，優選85℃，持續加熱，揮去有機溶劑，于-10～0℃中冷凍1～5小時；所說的有機溶劑包括無水乙醇。
(2)將poloxamer188分散于水中，形成均勻的水相備用，優選的濃度為1～100mg/ml；(3)將步驟(1)制備所得的固體和步驟(2)所得的水相在0～10℃，優選3～5℃混合、研磨，至粒徑100μm以下，形成均勻的微粒水分散體系；(4)將步驟(3)所得的水分散體在700～1800bar的壓力下高壓勻化，迅速冷至室溫，即可獲得含有100～200nm的脂質納米粒的水分散體。
(5)將步驟(4)獲得的水分散體在-25～-30℃的條件下冷凍干燥，即可獲得脂質納米粒。
本發明的山榆酸甘油酯的脂質納米粒可將脂溶性藥物以鑲嵌的方法包載，得到的成品可直接應用于臨床，或者采用本領域公認的方法制備成片劑、丸劑、膠囊、軟膠囊和粉劑等服用。本發明為100～200nm納米粒的脂溶性藥物藥物的載體，載藥后，具有被動靶向性，進入循環系統后，通常迅速被單核吞噬細胞系統攝取而從血流中清除，從而使其藥物富集在網狀內皮系統的分布豐富的器官中，如肝、脾等。另外，通過控制納米粒粒徑或改變納米粒表面特性等方法，可以使藥物富集于肺部和腦等器官，大大提高了脂溶性藥物給藥后的生物利用度和吸收穩定性，明顯的改善脂溶性藥物給藥后的不足。


圖1為本發明的山榆酸甘油酯的脂質納米粒的電鏡照片。
圖2為粒徑分布圖。
具體實施例方式
實施例1(1)取2.0g ATO、1.Sg大豆磷脂，在85℃的水浴中加熱，使其溶解于15ml無水乙醇中，持續加熱，揮去有機溶劑后，迅速于0℃中冷凍2小時，備用；(2)取1.5g的poloxamer188分散于4℃的100ml水中，形成均勻的水相備用；(3)將(1)制備所得的固體和(2)所得的4℃的水相混合、研磨(研缽、勻漿器)，至粒徑100μm以下(過180目篩)，形成均勻的微粒水分散體系；(4)將(3)所得的水分散體在室溫、700bar的壓力(采用GEA公司生產的Niro Soavi高壓勻質機)高壓勻化循環5次(3分鐘)，水分散體用冰浴冷至10℃后，再循環迅速5次(3分鐘)，迅速冷至室溫，即可制得100ml粒徑為100～200nm的脂質納米粒的水分散體系；(5)將步驟(4)的水分散體系采用常規的方法冷凍干燥，即可獲得脂質納米粒。其電鏡照片見圖1，其粒徑分布見圖2。
實施例2采用實施例1相同的方法進行制備，ATO的加入量為1.0g、大豆磷脂為2.5g，poloxamer188為1.5g。
實施例3采用實施例1相同的方法進行制備，ATO的加入量為3.0g、大豆磷脂為0.5g，poloxamer188為1.5g。
實施例4采用實施例1相同的方法進行制備，ATO的加入量為2.0g、大豆磷脂為1.0g，poloxamer188為2.0g。
實施例5采用實施例1相同的方法，在步驟(1)中加入120mg五味子素，可獲得載有脂溶性藥物的山榆酸甘油酯的脂質納米粒。
權利要求
1.一種山榆酸甘油酯的脂質納米粒，其特征在于，組分和重量百分比含量包括山榆酸甘油酯20～60％大豆磷脂20～30％poloxamer18820～30％。
2.根據權利要求1所述的山榆酸甘油酯的脂質納米粒，其特征在于，優選的組分和重量百分比含量包括山榆酸甘油酯20～60％大豆磷脂20～30％poloxamer18820～30％。
3.一種含有權利要求1或2所述的山榆酸甘油酯的脂質納米粒的水分散體系。
4.根據權利要求3所述的山榆酸甘油酯的脂質納米粒的水分散體系，其特征在于，其中，山榆酸甘油酯的脂質納米粒的含量為30～70mg/ml。
5.根據權利要求3所述的山榆酸甘油酯的脂質納米粒的水分散體系制備方法，其特征在于，包括如下步驟(1)將所說的山榆酸甘油酯、大豆磷脂溶解于有機溶劑中，加熱揮去有機溶劑，冷凍；(2)將poloxamer188分散于水中，形成均勻的水相備用，優選的濃度為1～100mg/ml；(3)將步驟(1)制備所得的固體和步驟(2)所得的水相在混合、研磨，形成均勻的微粒水分散體系；(4)將步驟(3)所得的水分散體在700～1800bar的壓力下勻化，冷至室溫，即可獲得含有100～200nm的脂質納米粒的水分散體。
6.根據權利要求5所述的方法，其特征在于，將所說的山榆酸甘油酯、大豆磷脂溶解于有機溶劑中，加熱揮去有機溶劑，于-10～0℃中冷凍。
7.根據權利要求5所述的方法，其特征在于，所說的有機溶劑包括無水乙醇。
8.根據權利要求5所述的方法，其特征在于，將poloxamer188分散于水中形成濃度為1～100mg/ml均勻的水相。
9.根據權利要求5所述的方法，其特征在于，將步驟(3)所得的水分散體勻化后，迅速冷至室溫。
全文摘要
本發明公開了一種脂溶性藥物脂質納米粒的制備技術，以ATO和大豆磷脂為混合載體材料，poloxamer188為助懸劑，采用溶劑－熔融法和高壓乳勻相結合的方法，使藥物包載于脂質納米粒中，形成均勻的水分散體，納米粒徑為100～200nm。本發明可將脂溶性藥物以鑲嵌的方法包載，得到的成品可直接應用于臨床，或者采用本領域公知的方法制備成片劑、丸劑、膠囊、軟膠囊和粉劑等服用，具有被動靶向性，進入循環系統后，通常迅速被單核吞噬細胞系統攝取而從血流中清除，從而使其藥物富集在網狀內皮系統的分布豐富的器官中，大大提高了脂溶性藥物給藥后的生物利用度和吸收穩定性，明顯的改善脂溶性藥物給藥后的不足。
文檔編號A61K47/14GK1493361SQ0315066
公開日2004年5月5日 申請日期2003年8月29日 優先權日2003年8月29日
發明者奉建芳, 何軍, 陸偉根 申請人:上海醫藥工業研究院