專利名稱：用于藥物治療成癮性物質(zhì)或麻醉劑成癮的活性成分組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及活性成分組合物及其在成癮性物質(zhì)或麻醉劑的藥物治療，特別是涉及到酒精濫用的治療中的應(yīng)用。在這一方面，該活性成分組合物由至少一種膽堿能系統(tǒng)調(diào)節(jié)劑加上至少一種具有抗興奮活性的物質(zhì)組成。本發(fā)明進(jìn)一步涉及到應(yīng)用所說的活性成分組合物制造有助于成癮性物質(zhì)或麻醉劑使用的治療，特別是酒精使用的治療的藥物。
背景技術(shù)：
成癮性物質(zhì)和麻醉劑，特別是酒精的攝入已知會(huì)導(dǎo)致如感知障礙、記憶力喪失、認(rèn)知能力損害、一般性失控、攻擊性、肌肉協(xié)調(diào)性的損害等癥狀。如果這些麻醉劑是有意地?cái)z取的，這時(shí)雖然這些效應(yīng)是麻醉劑使用者所預(yù)期的，在某些特定的情況下它們同樣也會(huì)對(duì)使用者有不利的影響。另外一個(gè)因素是，這些癥狀的強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間會(huì)發(fā)生變化，且常常使麻醉劑使用者難以預(yù)先估計(jì)。
特別是當(dāng)存在對(duì)麻醉劑的長(zhǎng)期依賴和持續(xù)性濫用時(shí)，不僅會(huì)產(chǎn)生一般所知的器官損害，而且會(huì)發(fā)生損害如認(rèn)知功能，特別是記憶功能的永久性的機(jī)能喪失表現(xiàn)，也可能導(dǎo)致間歇性的或永久的精神錯(cuò)亂狀態(tài)，還可能有前述精神病癥狀如一般性失控的慢性表現(xiàn)。這些酒精濫用的慢性后遺癥是成功地完成脫癮治療的相當(dāng)大的障礙，在其它的成癮性物質(zhì)依賴中也會(huì)產(chǎn)生類似的癥狀。因此，人們已知由長(zhǎng)期的酒精濫用引起的失控使得酒精依賴者的戒酒成為不可能，這也是為什么已脫癮的酗酒者會(huì)重新陷入酒精濫用的主要原因，其后果嚴(yán)重。從以上討論可以得出結(jié)論，“有節(jié)制地飲酒”對(duì)于酒精依賴者是不可能的。
另外，人們還知道在麻醉劑使用行為中存在著巨大的個(gè)體差異，這也是為什么，例如酗酒者被分成不同的類型。
對(duì)于某些特定的飲酒者，問題在于一超過特定的個(gè)人酒量限度，很快會(huì)出現(xiàn)具有上述不良副作用的一般性失控。受到酒精影響的人通常不能及時(shí)地認(rèn)識(shí)到他們已達(dá)到他們的酒量限度，或甚至有重新陷入酒精濫用的危險(xiǎn)，由此產(chǎn)生的失控又會(huì)導(dǎo)致進(jìn)一步的過量飲酒。我們經(jīng)常會(huì)看到已接受脫癮治療而又重新陷入酒精濫用的人。
已知由長(zhǎng)期濫用成癮性物質(zhì)引起的失控，還有記憶功能的損害(甚至癡呆)對(duì)受到影響的個(gè)人及其環(huán)境常常具有廣泛和重大的影響，例如，喪失完成工作的能力、喪失處理日常事務(wù)的能力、喪失進(jìn)入和維持社會(huì)接觸的能力及由此導(dǎo)致的社會(huì)隔離。
這些與成癮性物質(zhì)有關(guān)的機(jī)能喪失表現(xiàn)，例如認(rèn)知功能的損害甚至在成功地完成脫癮治療后也常會(huì)持續(xù)存在。伴隨著酒精濫用或其它成癮性物質(zhì)的濫用產(chǎn)生的進(jìn)一步的精神或腦功能障礙有，例如，錯(cuò)覺或幻覺、健忘癥、意識(shí)改變(alterations of consciousness)、形式認(rèn)知紊亂、記憶力缺失、妄想、虛構(gòu)癥、定向障礙、焦躁?duì)顟B(tài)(states of agitation)。
目前，在歐洲國(guó)家和/或美國(guó)已有五種產(chǎn)品被批準(zhǔn)用于酒精濫用的藥物治療。其中使用時(shí)間最長(zhǎng)的一種是二硫化四乙基秋蘭姆(戒酒硫，Antabuse)，它通過對(duì)醛脫氫酶的阻斷導(dǎo)致酒精裂解的有毒終產(chǎn)物的蓄積，并因此在使用酒精后導(dǎo)致惡心嘔吐。盡管存在著這些厭惡效應(yīng)，但實(shí)際存在的對(duì)于酒精的渴望并沒有受到影響。泰必利(Tiapride)是一種作用在多巴胺受體D2和D3亞型上的多巴胺受體拮抗劑，但實(shí)際上很少被用到。使用范圍更廣的是阿片受體拮抗劑納曲酮(ReVia，DuPont，Trexan)和乙酰高牛磺酸鈣(Campral，Merck AG，Aortal)，它以一種復(fù)雜的方式發(fā)揮作用，在成功完成酒精脫癮后阻止酒精濫用的復(fù)發(fā)。γ-羥基丁酸鹽(例如Alcover、Gerot Pharmazeutika)最近已在一些歐洲國(guó)家實(shí)際應(yīng)用，但是，納曲酮和γ-羥基丁酸鹽會(huì)引起相當(dāng)大的胃腸道和心理運(yùn)動(dòng)副作用，從而影響到對(duì)這一治療的依從性。而且納曲酮有口服生物利用率低的特點(diǎn)，另外還具有肝毒性，而γ-羥基丁酸鹽本身具有潛在的成癮性。
然而，必須指出所有這些已被批準(zhǔn)使用的藥物的長(zhǎng)期結(jié)果都是非常有限的，因?yàn)樵诖蠖鄶?shù)病人身上它們只是在脫癮后對(duì)復(fù)發(fā)產(chǎn)生少許的遲滯作用，或者只是在臨床上有限地降低酒精濫用的量。所有病人中平均只有約30％的在脫癮治療后的一年內(nèi)仍然保持節(jié)制這一事實(shí)并沒有受到這些藥物的持久的影響。另外，酗酒的發(fā)展常常會(huì)持續(xù)數(shù)十年的時(shí)間，在酗酒發(fā)展的早期階段的治療需要具有特別少的副作用的藥物，因?yàn)樗^的聚會(huì)飲酒者(social drinker)由于受到影響的程度還是比較低的，因而很少會(huì)對(duì)他們的飲酒行為的問題有深刻的認(rèn)識(shí)，并因此不是非常愿意忍受酗酒的藥物治療的副作用。所以，許多年來一直不缺少試圖在酗酒的治療中取得藥理學(xué)上的進(jìn)展的嘗試，雖然除了很少的例外，所使用的物質(zhì)和物質(zhì)組合物及其在酗酒治療中的應(yīng)用先前早已為人所知。這種活性成分組合物的一個(gè)例子是EP 0945133中所描述的乙酰高牛磺酸鈣和納曲酮的聯(lián)合應(yīng)用，這兩種藥物在酒精濫用的治療中已使用多年，但是，最近的研究(Neurosci.Behav.2001；23(2)109-118)表明，這種組合沒有協(xié)同作用。
公開出版的DE 4010079和US 5519017提出，作為酒精濫用治療的替代，使用被認(rèn)為會(huì)抑制對(duì)尼古丁和酒精的渴求的加蘭他敏。此外，US 5932238描述了一種適用于加蘭他敏的透皮治療系統(tǒng)。
加蘭他敏也被用于脊髓灰質(zhì)炎、阿爾茨海默氏癥和各種神經(jīng)系統(tǒng)異常的治療，及閉角型青光眼的治療。
雪花蓮胺或加蘭他敏(galanthamine或galantamine)(4a，5，9，10，11，12-六氫-3-甲氧基-11-甲基-6-H-苯并呋喃-(3a，3，2-ef)-(2)-苯并雜氮卓-6-醇)為在特定植物中，特別是石蒜科植物中產(chǎn)生的四環(huán)生物堿，它可通過已知的方法(如在DE 19509663A1或DE-PS 1193061中所公開的方法)從這些植物中分離出來，或者通過合成途徑(如Kametani et al.，Chem.Soc.C.6，1043-1047(1971)或Shimizu et al.，Heterocycles 8，277-282(1977))得到。
根據(jù)其藥理特性，加蘭他敏屬于可逆地發(fā)揮作用的膽堿酯酶抑制劑，同時(shí)，加蘭他敏也通過直接刺激突觸前煙堿型乙酰膽堿受體而刺激乙酰膽堿神經(jīng)遞質(zhì)的釋放。在多巴胺突觸前神經(jīng)末端也發(fā)生類似的作用，在這里它會(huì)引起多巴胺的釋放。加蘭他敏的這些特性按照目前的理論被認(rèn)為是降低了對(duì)酒精的渴求而與認(rèn)知控制無關(guān)，這構(gòu)成了公開出版的DE 4010079和US 5932238的理論基礎(chǔ)。
所描述的加蘭他敏的直接膽堿能和間接膽堿能綜合效應(yīng)也可以用同時(shí)抑制乙酰膽堿酯酶和單胺氧化酶的物質(zhì)獲得。例如脫氧駱駝蓬堿就是這種情況，它也被稱為脫氧鴨嘴花堿，特別是在老的文獻(xiàn)中。為此，DE 19906974也要求了對(duì)脫氧駱駝蓬堿用于酒精濫用的藥物治療的保護(hù)，它還另外提出將脫氧駱駝蓬堿用于阿爾茨海默氏癡呆癥的藥物治療，通過降低對(duì)尼古丁的渴求用于對(duì)尼古丁依賴的治療或在脫癮治療期間用于對(duì)藥物成癮者的替代療法和用于戒斷癥狀的治療。另外，脫氧駱駝蓬堿作為膽堿酯酶抑制劑可在有機(jī)磷中毒的情況下被用作解毒劑或預(yù)防藥，在這種情況下它對(duì)抗膽堿能毒性的腦效應(yīng)。
脫氧駱駝蓬堿(1，2，3，9-四氫化吡咯并[2，1-b]喹唑啉)是分子式為C11H12N2的生物堿，在蒺藜科植物中產(chǎn)生。脫氧駱駝蓬堿優(yōu)選通過從敘利亞蕓香(Syrian rue)(肉葉蕓香)中分離或通過合成獲得。
盡管它們具有相同的作用機(jī)理，加蘭他敏和脫氧駱駝蓬堿對(duì)于有效地抑制對(duì)成癮性物質(zhì)或麻醉劑的渴求只具有有限的適用性。根據(jù)現(xiàn)有的認(rèn)識(shí)水平，造成這種情況的原因很可能是由于對(duì)酒精的渴求實(shí)際上部分地是由神經(jīng)的過度興奮引起的，這種過度興奮驅(qū)使依賴者重復(fù)地陷入新的酒精濫用，因?yàn)榫凭毙灾卸灸芤种粕窠?jīng)系統(tǒng)的過度興奮。加蘭他敏和脫氧駱駝蓬堿都不影響這種持續(xù)的神經(jīng)過度興奮，所以通過這些物質(zhì)本身抑制渴求是不可能的。

發(fā)明內(nèi)容
因此，本發(fā)明的目的是提供一種藥物，通過這種藥物，酒精誘發(fā)的興奮受到了抑制，但是對(duì)相關(guān)范圍的生理興奮刺激傳導(dǎo)并沒有損害，所以用這種方法獲得的藥物為了降低酒精消耗并沒有過度的副作用，如強(qiáng)的鎮(zhèn)靜作用或認(rèn)知損害。
讓人驚奇的是，我們發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的目的可以通過膽堿能系統(tǒng)調(diào)節(jié)劑和從特定的一小組物質(zhì)中選擇的具有抗興奮活性的物質(zhì)的組合特別好地得到解決。
具體實(shí)施例方式
按照本發(fā)明應(yīng)用膽堿能系統(tǒng)的調(diào)節(jié)劑是可能的，它們除了對(duì)膽堿酯酶具有抑制作用外，還可作用于多巴胺神經(jīng)末端，例如使用作為膽堿酯酶抑制劑的、同樣直接刺激在膽堿能和多巴胺能神經(jīng)末端的突觸前神經(jīng)末端上的煙堿型乙酰膽堿受體的物質(zhì)，或者使用同時(shí)抑制乙酰膽堿酯酶和單胺氧化酶的物質(zhì)，就可能實(shí)現(xiàn)前述情況。
優(yōu)選使用的具有上述特性的膽堿能系統(tǒng)調(diào)節(jié)劑是加蘭他敏或脫氧駱駝蓬堿或其藥理上可接受的衍生物。對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說，加蘭他敏或脫氧駱駝蓬堿以其自由堿的形式或其已知的鹽或衍生物的形式被使用是不言而喻的，因此，例如在科技文獻(xiàn)和專利中提到或要求保護(hù)的所有加蘭他敏的衍生物也可以被使用來代替加蘭他敏的鹽或加成化合物(addition compound)，只要它們或者是膽堿酯酶的抑制劑，或者是煙堿型乙酰膽堿受體的調(diào)節(jié)劑，或者綜合了這兩種藥理活性。這些物質(zhì)特別包括-在系列專利WO-9612692/EP-0787115/US-6043359和WO-9740049/EP-0897387和WO-032199(Waldheim PharmazeutikaGmbH.和Sanochemia Pharmazeutika AG)中提到的化合物，特別包括(-)-N-脫甲基加蘭他敏；(-)-(N-脫甲基)-N-烯丙基加蘭他敏；(-)-(6-脫甲氧基)-6-羥基加蘭他敏(SPH-1088)；(+/-)N-脫甲基加蘭他敏N-叔丁基氨甲酰(SPH-1221)；(-)N-脫甲基加蘭他敏N-叔丁基氨甲酰。
-在系列專利EP-0648771和EP-0653427(Hoechst RousselPharmaceuticals Inc.)及Drugs Fut.21(6)，621-635(1996)和J.Pharmacol.Exp.Ther.277(2)，728-738(1996)中提到的化合物，特別包括(-)-6-O-脫甲基加蘭他敏；(-)-(6-O-乙酰基)-6-O-脫甲基加蘭他敏(P11012)；(-)-(6-O-脫甲基)-6-O-[(金剛烷-1-基)羰基]加蘭他敏(P11149)；(-)-(6-O-脫甲基)-6-O-(三乙基甲硅烷)加蘭他敏；(-)-(6-O-脫甲基)-6-O-(三異丙基甲硅烷)加蘭他敏；(-)-(6-O-脫甲基)-6-O-(三甲基甲硅烷)加蘭他敏。
-在系列專利WO-9703987/EP-0839149/US-5958903(Societe deConseils de Recherches et D’Applications Scientifiques，S.C.R.A.S)中提到的化合物，特別包括(6-O-脫甲基)-6-O-(8’-苯二甲酰亞氨基辛基)加蘭他敏氫溴酸鹽(bromohydrate)；(6-O-脫甲基)-6-O-(4’-苯二甲酰亞氨基丁基)加蘭他敏氫溴酸鹽；(6-O-脫甲基)-6-O-(10’-苯二甲酰亞氨基癸基)加蘭他敏氫溴酸鹽；(6-O-脫甲基)-6-O-(12’-苯二甲酰亞氨基癸基)加蘭他敏氫溴酸鹽；
10-N-脫甲基-10-N-(10’-苯二甲酰亞氨基丁基)加蘭他敏三氟醋酸鹽；10-N-脫甲基-10-N-(10’-苯二甲酰亞氨基己基)加蘭他敏三氟醋酸鹽；10-N-脫甲基-10-N-(10’-苯二甲酰亞氨基辛基)加蘭他敏氫溴酸鹽；10-N-脫甲基-10-N-(10’-苯二甲酰亞氨基癸基)加蘭他敏氫溴酸鹽；10-N-脫甲基-10-N-(12’-苯二甲酰亞氨基癸基)加蘭他敏氫溴酸鹽；10-N-脫甲基-10-N-(6’-吡咯并己基)加蘭他敏氫溴酸鹽；-記載在公開出版的Bioorg.Med.Chem.6(10)，1835-1850(1998)中的具有下述結(jié)構(gòu)式的(-)N，N’-脫甲基-N，N’-二加蘭他敏衍生物，其中位于兩個(gè)加蘭他敏分子的氮原子之間的橋聯(lián)基團(tuán)(“烷基間隔基”)可以是3-10個(gè)CH2基團(tuán)長(zhǎng)，且與該橋聯(lián)基團(tuán)無關(guān)，兩個(gè)加蘭他敏分子中的一個(gè)可以在氮原子上攜帶正電荷(加蘭他敏陽離子) n＝3-10，N+或N是可任選的
-記載在公開出版的J.Cerebral Blood Flow Metab.19(Suppl.1)，S19(1999)和Proteins 42，182-191(2001)中的(-)N，N’-脫甲基-N-(3-哌啶子基丙基)加蘭他敏(SPH-1286)，且其類似物具有長(zhǎng)度可達(dá)10個(gè)CH2基團(tuán)的烷基間隔基 n＝3-10(n＝3SPH-1286)在去氧駱駝蓬堿的情況中，在文獻(xiàn)中記載的它的衍生物也被認(rèn)為按同樣的方式發(fā)揮作用，只有它們同時(shí)是乙酰膽堿酯酶和單胺氧化酶的抑制劑。這些物質(zhì)包括在Synthetic Communs-25(4)，569-572(1995)中描述的7-溴脫氧駱駝蓬堿，還有在Drug Des.Disc.14，1-14(1996)中描述的7-鹵代-6-羥-5-甲氧基脫氧駱駝蓬堿及具有下述一般結(jié)構(gòu)式的化合物 R＝Br，Cl，F(xiàn)或I7-溴-6-羥-5-甲氧基脫氧駱駝蓬堿7-氯-6-羥-5-甲氧基脫氧駱駝蓬堿
7-氟-6-羥-5-甲氧基脫氧駱駝蓬堿7-碘-6-羥-5-甲氧基脫氧駱駝蓬堿另外在Ind.J.Chem.24B，789-790(1985)中描述的脫氧駱駝蓬堿衍生物也可以使用。
加蘭他敏或其藥理上可接受的鹽或衍生物之一的單次使用劑量?jī)?yōu)選在1-50mg的范圍內(nèi)，而脫氧駱駝蓬堿或其藥理上可接受的鹽或衍生物之一的單次使用劑量?jī)?yōu)選在10-500mg的范圍內(nèi)。
按照本發(fā)明，加蘭他敏或脫氧駱駝蓬堿或它們的藥理上可接受的鹽或衍生物之一與至少一種具有抗興奮活性的物質(zhì)結(jié)合使用。
通過與具有抗興奮活性的藥理上可接受的化合物的特定亞群的典型化合物的結(jié)合，可以特別有利地實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的。
這些化合物特別包括，-活化的NMDA受體的狀態(tài)選擇性、非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑，特別包括，在金剛烷衍生物(例如美金剛胺)和特定的氨烷基環(huán)己烷衍生物類中找到的物質(zhì)；和-除了對(duì)NMDA受體具有拮抗作用，還對(duì)中樞GABA能系統(tǒng)發(fā)揮強(qiáng)化效應(yīng)，因此對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)一步發(fā)揮抑制效應(yīng)的化合物，其被認(rèn)為包括具有直鏈脂族磺酸和氨基磺酸結(jié)構(gòu)的一類化合物，例如牛磺酸衍生物，特別是乙酰高牛磺酸鈣；和
-按照上面所描述的方式抑制神經(jīng)過度興奮，并以此方式調(diào)節(jié)代謝型谷氨酸受體的化合物。
現(xiàn)已證明，采用與乙酰高牛磺酸鈣結(jié)構(gòu)相關(guān)并具有類似的藥理活性的氨基磺酸衍生物的鹽取代乙酰高牛磺酸鈣是可能的，特別是所有那些在WO-9937606(Lipha S.A.)中要求保護(hù)的化合物，特別包括，3-(2-甲基丙醇胺)丙烷磺酸的鎂鹽。同樣可使用美金剛胺的衍生物，其被認(rèn)為包括所有的與N-甲基-D-天冬氨酸受體的活化形式結(jié)合并阻斷其具有興奮活性的配體對(duì)受體的作用的金剛烷衍生物。其中特別是其它的1-氨基金剛烷的衍生物，如金剛胺，還有具有類似的藥理特性的美金剛胺類似物，例如1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基環(huán)己烷(MRZ 2/579)。
另外，在藥物制劑中，加蘭他敏或脫氧駱駝蓬堿或它們的藥理上可接受的鹽或衍生物與各種中樞代謝型谷氨酸受體(mGluR)的拮抗劑結(jié)合在一起，特別合適的mGluR拮抗劑為在WO-0026198和WO-0026199中要求保護(hù)的化合物3，6-二氫-3，5-二甲基-6-(4-乙氧基苯)-2-(4-甲烷磺酰基-氨基苯磺酰基)-2H-1，2-惡嗪和2-(4-乙酰氨基-苯磺酰基)-3，6-二氫-3，5-二甲基-6-(4-甲氧基苯)-2H-1，2-惡嗪，及在WO-0069816中要求保護(hù)的化合物3-(3-氯苯甲酰胺)-1-[2-(3-氯苯基)-乙基]-3-甲基吡咯烷-2-硫酮和在這一文件中提到的它的相關(guān)化合物。
乙酰高牛磺酸鈣或其藥理上可接受的鹽或衍生物之一的單次使用劑量?jī)?yōu)選在100-5000mg的范圍內(nèi)，而美金剛胺或其藥理上可接受的鹽或衍生物的單次使用劑量?jī)?yōu)選在1-50mg的范圍內(nèi)，各種中樞代謝型谷氨酸受體的拮抗劑的劑量可以在0.1mg-100mg/藥劑單位的范圍內(nèi)。
按照本發(fā)明，用于給予膽堿能系統(tǒng)的調(diào)節(jié)劑與具有抗興奮活性的物質(zhì)或代謝型谷氨酸受體的調(diào)節(jié)劑的組合物的藥物形式可以包含一種或多種下列添加劑-抗氧化劑，增效劑，穩(wěn)定劑；-防腐劑；-矯味劑；-著色劑；-溶劑，增溶劑；-表面活性劑(乳化劑，增溶劑，濕潤(rùn)劑，防沫劑)；-影響粘性和稠度的試劑、凝膠形成劑(gel formers)；-吸收促進(jìn)劑；-吸附劑、保濕劑、助滑劑；-影響崩解和溶解的試劑、填充劑(增量劑)、膠溶劑；-緩釋劑。
這一列表并不是限定性的，它還可包含本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的適宜的生理上可接受的物質(zhì)。
膽堿能系統(tǒng)的調(diào)節(jié)劑與具有抗興奮活性的物質(zhì)的組合物可口服使用或非腸道使用。它可以采用已知的制劑形式，如用于口服使用的片劑、包衣片劑或錠劑形式。同樣也可以采用流體或半流體的制劑形式，在這種情況下加蘭他敏是以溶液或混懸液的形式存在的，可使用的溶劑或助懸劑為水、水性介質(zhì)或藥理上可接受的油類(植物油或礦物油)。含膽堿能系統(tǒng)的調(diào)節(jié)劑與具有抗興奮活性的物質(zhì)的組合物的藥物優(yōu)選配制成長(zhǎng)效藥劑，該藥劑形式能夠以一種受控的方式在一段較長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)向機(jī)體投送藥物。
按照本發(fā)明也可以通過非腸道的途徑給予膽堿能系統(tǒng)的調(diào)節(jié)劑與具有抗興奮活性的物質(zhì)的組合物，為達(dá)到這一目的特別有利的是采用透皮制劑或經(jīng)粘膜(transmucosal)制劑形式給予按照本發(fā)明的膽堿能系統(tǒng)的調(diào)節(jié)劑與具有抗興奮活性的物質(zhì)的組合物，特別是粘性透皮治療系統(tǒng)(活性成分膏藥)，這些制劑形式使在一段較長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)以一種受控的方式通過皮膚向被治療的病人投送藥物成為可能。
與口服劑型相比，非腸道用藥劑型具有更進(jìn)一步的優(yōu)勢(shì)，即很容易地減小了誤用的可能性。預(yù)先確定的活性成分釋放區(qū)域和預(yù)先確定的釋放速率基本排除了病人藥物過量的情況。另外，因?yàn)槠渌哂械钠渌奶匦裕绫苊饬耸走^效應(yīng)或更好地，更穩(wěn)定地控制血液水平，透皮劑型優(yōu)勢(shì)非常明顯。
這種含膽堿能系統(tǒng)的調(diào)節(jié)劑與具有抗興奮活性的物質(zhì)的組合物的透皮系統(tǒng)通常具有含活性成分的、接觸性粘性聚合物基質(zhì)層，在該基質(zhì)層遠(yuǎn)離皮膚的一側(cè)覆蓋著活性成分不能透過的背層，而其粘性的藥物釋放表面在使用前用可脫離的保護(hù)層覆蓋著。這種系統(tǒng)的制造方法及可使用的基本材料和賦形劑大體上為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知，例如，這種透皮治療系統(tǒng)的組合在德國(guó)專利DE 3315272號(hào)和DE 3843239號(hào)，或美國(guó)專利4769028號(hào)、5089267號(hào)、3742951號(hào)、3797494號(hào)、3996934號(hào)和4031894號(hào)中有記載。
按照本發(fā)明，該膽堿能系統(tǒng)的調(diào)節(jié)劑與具有抗興奮活性的物質(zhì)的組合物可被用在成癮性物質(zhì)和麻醉劑濫用的治療中以降低成癮性物質(zhì)或麻醉劑的消耗量。
按照本發(fā)明，該膽堿能系統(tǒng)的調(diào)節(jié)劑與具有抗興奮活性的物質(zhì)的組合物可被用于生產(chǎn)治療成癮性物質(zhì)和麻醉劑濫用的藥物以降低成癮性物質(zhì)或麻醉劑的消耗量，特別是酒精的消耗量。
本發(fā)明的目的可以如下面闡述的方式實(shí)現(xiàn)，但它并不是為了通過這些闡述對(duì)本發(fā)明的范圍進(jìn)行限制。
實(shí)施例1藥物經(jīng)口服或透皮使用，且單次劑量包含1mg-50mg的以其藥理上可接受的鹽之一的形式存在的加蘭他敏，優(yōu)選是以其氫溴酸鹽(hydrobromide)或加成化合物的形式存在和100mg-5000mg的藥理上可接受的N-乙酰高牛磺酸的鹽，優(yōu)選為鉀鹽。
實(shí)施例2
藥物經(jīng)口服或透皮使用，且單次劑量包含1mg-50mg的以其藥理上可接受的鹽之一的形式存在的加蘭他敏，優(yōu)選是以其氫溴酸鹽或加成化合物的形式存在和1mg-50mg的1-氨基-3，5二甲基金剛烷。
實(shí)施例3藥物經(jīng)口服或透皮使用，且單次劑量包含10mg-500mg的以其藥理上可接受的鹽之一的形式存在的脫氧駱駝蓬堿，優(yōu)選是以其鹽酸鹽或加成化合物的形式存在和100mg-5000mg的藥理上可接受的N-乙酰高牛磺酸的鹽，優(yōu)選為鉀鹽。
實(shí)施例4藥物經(jīng)口服或透皮使用，且單次劑量包含10mg-550mg的以其藥理上可接受的鹽之一的形式存在的脫氧駱駝蓬堿，優(yōu)選是以其鹽酸鹽或加成化合物的形式存在和1mg-50mg的1-氨基-3，5-二甲基金剛烷。
權(quán)利要求
1.活性成分組合物，由至少一種膽堿能系統(tǒng)調(diào)節(jié)劑和至少一種具有抗興奮活性的物質(zhì)組成，用于成癮性物質(zhì)或麻醉劑的藥物治療，特別是酗酒的治療。
2.如權(quán)利要求1所述的活性成分組合物，其特征在于，所說的調(diào)節(jié)劑或膽堿能系統(tǒng)調(diào)節(jié)劑中的至少一種是乙酰膽堿酯酶抑制劑，優(yōu)選選自包含加蘭他敏和脫氧駱駝蓬堿及其藥理上可接受的鹽和衍生物的組。
3.如權(quán)利要求1或2所述的活性成分組合物，其特征在于，所說的具有抗興奮活性的物質(zhì)或具有抗興奮活性的物質(zhì)中的至少一種是選自NMDA受體拮抗劑的組，優(yōu)選選自包含乙酰高牛磺酸鈣和美金剛胺及其藥理上可接受的鹽和衍生物的組。
4.如權(quán)利要求1所述的活性成分組合物，其特征在于，所說的具有抗興奮活性的物質(zhì)是代謝型谷氨酸受體調(diào)節(jié)劑，優(yōu)選選自包含3，6-二氫-3，5-二甲基-6-(4-乙氧苯基)-2-(4-甲烷-磺酰胺苯磺酰基)-2H-1，2-惡嗪和2-(4-乙酰胺苯磺酰基)-3，6-二氫-3，5-二甲基-6-(4-甲氧苯基)-2H-1，2-惡嗪、3-(3-氯苯甲酰胺基)-1-[2-(3-氯苯基)-乙基]-3-甲基吡咯烷-2-硫酮及其藥理上可接受的衍生物的組。
5.如權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的活性成分組合物，其特征在于，它是一種藥物制劑的形式，其中加蘭他敏或其藥理上可接受的鹽或衍生物中的一種的單次使用劑量?jī)?yōu)選在1-50mg的范圍內(nèi)，或者脫氧駱駝蓬堿或其藥理上可接受的鹽或衍生物中的一種的單次使用劑量?jī)?yōu)選在10-500mg的范圍內(nèi)；而且乙酰高牛磺酸鈣或其藥理上可接受的鹽或衍生物中的一種的單次使用劑量?jī)?yōu)選在100-5000mg的范圍內(nèi)，或者美金剛胺或其藥理上可接受的鹽或衍生物中的一種的單次使用劑量?jī)?yōu)選在1-50mg的范圍內(nèi)，或者代謝型谷氨酸受體調(diào)節(jié)劑的單次使用劑量?jī)?yōu)選在0.1-100mg的范圍內(nèi)。
6.如前述的權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的活性成分組合物，其特征在于，它是一種具有儲(chǔ)存效應(yīng)的藥物形式。
7.如前述的權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的活性成分組合物，其特征在于，它是一種口服使用的藥物形式。
8.如前述的權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的活性成分組合物，其特征在于，它是一種非腸道使用的藥物形式。
9.如權(quán)利要求8所述的活性成分組合物，其特征在于，它是一種透皮使用的藥物形式。
10.如權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)所述的活性成分組合物在成癮性物質(zhì)或麻醉劑的藥物治療，特別是酗酒的治療中的應(yīng)用。
11.如權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的活性成分組合物在制造用于成癮性物質(zhì)或麻醉劑的藥物治療，特別是酗酒的治療的藥物形式中的應(yīng)用。
12.如權(quán)利要求11所述的應(yīng)用，其特征在于，所說的藥物形式被制造成為具有儲(chǔ)存效應(yīng)的劑型的形式。
13.如權(quán)利要求11或12所述的應(yīng)用，其特征在于，所說的藥物形式被制造成為口服劑型的形式。
14.如權(quán)利要求11或12所述的應(yīng)用，其特征在于，所說的藥物形式被制造成為非腸道劑型的形式。
15.如權(quán)利要求14所述的應(yīng)用，其特征在于，所說的藥物形式被制造成為透皮劑型的形式。
16.如權(quán)利要求11-15中任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于，所說的藥物形式包括單次使用劑量?jī)?yōu)選在1-50mg范圍內(nèi)的加蘭他敏或其藥理上可接受的鹽或衍生物之一，或者單次使用劑量?jī)?yōu)選在10-500mg范圍內(nèi)的脫氧駱駝蓬堿或其藥理上可接受的鹽或衍生物之一，加上單次使用劑量?jī)?yōu)選在100-5000mg范圍內(nèi)的乙酰高牛磺酸鈣或其藥理上可接受的鹽或衍生物之一，或者單次使用劑量?jī)?yōu)選在1-50mg范圍內(nèi)的美金剛胺或其藥理上可接受的鹽或衍生物之一，或者單次使用劑量?jī)?yōu)選在0.1-100mg范圍內(nèi)的代謝型谷氨酸受體調(diào)節(jié)劑。
17.一種用于對(duì)成癮性物質(zhì)或麻醉劑，特別是酗酒進(jìn)行藥物治療的方法，其特征在于，使用的是如權(quán)利要求1-9中一或多項(xiàng)所述的活性物質(zhì)組合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及由至少一種膽堿能系統(tǒng)調(diào)節(jié)劑和至少一種具有抗興奮活性的物質(zhì)組成的、用于成癮性物質(zhì)或麻醉劑，特別是酗酒的藥物治療的活性成分組合物。
文檔編號(hào)A61K31/535GK1527711SQ02811019
公開日2004年9月8日 申請(qǐng)日期2002年6月15日 優(yōu)先權(quán)日2001年6月18日
發(fā)明者約阿希姆·莫爾曼, 赫爾曼·穆克, 克勞斯·歐皮茲, 歐皮茲, 穆克, 約阿希姆 莫爾曼 申請(qǐng)人:Hf醫(yī)藥研究有限公司