專利名稱：三環吡唑衍生物的制作方法
技術領域：
本發明涉及三環吡唑衍生物，尤其是通式1的三環1-氨基乙基吡唑衍生物及通式1基本化合物的可藥用鹽 其中R1-R4每個表示氫，羥基，鹵素，低級烷基，低級烷氧基或苯基；R5表示氫或低級烷基，R6表示氫，低級烷基或低級烷氧基；X表示-(CR7R8)n-或-CH＝CH-；R7和R8表示氫或低級烷基，n表示1或2。
這些化合物和鹽是新的，且因有價值的藥理活性而是杰出的。
本發明的目的是通式1化合物及其可藥用鹽本身及其作為藥物活性物質，通式I化合物及其鹽的生產，含這些化合物和鹽的藥劑及這些藥劑的生產，以及通式I化合物及其可藥用鹽在預防或控制疾病或在增進健康方面的應用，尤其是在預防或治療中樞神經疾病，如抑郁癥，兩極(神經)細胞疾病(bipolar disorder)，焦慮癥，睡眠和性功能異常，精神病、精神分裂癥，偏頭痛和與頭側疼痛或其他種類頭痛相關的癥狀，人格障礙，強迫觀念與行為疾病，社會恐懼癥或恐慌癥，器質性精神病性障礙(mental organic disorders)，兒童期精神病性障礙，攻擊性行為，與年齡相關的記憶失常和行為異常，成癮，肥胖，貪食等；外傷、中風、神經變性疾病等引起的神經系統損傷等；心血管疾病，如高血壓，血栓形成，中風等；胃腸疾病，如胃腸道運動機能障礙；及與此分別相應的藥劑的生產。
而且，通式II的化合物也是本發明的目的， 其中R6-R6和X具有上述意義，R9表示疊氮基，羥基或受保護的氨基。
式II的化合物是生產藥理上有價值的通式I化合物的重要中間體。
當式I中標記R1-R6都無不對稱中心時，本發明的化合物可以存在對映體，在其它情況下可能有不同的非對映體。本發明包括所有可能的立體異構體及其混合物。
用于本發明的術語“低級”表示最大為7，優選至多為4個碳原子的殘基，“烷基”表示直鏈，支鏈或飽和環烴基如甲基，乙基，丙基，異丙基或叔丁基，“烷氧基”表示經氧原子結合的烷基。術語“鹵素”可表示Cl，Br，F或I。
術語“可藥用鹽”包括與無機和有機酸如鹽酸，氫溴酸，硝酸，硫酸，磷酸，檸檬酸，甲酸，富馬酸，馬來酸，乙酸，琥珀酸，酒石酸，甲磺酸，對甲苯磺酸等成的鹽。
R5可方便地表示低級烷基，優選甲基。
在本案中尤其優選的化合物是其中R2表示甲基或甲氧基，X表示-CH2-或-C(CH3)2-及R1，R3，R4和R6表示氫的那些化合物。
本發明范圍內尤其優選的由通式I定義的一些典型化合物為(RS)-2-(7-甲氧基-1，4-二氫-茚并〔2，1-c〕吡唑-1-基)-1-甲基-乙基胺富馬酸鹽(1∶1)，(S)-2-(7-甲氧基-1，4-二氫-茚并〔2，1-c〕吡唑-1-基)-1-甲基-乙基胺富馬酸鹽(1∶1)，(S)-2-(4，4，7-三甲基-1，4-二氫-茚并〔2，1-c〕吡唑-1-基)-1-甲基-乙基胺富馬酸鹽(1∶1)，(S)-2-(7-甲氧基-4，4-二甲基-1，4-二氫-茚并〔2，1-c〕吡唑-1-基)-1-甲基-乙基胺富馬酸鹽(1∶1)，(RS)-2-(7-甲氧基-4，4-二甲基-1，4-二氫-茚并〔2，1-c〕吡唑-1-基)-1-甲基-乙基胺富馬酸鹽(1∶1)，(RS)-2-(7-乙氧基-1，4-二氫-茚并〔2，1-c〕吡唑-1-基)-1-甲基-乙基胺富馬酸鹽(1∶1)，
(R)-2-(7-甲氧基-1，4-二氫-茚并〔2，1-c〕吡唑-1-基)-1-甲基-乙基胺富馬酸鹽(1∶1)，(RS)-2-(8-甲氧基-1-H-苯并〔g〕吲唑-1-基-1-甲基-乙基胺富馬酸鹽(1∶0.5)。
通式I的化合物及其可藥用鹽可按本發明由下面步驟生產a)將通式IIa的化合物轉變成相應的氨基化合物 其中R1-R6和X與上面給定意義相同，R91表示可轉變成氨基的基團，b)如果需要，將所得的式I化合物轉變成可藥用鹽。
其中R91表示可轉變成氨基的基團，優選疊氮基，乙酰基氨基或另外受保護的氨基的通式IIa化合物可按下面詳細描述的已知方法制備。
當R81表示疊氮基時，式I化合物通過還原生產。這可按已知方法與復合氫化物如氫化鋰鋁一起進行，或通過在金屬催化劑如鉑或鈀上催化氫化進行。當氫化鋰鋁用作還原劑時，無水醚或四氫呋喃尤其適合作為溶劑。
在室溫下容易實現在金屬催化劑如鉑或鈀上的催化氫化。尤其適合于此的溶劑為水，乙醇，乙酸乙酯，二噁烷或這些溶劑的混合物。或在高壓釜中或在搖動設備中在氫氣氛下進行氫化。
當R91表示乙酰氨基或另外受保護氨基如三氟乙酰氨基時，用水解實現向相應氨基化合物的轉化。
水解成通式I的相應氨基化合物按照已知方法進行。為此存在適當的金屬氫氧化物如氫氧化鈉或氫氧化鉀，在水和與水混溶的有機溶劑如乙醇，乙二醇或類似物存在下其水解成式I的化合物。
在最后操作階段即在氫化或水解成式I化合物后，實現將式I化合物向其酸加成鹽的轉化。
因其穩定性，富馬酸鹽尤其適合于藥物應用。然而，上述所有其它酸都形成可藥用鹽。按照本技術領域內熟練人員熟悉的方法于室溫進行成鹽，醇-醚混合物尤其適合作為溶劑。
在反應式1和2提出了生產通式I化合物所要求的式II原料的制備。
在這些反應式中所有取代基R1-R5與式I中給定的意義相同，R61表示氫或低級烷基，Me表示甲基。X1與式I中X具有相同意義，只是X＝-CH＝CH-的化合物例外，其制備示于反應式3。
反應式1表示式IIa1化合物的制備，其中R61表示氨基或低級烷基，所有其它取代基具有上述意義，只是X＝-CH＝CH-例外。
使用下面步驟是方便的在水分離器上在無水甲苯中用1-肼基-2-丙醇和對甲苯磺酸將已知的或可由已知方法制備的式III化合物轉變成通式IIb1的相應吡唑化合物。隨后，按照已知方法羥基可轉變成離去基，例如通過與磺酰氯，優選甲磺酰氯反應轉變成磺酸酯。式IIb1的化合物可通過在極性溶劑如DMF中用疊氮化物，優選用疊氮化鈉處理而轉變成式IIa1的相應疊氮基化合物，如所描述，按照本發明通過還原疊氮基其可轉變成式I的化合物。
反應式2表示通式IIa2化合物的制備，其中取代基R1-R5和LX具有上述意義，只是X＝-CH＝CH-例外。
在本例中，文獻中已知或可通過已知方法制備的式IV化合物按上述用1-肼基-2-丙醇容易轉變成式V的化合物。隨后，該化合物在無水溶劑中烷基化。磺酸二烷基酯或重氮甲烷可優選用作烷基化劑。隨后，化合物V的OH基可按上述方法轉變成離去基，然后被疊氮基替代。
此后反應式3表示式Ib化合物的生產，其中取代基R1-R6具有上述意義。
使用下面步驟是方便的式1a化合物在由三乙胺和三氟乙酸乙酯組成的溶液中在無水溶劑，優選甲醇中反應。除去溶劑后，殘余物溶于二噁烷，用DDQ(2，3-二氯-5，6-二氰基-苯醌)處理，回流。這樣脫氫后，保護基可與所述氨基分離。氨基保護基-COCF3尤其適合該反應，但也可使用其它保護基。
如前所述，式I化合物及其可藥用鹽具有有價值的藥理性能。它們能結合5-羥色胺受體，因此適合于預防或治療前述各種疾病，也適合于生產相應的藥劑。
在體外通過標準方法測定本發明式I化合物與5-羥色胺受體的結合。按下面給出的測定方法研究這些化合物a)為測定某一化合物對5HT1a受體的親合性，用〔3H〕-5-HT(1nM)作放射配體在表示于鼠3T3細胞中的重組體人-5HT1A受體上進行置換測定，從2×105細胞得到的膜用作各個試驗化合物的不同濃度。b)為結合到5HT2C受體上，根據S.J Peroutka等人，Brain Reseerch584,191-196(1992)的方法用〔3H〕-5-HT進行結合測定。c)為結合到5HT2A受體上，根據T.Branchek等人，Molecularpharmacology 38，604-609(1990)的方法用〔3H〕-DOB進行結合測定。
給出試驗物質的Pki值(Pki＝-log10Ki)。Ki值由下式定義Ki=IC501+[L]KD]]>其中1C50值為與受體結合的配體50％被置換時試驗化合物(以nmol計)的那些濃度。〔L〕為配體濃度，KD值為配體的離解常數。
從下表明顯看出本發明一些化合物的這樣測定的活性試驗方法
1＝(RS)-2-(7-甲氧基-1，4-二氫-茚并〔2，1-c〕吡唑-1-基)-1-甲基-乙基胺富馬酸鹽(1∶1)，2＝(S)-2-(7-甲氧基-1，4-二氫-茚并〔2，1-c〕吡唑-1-基)-1-甲基-乙基胺富馬酸鹽(1∶1)，3＝(S)-2-(4，4，7-三甲基-1，4-二氫-茚并〔2，1-c〕吡唑-1-基)-1-甲基-乙基胺富馬酸鹽(1∶1)，4＝(S)-2-(7-甲氧基-4，4-二甲基-1，4-二氫-茚并〔2，1-c〕吡唑-1-基)-1-甲基-乙基胺富馬酸鹽(1∶1)，5＝(RS)-2-(4，4，7-三甲基-1，4-二氫-茚并〔2，1-c〕吡唑-1-基)-1-甲基-乙基胺富馬酸鹽(1∶1)，6＝(RS)-2-(7-甲氧基-4，4-二甲基-1，4-二氫-茚并〔2，1-c〕吡唑-1-基)-1-甲基-乙基胺富馬酸鹽(1∶1)，7＝(R)-2-(7-甲氧基-1，4-二氫-茚并〔2，1-c〕吡唑-1-基)-1-甲基-乙基胺富馬酸鹽(1∶1)，8＝(RS)-2-(7-甲氧基-4-甲基-1，4-二氫-茚并〔2，1-c〕吡唑-1-基)-1-甲基-乙基胺富馬酸鹽(1∶1)，9＝(RS)-2-(3，7-二甲氧基-1，4-二氫-茚并〔2，1-c〕吡唑-1-基)-1-甲基-乙基胺富馬酸鹽(1∶1)，10＝(RS)-2-(7-甲基-1，4-二氫-茚并〔2，1-c〕吡唑-1-基)-1-甲基-乙基胺富馬酸鹽(1∶1)，11＝(RS)-2-(7-氟-1，4-二氫-茚并〔2，1-c〕吡唑-1-基)-1-甲基-乙基胺富馬酸鹽(1∶1)，12＝(RS)-2-(7-氟-4，4-二甲基-1，4-二氫-茚并〔2，1-c〕吡唑-1-基)-1-甲基-乙基胺富馬酸鹽(1∶1)，13＝(RS)-2-(7-乙氧基-1，4-二氫-茚并〔2，1-c〕吡唑-1-基)-1-甲基-乙基胺富馬酸鹽(1∶1)，14＝(RS)-2-(6-甲氧基-4-甲基-1，4-二氫-茚并〔2，1-c〕吡唑-1-基)-1-甲基-乙基胺富馬酸鹽(1∶1)，15＝(RS)-2-(8-甲氧基-4，5-二氫-1H-苯并〔g〕吲唑-1-基)-1-甲基-乙基胺富馬酸鹽(1∶1)，16＝(RS)-2-(8-甲氧基-1H-苯并〔g〕吲唑-1-基)-1-甲基-乙基胺富馬酸鹽(1∶0.5)，17＝(R)-2-(7-乙氧基-1，4-二氫-茚并〔2，1-c〕吡唑-1-基)-1-甲基-乙基胺富馬酸鹽，18＝(S)-2-(7-乙氧基-1，4-二氫-茚并〔2，1-c〕吡唑-1-基)-1-甲基-乙基胺富馬酸鹽，陰莖豎起(大鼠)已表明陰莖豎起取決于對5HT2c受體的刺激(見Berendsen&Broekkamp，Eur.J.pharmacol.135，179-184(1987))。
給入試驗物質后45分鐘內測定陰莖豎起數。ED50為引起50％陰莖豎起的劑量
式I化合物及其可藥用酸加成鹽可用作藥劑，例如以藥物制劑形式。藥物制劑可以例如片劑，包衣片劑，糖錠劑，硬和軟明膠膠囊，溶液，乳液或懸浮液形式口服給藥。然而，也可以例如栓劑形式直腸給藥，以例如注射溶液形式非經腸給藥或鼻腔給藥。
為生產藥物制劑，可用藥理上惰性的、無機或有機載體處理式I化合物及其可藥用酸加成鹽。例如，乳糖，玉米淀粉或其衍生物，滑石粉，硬脂酸或其鹽等可用作片劑，包衣片劑，糖錠劑和硬明膠膠囊的載體。軟明膠膠囊的適當載體例如是植物油，石蠟，脂肪，半固體和液體多元醇等。依據活性成份的性質，然而在軟明膠膠囊情況下通常不要求載體。生產溶液和糖漿的適當載體例如是水，多元醇，甘油，植物油等。栓劑的適當載體例如是天然或硬化油，石蠟，脂肪，半液體或液體多元醇等。
而且藥物制劑可以含防腐劑，增溶劑，穩定劑，潤濕劑，乳化劑，增甜劑，調色劑，調香劑，改變滲透壓的鹽，緩沖劑，涂覆劑或抗氧劑。它們也可以含有其它治療上有價值的物質。
含式I化合物或其可藥用鹽及治療上惰性載體的藥劑也是本發明的一個目的，包括將一種或多種式I化合物和/或其可藥用酸加成鹽與一種或多種治療上惰性的載體一起制成植物制劑給藥形式的藥劑生產方法也是本發明的一個目的。
具有通式(I)的本發明化合物及其可藥用酸加成鹽可以用于治療或預防中樞神經疾病，如抑郁癥，兩極(神經)細胞疾病，焦慮癥，睡眠和性功能異常，精神病，精神分裂癥，偏頭痛和與頭側疼痛或其他種類頭痛相關的癥狀，人格障礙，強迫觀念與行為疾病，社會恐懼癥或恐慌癥，器質性精神病性障礙，兒童期精神病性障礙，攻擊性行為，與年齡相關的記憶失常和行為異常，成癮，肥胖，貪食等；外傷、中風、神經變性疾病等引起的神經系統損傷等；心血管疾病，如高血壓，血栓形成，中風等；胃腸疾病，如胃腸道運動機能障礙；及與此分別相應的藥劑的生產。劑量變化范圍很寬，當然，在每個特殊病例中應適合個體的需要。口服時劑量變化范圍是每次約0.01mg至每天約500mg通式(I)的化合物或其相應量的可藥用酸加成鹽，需要時可以超出上限。
下面實施例更詳細地說明本發明。然而，它們無論如何不打算限制本發明的范圍。所有的溫度以攝氏度給出。
實施例1a)0.95g(5mmol)2-羥基亞甲基-6-甲氧基-1-2，3-二氫茚酮，0.55g(6mmol)(RS)-1-肼基-2-丙醇和60mg對甲苯酸酸于60ml無水甲苯中的溶液在水分離器上加熱2小時。真空濃縮后，在硅膠上用柱色譜純化反應混合物(乙酸乙酯/己烷4∶1)，得到0.9g(74％)黃色油狀(RS)-1-(7-甲氧基-1，4-二氫-茚并〔2，1-c〕吡唑-1-基)-丙-2-醇，它可直接用于下一反應。b)隨著攪拌0.6ml(7.4mmol)甲磺酰氯滴加到冷至0℃的0.9g(3.7mmol)(RS)-1-(7-甲氧基-1，4-二氫-茚并-〔2，1-c〕吡唑-1-基)-丙-2-醇和2ml(14.8mmol)三乙胺在40ml二氯甲烷中的溶液，混合物在該溫度下再攪拌1.5小時。隨后用100ml二氯甲烷稀釋反應混合物，每次用50ml飽和碳酸氫鈉溶液洗兩次，用50ml二氯甲烷萃取合并的水相。用50ml飽和氯化鈉溶液洗合并的有機相，在硫酸鎂上干燥，真空蒸發。所得黃色油溶于40ml無水二甲基甲酰胺中，用0.48g(7.4mmol)疊氮化鈉處理，反應混合物加熱到70℃，保持15小時，同時攪拌。冷卻后，溶液倒入80ml半飽和氯化鈉溶液，每次用80ml乙醚萃取兩次。用80ml水洗合并的有機相一次，用80ml飽和氯化鈉溶液洗一次，在硫酸鎂上干燥，真空濃縮溶液。在硅膠上通過柱色譜(乙酰乙酯/甲苯1∶1)純化得到的棕色油，得到0.87g(87％)淺黃色油狀(RS)-1-(2-疊氮基-丙基)-7-甲氧基-1，4-二氫-茚并〔2，1-c〕吡唑。c)溶于50ml無水乙醇中的0.85g(3.2mmol)(RS)-1-(2-疊氮基-丙基)-7-甲氧基-1，4-二氫-茚并〔2，1-c〕吡唑在85mg氧化鉑上氫化2小時。隨后濾出催化劑，用乙醇洗，真空除去溶劑。所得無色油溶于70ml無水乙醚中，過濾，隨著攪拌用371mg(3.2m-mol)富馬酸在10ml甲醇中的溶液處理。混合物于室溫攪拌15小時，隨后濾出白色結晶。得到0.9g(78％)(RS)-2-(7-甲氧基-1，4-二氫-茚并〔2，1-c〕吡唑-1-基)-1-甲基-乙基胺富馬酸鹽(1∶1)，熔點182℃。
實施例2a)1.5g(7.9mmol)2-羥基亞甲基-6-甲氧基-1-2，3-二氫茚酮，0.78g(8.6mmol)(R)-1-肼基-2-丙醇和100mg對甲苯磺酸在100ml無水甲苯中的溶液在水分離器上加熱1.5小時，真空濃縮后，通過硅膠柱色譜(乙酸乙酯/己烷4∶1)純化反應混合物，得到1.3g(68％)黃色固體(R)-1-(7-甲氧基-1，4-二氫-茚并〔2，1-c〕吡唑-1-基)-丙-2-醇，其直接用于下一反應。b)隨著攪拌0.85ml(10.7mmol)甲磺酰氯滴加到冷至0℃的1.3g(5.3mmol)(R)-1-(7-甲氧基-1，4-二氫-茚并〔2，1-c〕吡唑-1-基)-丙-2-醇和3.05ml(21.4mmol)三乙胺在50ml二氯甲烷中的溶液，在該溫度下再攪拌反應混合物1.5小時。隨后用150ml二氯甲烷稀釋反應混合物，每次用70ml飽和碳酸氫鈉溶液洗兩次，用70ml二氯甲烷萃取合并的水相。用70ml飽和氯化鈉溶液洗合并的有機相，在硫酸鎂上干燥，真空蒸發。所得黃色油溶于40ml無水二甲基甲酰胺中，用0.83g(12.5mmol)疊氮化鈉處理，反應混合物加熱到70℃，保持15小時，同時攪拌。冷卻后，溶液倒入100ml半飽和氯化鈉溶液，每次用100ml乙醚萃取兩次。用100ml水洗合并的有機相一次，用100ml飽和氯化鈉溶液洗一次，在硫酸鎂上干燥，真空濃縮溶液。在通過硅膠柱色譜(乙酰乙酯/甲苯1∶1)純化得到的棕色油，得到1.3g(90％)淺黃色(S)-1-(2-疊氮基-丙基)-7-甲氧基-1，4-二氫-茚并〔2，1-c〕吡唑。c)溶于50ml無水乙醇中的1.3g(4.8mmol)(S)-1-(2-疊氮基-丙基)-7-甲氧基-1，4-二氫-茚并〔2，1-c〕吡唑在130mg氧化鉑上氫化2小時。隨后濾出催化劑，用乙醇洗，真空除去溶劑。所得無色油溶于80ml無水乙醚中，過濾，隨著攪拌用560mg(4.8mmol)富馬酸在10ml甲醇中的溶液處理。混合物于室溫攪拌4小時，隨后濾出白色結晶。得到1.4g(81％)(S)-2-(7-甲氧基-1，4-二氫-茚并〔2，1-c〕吡唑-1-基)-1-甲基-乙基胺富馬酸鹽(1∶1)，熔點；180℃。
實施例3a)0.7g(3.5mmol)2-羥基亞甲基-3，3，6-三甲基-1-2，3-二氫茚酮，0.37g(4.1mmol)(R)-1-肼基-2-丙醇和50mg對甲苯磺酸在50ml無水甲苯中的溶液在水分離器上加熱2小時，真空濃縮后，通過硅膠柱色譜(乙酸乙酯)純化反應混合物，得到0.8g(89％)黃色油(R)-1-(4，4，7-三甲基-1，4-二氫-茚并〔2，1-c〕吡唑-1-基)-丙-2-醇，其直接用于下一反應。b)隨著攪拌0.5ml(6.24mmol)甲磺酰氯滴加到冷至0℃的0.8g(3.1mmol)(R)-1-(4，4，7-三甲基-1，4-二氫-茚并〔2，1-c〕吡唑-1-基)-丙-2-醇和1.75ml(12.5mmol)三乙胺在50ml二氯甲烷中的溶液，混合物在該溫度下再攪拌1.5小時。隨后用150ml二氯甲烷稀釋反應混合物，每次用70ml飽和碳酸氫鈉溶液洗兩次，用70ml二氯甲烷萃取合并的水相。用70ml飽和氯化鈉溶液洗合并的有機相，在硫酸鎂上干燥，真空蒸發。所得黃色油溶于40ml無水二甲基甲酰胺中，用0.41g(6.3mmol)疊氮化鈉處理，反應混合物加熱到70℃，保持15小時，同時攪拌。冷卻后，溶液倒入100ml半飽和氯化鈉溶液，每次用100ml乙醚萃取兩次。用100ml水洗合并的有機相一次，用100ml飽和氯化鈉溶液洗一次，在硫酸鎂上干燥，真空濃縮溶液。在通過硅膠柱色譜(乙酰乙酯/甲苯1∶1)純化得到的棕色油，得到0.7g(80％)淺黃色油狀(S)-1-(2-疊氮基-丙基)-4，4，7-三甲基-1，4-二氫-茚并〔2，1-c〕吡唑。c)溶于50ml無水甲醇中的0.7g(2.5mmol)(S)-1-(2-疊氮基-丙基)4，4，7-三甲基-1，4-二氫-茚并〔2，1-c〕吡唑在70mg氧化鉑上氫化2小時。隨后濾出催化劑，用乙醇洗，真空除去溶劑。所得無色油溶于70ml無水乙醚中，過濾，隨著攪拌用290mg(2.5m-mol)富馬酸在5ml甲醇中的溶液處理。混合物于室溫攪拌4小時，隨后濾出白色結晶。得到0.5g(54％)(S)-2-(4，4，7-三甲基-1，4-二氫-茚并〔2，1-c〕吡唑-1-基)-1-甲基-乙基胺富馬酸鹽(1∶1)，熔點158℃。
實施例4a)1.5g(6.8mmol)2-羥基亞甲基-6-甲氧基-3，3-二甲基-1-2，3-二氫茚酮，0.74g(8.2mmol)(R)-1-肼基-2-丙醇和100mg對甲苯磺酸在100ml無水甲苯中的溶液在水分離器上加熱1.5小時，真空濃縮后，通過硅膠柱色譜(乙酸乙酯/己烷4∶1)純化反應混合物，得到1.41g(76％)黃色油(R)-1-(7-甲氧基-4，4-二甲基-1，4-二氫-茚并〔2，1-c〕吡唑-1-基)-丙-2-醇，其直接用于下一反應。b)隨著攪拌0.8ml(10.2mmol)甲磺酰氯滴加到冷至0℃的14.1(5.2mmol)(R)-1-(7-甲氧基-4，4-二甲基-1，4-二氫-茚并〔2，1-c〕吡唑-1-基)-丙-2-醇和2.9ml(20.4mmol)三乙胺在50ml二氯甲烷中的溶液，混合物在該溫度下再攪拌1.5小時。混合物隨后用150ml二氯甲烷稀釋，每次用70ml飽和碳酸氫鈉溶液洗兩次，用70ml二氯甲烷萃取合并的水相。用70ml飽和氯化鈉溶液洗合并的有機相，在硫酸鎂上干燥，真空蒸發。所得黃色油溶于40ml無水二甲基甲酰胺中，用0.76g(11.4mmol)疊氮化鈉處理，反應混合物加熱到70℃，保持15小時，同時攪拌。冷卻后，溶液倒入100ml半飽和氯化鈉溶液，每次用100ml乙醚萃取兩次。用100ml水洗合并的有機相一次，用100ml飽和氯化鈉溶液洗一次，在硫酸鎂上干燥，真空濃縮溶液。在通過硅膠柱色譜(乙酰乙酯/甲苯1∶1)純化得到的棕色油，得到1.38g(89％)淺黃色油狀(S)-1-(2-疊氮基-丙基)-7-甲氧基-4，4-二甲基-1，4-二氫-茚并〔2，1-c〕吡唑。c)溶于50ml無水乙醇中的1.38g(4.6mmol)(S)-1-(2-疊氮基-丙基)-7-甲氧基-4，4，-二甲基-1，4-二氫-茚并〔2，1-c〕吡唑在140mg氧化鉑上氫化1.5小時。隨后濾出催化劑，用乙醇洗，真空除去溶劑。所得無色油溶于80ml無水乙醚中，過濾，隨著攪拌用534mg(4.6mmol)富馬酸在10ml甲醇中的溶液處理。混合物于室溫攪拌18小時，隨后濾出白色結晶。得到1.23g(69％)(S)-2-(7-甲氧基-4，4-二甲基-1，4-二氫-茚并〔2，1-c〕吡唑-1-基)-1-甲基-乙基胺富馬酸鹽(1∶1)，熔點160-162℃。
實施例5a)1.5g(7.4mmol)2-羥基亞甲基-3，3，6-三甲基-1-2，3-二氫茚酮，0.55g(6.1mmol)(RS)-1-肼基-2-丙醇和100mg對甲苯磺酸在100ml無水甲苯中的溶液在水分離器上加熱2小時，真空濃縮后，通過硅膠柱色譜(乙酸乙酯/己烷4∶1)純化反應混合物，得到1.6g(84％)黃色油(RS)-1-(4，4，7-三甲基-1，4-二氫-茚并〔2，1-c〕吡唑-1-基)-丙-2-醇，其直接用于下一反應。b)隨著攪拌1ml(12.5mmol)甲磺酰氯滴加到冷至0℃的1.6(6.2mmol)(RS)-1-(4，4，7-三甲基-1，4-二氫-茚并〔2，1-c〕吡唑-1-基)-丙-2-醇和3.5ml(25mmol)三乙胺在60ml二氯甲烷中的溶液，混合物在該溫度下再攪拌1.5小時。隨后用150ml二氯甲烷稀釋反應混合物，每次用70ml飽和碳酸氫鈉溶液洗兩次，用70ml二氯甲烷萃取合并的水相。用70ml飽和氯化鈉溶液洗合并的有機相，在硫酸鎂上干燥，真空蒸發。所得黃色油溶于60ml無水二甲基甲酰胺中，用0.81g(12.5mmol)疊氮化鈉處理，反應混合物加熱到70℃，保持15小時，同時攪拌。冷卻后，溶液倒入100ml半飽和氯化鈉溶液，每次用100ml乙醚萃取兩次。用100ml水洗合并的有機相一次，用100ml飽和氯化鈉溶液洗一次，在硫酸鎂上干燥，真空濃縮溶液。在通過硅膠柱色譜(乙酰乙酯/甲苯1∶1)純化得到的黃色油，得到1.1g(63％)淺黃色油狀(RS)-1-(2-疊氮基-丙基)-4，4，7-三甲基-1，4-二氫-茚并〔2，1-c〕吡唑。c)溶于60ml無水乙醇中的1.1g(3.9mmol)(RS)-1-(2-疊氮基-丙基)4，4，7-三甲基-1，4-二氫-茚并〔2，1-c〕吡唑在110mg氧化鉑上氫化3小時。隨后濾出催化劑，用乙醇洗，真空除去溶劑。所得無色油溶于150ml無水乙醚中，過濾，隨著攪拌用453mg(3.9mmol)富馬酸在10ml甲醇中的溶液處理。混合物于室溫攪拌4小時，隨后濾出白色結晶。得到1g(69％)(RS)-2-(4，4，7-三甲基--1，4-二氫-茚并〔2，1-c〕吡唑-1-基)-1-甲基-乙基胺富馬酸鹽(1∶1)，熔點167℃。
實施例6a)1.5g(6.8mmol)2-羥基亞甲基-6-甲氧基-3，3-二甲基-1-2，3-二氫茚酮，0.74g(8.2mmol)(RS)-1-肼基-2-丙醇和100mg對甲苯磺酸在100ml無水甲苯中的溶液在水分離器上加熱2小時，真空濃縮后，通過硅膠柱色譜(乙酸乙酯/己烷4∶1)純化反應混合物，得到1.4g(75％)黃色油(RS)-1-(7-甲氧基-4，4-二甲基-1，4-二氫-茚并〔2，1-c〕吡唑-1-基)-丙-2-醇，其直接用于下一反應。b)隨著攪拌0.8ml(10.2mmol)甲磺酰氯滴加到冷至0℃的1.4g(5.1mmol)(RS)-1-(7-甲氧基-4，4-二甲基-1，4-二氫-茚并〔2，1-c〕吡唑-1-基)-丙-2-醇和2.9ml(20.4mmol)三乙胺在50ml二氯甲烷中的溶液，混合物在該溫度下再攪拌1.5小時。隨后用150ml二氯甲烷稀釋反應混合物，每次用70ml飽和碳酸氫鈉溶液洗兩次，用70ml二氯甲烷萃取合并的水相。用70ml飽和氯化鈉溶液洗合并的有機相，在硫酸鎂上干燥，真空蒸發。所得黃色油溶于40ml無水二甲基甲酰胺中，用0.66g(10.2mmol)疊氮化鈉處理，反應混合物加熱到70℃，保持15小時，同時攪拌。冷卻后，溶液倒入100ml半飽和氯化鈉溶液，每次用100ml乙醚萃取兩次。用100ml水洗合并的有機相一次，用100ml飽和氯化鈉溶液洗一次，在硫酸鎂上干燥，真空濃縮溶液。在通過硅膠柱色譜(乙酰乙酯/甲苯1∶1)純化得到的棕色油，得到1.03g(68％)黃色油狀(RS)-1-(2-疊氮基-丙基)-7-甲氧基-4，4-二甲基-1，4-二氫-茚并〔2，1-c〕吡唑。c)溶于50ml無水乙醇中的1.03g(3.5mmol)(RS)-1-(2-疊氮基-丙基)-7-甲氧基-4，4-二甲基-1，4-二氫-茚并〔2，1-c〕吡唑在100mg氧化鉑上氫化1.5小時。隨后濾出催化劑，用乙醇洗，真空除去溶劑。所得無色油溶于80ml無水乙醚中，過濾，隨著攪拌用440mg(3.5mmol)富馬酸在15ml甲醇中的溶液處理。混合物于室溫攪拌15小時，隨后濾出白色結晶。得到0.72g(53％)(RS)-2-(7-甲氧基-4，4-二甲基-1，4-二氫-茚并〔2，1-c〕吡唑-1-基)-1-甲基-乙基胺富馬酸鹽(1∶1)，熔點178-180℃。
實施例7a)0.51g(2.7mmol)2-羥基亞甲基-6-甲氧基-1-2，3-二氫茚酮，0.29g(3.2mmol)(S)-1-肼基-2-丙醇和50mg對甲苯磺酸在50ml無水甲苯中的溶液在水分離器上加熱2小時，真空濃縮后，通過硅膠柱色譜(乙酸乙酯)純化反應混合物，得到0.6g(92％)黃色固體(S)-1-(7-甲氧基-1，4-二氫-茚并〔2，1-c〕吡唑-1-基)-丙-2-醇，其直接用于下一反應。b)隨著攪拌0.4ml(4.92mmol)甲磺酰氯滴加到冷至0℃的0.6g(2.46mmol)(S)-1-(7-甲氧基-1，4-二氫-茚并〔2，1-c〕吡唑-1-基)-丙-2-醇和1.4ml(9.84mmol)三乙胺在60ml二氯甲烷中的溶液，混合物在該溫度下再攪拌1.5小時。隨后用100ml二氯甲烷稀釋反應混合物，每次用50ml飽和碳酸氫鈉溶液洗兩次，用50ml二氯甲烷萃取合并的水相。用50ml飽和氯化鈉溶液洗合并的有機相，在硫酸鎂上干燥，真空蒸發。所得棕色油溶于40ml無水二甲基甲酰胺中，用0.32g(4.92mmol)疊氮化鈉處理，反應混合物加熱到80℃，保持15小時，同時攪拌。冷卻后，溶液倒入80ml半飽和氯化鈉溶液，每次用80ml乙醚萃取兩次。用80ml水洗合并的有機相一次，用80ml飽和氯化鈉溶液洗一次，在硫酸鎂上干燥，真空濃縮溶液。在通過硅膠柱色譜(乙酰乙酯/甲苯1∶1)純化得到的棕色油，得到0.5g(75％)黃色油狀(R)-1-(2-疊氮基-丙基)-7-甲氧基-1，4-二氫-茚并〔2，1-c〕吡唑。c)溶于50ml無水乙醇中的0.5g(1.85mmol)(R)-1-(2-疊氮基-丙基)-7-甲氧基-1，4-二氫-茚并〔2，1-c〕吡唑在50mg氧化鉑上氫化2小時。隨后濾出催化劑，用乙醇洗，真空除去溶劑。所得無色油溶于70ml無水乙醚中，過濾，隨著攪拌用215mg(1.85m-mol)富馬酸在5ml甲醇中的溶液處理。混合物于室溫攪拌15小時，隨后濾出白色結晶。得到0.55g(83％)(R)-2-(7-甲氧基-1，4-二氫-茚并〔2，1-c〕吡唑-1-基)-1-甲基-乙基胺富馬酸鹽(1∶1)，熔點180℃。
實施例8a)0.9g(4.41mmol)2-乙酰基-6-甲氧基-1-2，3-二氫茚酮，0.51g(5.73mmol)(RS)-1-肼基-2-丙醇和70mg對甲苯磺酸在70ml無水甲苯中的溶液在水分離器上加熱2小時，真空濃縮后，通過硅膠柱色譜(乙酸乙酯)純化反應混合物，得到1.1g(96％)黃色固體(RS)-1-(7-甲氧基-3-甲基-1，4-二氫-茚并〔2，1-c〕吡唑-1-基)-丙-2-醇，其直接用于下一反應。b)隨著攪拌0.7ml(8.52mmol)甲磺酰氯滴加到冷至0℃的1.1g(4.26mmol)(S)-1-(7-甲氧基-3-甲基-1，4-二氫-茚并〔2，1-c〕吡唑-1-基)-丙-2-醇和2.4ml(17mmol)三乙胺在60ml二氯甲烷中的溶液，混合物在該溫度下再攪拌1.5小時。隨后用130ml二氯甲烷稀釋反應混合物，每次用60ml飽和碳酸氫鈉溶液洗兩次，用50ml二氯甲烷萃取合并的水相。用70ml飽和氯化鈉溶液洗合并的有機相，在硫酸鎂上干燥，真空蒸發。所得棕色油溶于60ml無水二甲基甲酰胺中，用0.55g(8.46mmol)疊氮化鈉處理，反應混合物加熱到80℃，保持15小時，同時攪拌。冷卻后，溶液倒入80ml半飽和氯化鈉溶液，每次用80ml乙醚萃取兩次。用80ml水洗合并的有機相一次，用80ml飽和氯化鈉溶液洗一次，在硫酸鎂上干燥，真空濃縮溶液。在通過硅膠柱色譜(乙酰乙酯/甲苯1∶1)純化得到的棕色油，得到1g(83％)棕色油狀(RS)-1-(2-疊氮基-丙基)-7-甲氧基-3-甲基-1，4-二氫-茚并〔2，1-c〕吡唑。c)溶于60ml無水乙醇中的1.1g(3.88mmol)(RS)-1-(2-疊氮基-丙基)-7-甲氧基-3-甲基-1，4-二氫-茚并〔2，1-c〕吡唑在110mg氧化鉑上氫化2小時。隨后濾出催化劑，用乙醇洗，真空除去溶劑。所得無色油溶于120ml無水乙醚中，過濾，隨著攪拌用450mg(3.88mmol)富馬酸在5ml甲醇中的溶液處理。混合物于室溫攪拌15小時，隨后濾出白色結晶。得到1.2g(83％)(RS)-2-(7-甲氧基-4-甲基-1，4-二氫-茚并〔2，1-c〕吡唑-1-基)-1-甲基-乙基胺富馬酸鹽(1∶1)，熔點184℃。
實施例9a)4.54g(20.6mmol)2-甲氧基羰基-6-甲氧基-1-2，3-二氫茚酮，2.3g(25.5mmol)(RS)-1-肼基-2-丙醇和150mg對甲苯磺酸在150ml無水甲苯中的溶液在水分離器上加熱4小時，真空濃縮后，反應混合物溶于乙醇，過濾分離的固體。濃縮濾液并通過硅膠柱色譜(二氯甲烷/甲醇9∶1))純化，得到2.44g(46％)棕色油(RS)-1-(7-甲氧基-1，4-二氫-茚并〔2，1-c〕吡唑啉-3-酮-1-基)-丙-2-醇，其直接用于下一反應。b)0.79g(18.8mmol)重氮甲烷在56ml無水乙醚中的溶液隨著攪拌加到2.44g(9.37mmol)(RS)-1-(7-甲氧基-1，4-二氫-茚并〔2，1-c〕吡唑啉-3-酮-1-基)-丙-2-醇在80ml無水乙醚和50ml無水甲醇中的溶液中。混合物于室溫再攪拌15小時，隨后真空濃縮。得到2.08g(81％)棕色固體(RS)-1-(3，7-二甲氧基-1，4-二氫-茚并〔2，1，-c〕吡唑-1-基)-丙-2-醇，其直接用于下一步反應。c)隨著攪拌1.21ml(15.2mmol)甲磺酰氯滴加到冷至0℃的2.08g(7.6mmol)(RS)-1-(3，7-二甲氧基-1，4-二氫-茚并〔2，1-c〕吡唑-1-基)-丙-2-醇和4.3ml(30.4mmol)三乙胺在60ml二氯甲烷中的溶液，混合物在該溫度下再攪拌1.5小時。隨后用150ml二氯甲烷稀釋反應混合物，每次用110ml飽和碳酸氫鈉溶液洗兩次，用70ml二氯甲烷萃取合并的水相。用100ml飽和氯化鈉溶液洗合并的有機相，在硫酸鎂上干燥，真空蒸發。所得棕色油溶于50ml無水二甲基甲酰胺中，用1g(15.4mmol)疊氮化鈉處理，反應混合物加熱到70℃，保持20小時，同時攪拌。冷卻后，溶液倒入80ml半飽和氯化鈉溶液，每次用80ml乙醚萃取兩次。用80ml水洗合并的有機相一次，用100ml飽和氯化鈉溶液洗一次，在硫酸鎂上干燥，真空濃縮溶液。在通過硅膠柱色譜(乙酰乙酯/甲苯1∶1)純化得到的棕色油，得到1.11g(49％)棕色油狀(RS)-1-(2-疊氮基-丙基)-3，7-二甲氧基-1，4-二氫-茚并〔2，1-c〕吡唑。d)溶于60ml無水乙醇中的1.11g(3.71mmol)(RS)-1-(2-疊氮基-丙基)-3，7-二甲氧基-1，4-二氫-茚并〔2，1-c〕吡唑在110mg氧化鉑上氫化1.5小時。隨后濾出催化劑，用乙醇洗，真空除去溶劑。所得無色油溶于50ml無水乙醚中，過濾，隨著攪拌用430mg(3.71mmol)富馬酸在5ml甲醇中的溶液處理。混合物于室溫攪拌15小時，隨后濾出原色結晶。得到0.56g(46％)(S)-2-(3，7-二甲氧基-1，4-二氫-茚并〔2，1-c〕吡唑-1-基)-1-甲基-乙基胺富馬酸鹽(1∶0.5)，熔點209℃。
實施例10a)1.4g(8.04mmol)2-羥基亞甲基-6-甲基-1-2，3-二氫茚酮，0.87g(9.65mmol)(RS)-1-肼基-2-丙醇和100mg對甲苯磺酸在100ml無水甲苯中的溶液在水分離器上加熱2小時，真空濃縮后，通過硅膠柱色譜(乙酸乙酯/己烷4∶1)純化反應混合物，得到1.7g(93％)黃色油(RS)-1-(7-甲基-1，4-二氫-茚并〔2，1-c〕吡唑-1-基)-丙-2-醇，其直接用于下一反應。b)隨著攪拌1.15ml(14.8mmol)甲磺酰氯滴加到冷至0℃的1.7g(7.45mmol)(RS)-1-(7-甲基-1，4-二氫-茚并〔2，1-c〕吡唑-1-基)-丙-2-醇和4.12ml(29.7mmol)三乙胺在60ml二氯甲烷中的溶液，混合物在該溫度下再攪拌1.5小時。隨后用100ml二氯甲烷稀釋反應混合物，每次用50ml飽和碳酸氫鈉溶液洗兩次，用50ml二氯甲烷萃取合并的水相。用50ml飽和氯化鈉溶液洗合并的有機相，在硫酸鎂上干燥，真空蒸發。所得黃色油溶于40ml無水二甲基甲酰胺中，用0.96g(14.8mmol)疊氮化鈉處理，反應混合物加熱到70℃，保持15小時，同時攪拌。冷卻后，溶液倒入100ml半飽和氯化鈉溶液，每次用100ml乙醚萃取兩次。用80ml水洗合并的有機相一次，用80ml飽和氯化鈉溶液洗一次，在硫酸鎂上干燥，真空濃縮溶液。在通過硅膠柱色譜(乙酰乙酯/甲苯1∶1)純化得到的棕色油，得到1.38g(73％)淺黃色固體(RS)-1-(2-疊氮基-丙基)-7-甲基-1，4-二氫-茚并〔2，1-c〕吡唑，熔點70-72℃。c)溶于60ml無水乙醇中的1.38g(5.45mmol)(RS)-1-(2-疊氮基-丙基)-7-甲基-1，4-二氫-茚并〔2，1-c〕吡唑在140mg氧化鉑上氫化2小時。隨后濾出催化劑，用乙醇洗，真空除去溶劑。所得無色油溶于80ml無水乙醚中，過濾，隨著攪拌用633mg(5.45m-mol)富馬酸在10ml甲醇中的溶液處理。混合物于室溫攪拌15小時，隨后濾出白色結晶。得到1.62g(87％)(RS)-2-(7-甲基-1，4-二氫-茚并〔2，1-c〕比唑-1-基)-1-甲基-乙基胺富馬酸鹽(1∶1)，熔點205℃。
實施例11a)1.42g(8.0mmol)6-氟-2-羥基亞甲基-1-2，3-二氫茚酮，0.87g(9.65mmol)(RS)-1-肼基-2-丙醇和100mg對甲苯磺酸在100ml無水甲苯中的溶液在水分離器上加熱1.5小時，真空濃縮后，通過硅膠柱色譜(乙酸乙酯)純化反應混合物，得到1.5g(81％)黃色固體(RS)-1-(7-氟-1，4-二氫-茚并〔2，1-c〕吡唑-1-基)-丙-2-醇，其直接用于下一反應。b)隨著攪拌1ml(12.9mmol)甲磺酰氯滴加到冷至0℃的1.5g(6.46mmol)(RS)-1-(7-氟-1，4-二氫-茚并〔2，1-c〕吡唑-1-基)-丙-2-醇和3.6ml(25.8mmol)三乙胺在60ml二氯甲烷中的溶液，混合物在該溫度下再攪拌1.5小時。隨后用100ml二氯甲烷稀釋反應混合物，每次用50ml飽和碳酸氫鈉溶液洗兩次，用50ml二氯甲烷萃取合并的水相。用50ml飽和氯化鈉溶液洗合并的有機相，在硫酸鎂上干燥，真空蒸發。所得黃色油溶于50ml無水二甲基甲酰胺中，用0.84g(12.9mmol)疊氮化鈉處理，反應混合物加熱到90℃，保持5小時，同時攪拌。冷卻后，溶液倒入70ml半飽和氯化鈉溶液，每次用100ml乙酸乙酯萃取兩次。用80ml水洗合并的有機相一次，用80ml飽和氯化鈉溶液洗一次，在硫酸鎂上干燥，真空濃縮溶液。在通過硅膠柱色譜(乙酰乙酯)純化得到的棕色油，得到1.59g(96％)淺黃色油狀(RS)-1-(2-疊氮基-丙基)-7-氟-1，4-二氫-茚并〔2，1-c〕吡唑。c)溶于50ml無水乙醇中的1.59g(6.18mmol)(RS)-1-(2-疊氮基-丙基)-7-氟-1，4-二氫-茚并〔2，1-c〕吡唑在160mg氧化鉑上氫化14小時。隨后濾出催化劑，用乙醇洗，真空除去溶劑。所得無色油溶于100ml無水乙醚中，過濾，隨著攪拌用717mg(6.18mmol)富馬酸在10ml甲醇中的溶液處理。混合物于室溫攪拌5小時，隨后濾出白色結晶。得到1.68g(78％)(RS)-2-(7-氟-1，4-二氫-茚并〔2，1-c〕吡唑-1-基)-1-甲基-乙基胺富馬酸鹽(1∶1)，熔點168-170℃。
實施例12a)1.4g(6.8mmol)6-氟-2-羥基亞甲基-3，3-二甲基-1-2，3-二氫茚酮，0.74g(8.2mmol)(RS)-1-肼基-2-丙醇和100mg對甲苯磺酸在100ml無水甲苯中的溶液在水分離器上加熱2小時，真空濃縮后，通過硅膠柱色譜(乙酸乙酯)純化反應混合物，得到1.7g(96％)黃色油(RS)-1-(7-氟-4，4-二甲基-1，4-二氫-茚并〔2，1-c〕吡唑-1-基)-丙-2-醇，其直接用于下一反應。b)隨著攪拌1ml(13mmol)甲磺酰氯滴加到冷至0℃的1.7g(6.5mmol)(RS)-1-(7-氟-4，4-二甲基-1，4-二氫-茚并〔2，1-c〕吡唑-1-基)-丙-2-醇和3.6ml(26mmol)三乙胺在60ml二氯甲烷中的溶液，混合物在該溫度下再攪拌1.5小時。隨后用150ml二氯甲烷稀釋反應混合物，每次用70ml飽和碳酸氫鈉溶液洗兩次，用70ml二氯甲烷萃取合并的水相。用70ml飽和氯化鈉溶液洗合并的有機相，在硫酸鎂上干燥，真空蒸發。所得黃色油溶于40ml無水二甲基甲酰胺中，用0.85g(13mmol)疊氮化鈉處理，反應混合物加熱到70℃，保持15小時，同時攪拌。冷卻后，溶液倒入100ml半飽和氯化鈉溶液，每次用100ml乙醚萃取兩次。用100ml水洗合并的有機相一次，用100ml飽和氯化鈉溶液洗一次，在硫酸鎂上干燥，真空濃縮溶液。在通過硅膠柱色譜(乙酰乙酯/甲苯1∶1)純化得到的棕色油，得到1.66g(90％)黃色油狀(RS)-1-(2-疊氮基-丙基)-7-氟-4，4-二甲基-1，4-二氫-茚并〔2，1-c〕吡唑。c)溶于80ml無水乙醇中的1.66g(5.82mmol)(RS)-1-(2-疊氮基-丙基)-7-氟-4，4-二甲基-1，4-二氫-茚并〔2，1-c〕吡唑在160mg氧化鉑上氫化1.5小時。隨后濾出催化劑，用乙醇洗，真空除去溶劑。所得黃色油溶于80ml無水乙醚中，過濾，隨著攪拌用676mg(5.82mmol)富馬酸在10ml甲醇中的溶液處理。混合物于室溫攪拌15小時，隨后濾出白色結晶。得到1.81g(83％)(RS)-2-(7-氟-4，4-二甲基-1，4-二氫-茚并〔2，1-c〕吡唑-1-基)-1-甲基-乙基胺富馬酸鹽(1∶1)，熔點144-146℃。
實施例13a)1.63g(8mmol)2-羥基亞甲基-6-乙氧基-1-2，3-二氫茚酮，0.87g(9.65mmol)(RS)-1-肼基-2-丙醇和100mg對甲苯磺酸在100ml無水甲苯中的溶液在水分離器上加熱1小時，真空濃縮后，通過硅膠柱色譜(乙酸乙酯)純化反應混合物，得到2g(97％)黃色固體(RS)-1-(7-乙氧基-1，4-二氫-茚并〔2，1-c〕吡唑-1-基)-丙-2-醇，其直接用于下一反應。b)隨著攪拌1.2ml(15.5mmol)甲磺酰氯滴加到冷至0℃的2g(7.7mmol)(RS)-1-(7-乙氧基-1，4-二氫-茚并〔2，1-c〕吡唑-1-基)-丙-2-醇和4.3ml(31mmol)三乙胺在50ml二氯甲烷中的溶液，混合物在該溫度下再攪拌50分鐘。隨后用130ml二氯甲烷稀釋反應混合物，每次用70ml飽和碳酸氫鈉溶液洗兩次，用70ml二氯甲烷萃取合并的水相。用70ml飽和氯化鈉溶液洗合并的有機相，在硫酸鎂上干燥，真空蒸發。所得黃色油溶于50ml無水二甲基甲酰胺中，用1g(15.5mmol)疊氮化鈉處理，反應混合物加熱到75℃，保持15小時，同時攪拌。冷卻后，溶液倒入80ml半飽和氯化鈉溶液，每次用100ml乙醚萃取兩次。用80ml水洗合并的有機相一次，用80ml飽和氯化鈉溶液洗一次，在硫酸鎂上干燥，真空濃縮溶液。在通過硅膠柱色譜(乙酰乙酯)純化得到的棕色油，得到2.06g(94％)淺黃色油狀(RS)-1-(2-疊氮基-丙基)-7-乙氧基-1，4-二氫-茚并〔2，1-c〕吡唑。c)溶于50ml無水乙醇中的2.05g(7.2mmol)(RS)-1-(2-疊氮基-丙基)-7-乙氧基-1，4-二氫-茚并〔2，1-c〕吡唑在200mg氧化鉑上氫化1.5小時。隨后濾出催化劑，用乙醇洗，真空除去溶劑。所得無色油溶于100ml無水乙醚中，過濾，隨著攪拌用836mg(7.2mmol)富馬酸在10ml甲醇中的溶液處理。混合物于室溫攪拌15小時，隨后濾出白色結晶。得到2.35g(87％)(RS)-2-(7-乙氧基-1，4-二氫-茚并〔2，1-c〕吡唑-1-基)-1-甲基-乙基胺富馬酸鹽(1∶1)，熔點191℃。
實施例14a)1.4g(7.36mmol)2-羥基亞甲基-5-甲氧基-1-2，3-二氫茚酮，0.8g(8.83mmol)(RS)-1-肼基-2-丙醇和100mg對甲苯磺酸在100ml無水甲苯中的溶液在水分離器上加熱1.5小時，真空濃縮后，通過硅膠柱色譜(乙酸乙酯/己烷4∶1)純化反應混合物，得到1.74g(97％)黃色油(RS)-1-(6-甲氧基-1，4-二氫-茚并〔2，1-c〕吡唑-1-基)-丙-2-醇，其直接用于下一反應。b)隨著攪拌1.15ml(14.2mmol)甲磺酰氯滴加到冷至0℃的1.74g(7.12mmol)(RS)-1-(6-甲氧基-1，4-二氫-茚并〔2，1-c〕吡唑-1-基)-丙-2-醇和3.85ml(28.5mmol)三乙胺在60ml二氯甲烷中的溶液，混合物在該溫度下再攪拌50分鐘。隨后用100ml二氯甲烷稀釋反應混合物，每次用70ml飽和碳酸氫鈉溶液洗兩次，用70ml二氯甲烷萃取合并的水相。用70ml飽和氯化鈉溶液洗合并的有機相，在硫酸鎂上干燥，真空蒸發。所得黃色油溶于40ml無水二甲基甲酰胺中，用0.92g(14.2mmol)疊氮化鈉處理，反應混合物加熱到90℃，保持5小時，同時攪拌。冷卻后，溶液倒入80ml半飽和氯化鈉溶液，每次用100ml乙醚萃取兩次。用80ml水洗合并的有機相一次，用80ml飽和氯化鈉溶液洗一次，在硫酸鎂上干燥，真空濃縮溶液。在通過硅膠柱色譜(乙酰乙酯/甲苯1∶1))純化得到的棕色油，得到1.58g(82％)淺黃色油狀(RS)-1-(2-疊氮基-丙基)-6-甲氧基-1，4-二氫-茚并〔2，1-c〕吡唑。c)溶于50ml無水乙醇中的1.58g(5.86mmol)(RS)-1-(2-疊氮基-丙基)-6-甲氧基-1，4-二氫-茚并〔2，1-c〕吡唑在160mg氧化鉑上氫化2小時。隨后濾出催化劑，用乙醇洗，真空除去溶劑。所得無色油溶于80ml無水乙醚中，過濾，隨著攪拌用680mg(5.86mmol)富馬酸在10ml甲醇中的溶液處理。混合物于室溫攪拌15小時，隨后濾出白色結晶。得到1.81g(86％)(RS)-2-(6-甲氧基-1，4-二氫-茚并〔2，1-c〕吡唑-1-基)-1-甲基-乙基胺富馬酸鹽(1∶1)，熔點192-194℃。
實施例15a)1.63g(7.98mmol)2-羥基亞甲基-7-甲氧基-1-2，3-二氫茚酮，0.87g(9.65mmol)(RS)-1-肼基-2-丙醇和100mg對甲苯磺酸在100ml無水甲苯中的溶液在水分離器上加熱1.5小時，真空濃縮后，通過硅膠柱色譜(乙酸乙酯/己烷4∶1)純化反應混合物，得到1.52g(74％)黃色油(RS)-1-(4，5-二氫-8-甲氧基-1H-苯并〔g〕吲唑-1-基)-丙-2-醇，其直接用于下一反應。b)隨著攪拌0.89ml(11.8mmol)甲磺酰氯滴加到冷至0℃的1.52g(5.88mmol)(RS)-1-(4，5-二氫-8-甲氧基-1H-苯并〔g〕吲唑-1-基)-丙-2-醇和3.27ml(23.5mmol)三乙胺在60ml二氯甲烷中的溶液，混合物在該溫度下再攪拌1.5小時。隨后用100ml二氯甲烷稀釋反應混合物，每次用50ml飽和碳酸氫鈉溶液洗兩次，用50ml二氯甲烷萃取合并的水相。用50ml飽和氯化鈉溶液洗合并的有機相，在硫酸鎂上干燥，真空蒸發。所得棕色油溶于50ml無水二甲基甲酰胺中，用0.76g(11.8mmol)疊氮化鈉處理，反應混合物加熱到85℃，保持15小時，同時攪拌。冷卻后，溶液倒入80ml半飽和氯化鈉溶液，每次用80ml乙醚萃取兩次。用80ml水洗合并的有機相一次，用80ml飽和氯化鈉溶液洗一次，在硫酸鎂上干燥，真空濃縮溶液。在通過硅膠柱色譜(乙酰乙酯/甲苯1∶1))純化得到的棕色油，得到1g(60％)淺黃色油狀(RS)-1-(2-疊氮基-丙基)-4，5-二氫-8-甲氧基-1H-苯并〔g〕吲唑。c)溶于50ml無水乙醇中的1g(3.5mmol)(RS)-1-(2-疊氮基-丙基)4，5-二氫8-甲氧基-1H-苯并〔g〕吲唑在100mg氧化鉑上氫化2小時。隨后濾出催化劑，用乙醇洗，真空除去溶劑。所得無色油溶于70ml無水乙醚中，過濾，隨著攪拌用406mg(3.5mmol)富馬酸在10ml甲醇中的溶液處理。混合物于室溫攪拌15小時，隨后濾出白色結晶。得到0.98g(75％)(RS)-2-(4，5-二氫-8-甲氧基-1H-苯并〔g〕吡唑-1-基)-1-甲基-乙基胺富馬酸鹽(1∶1)，熔點174-176℃。
實施例16a)0.86g(3.34mmol)(RS)-2-(4，5-二氫-8-甲氧基-1H-苯并〔g〕-1-基)-1-甲基-乙基胺，0.56g(4mmol)三乙胺和0.56ml(4mmol)三氟乙酸乙酯在60ml無水甲醇中的溶液于室溫下攪拌50小時。真空除去溶劑后，殘余物溶于70ml無水二噁烷中，加入0.8g(3.5mmol)DDQ，混合物煮沸回流3小時。隨后真空濃縮反應混合物，通過硅膠柱色譜(二氫甲烷/丙酮4∶1)純化殘余物，得到0.97g(82％)淺棕色固體(RS)-N-〔2-(8-甲氧基-1H-苯并〔g〕吲唑-1-基)-1-甲基-乙基〕三氟乙酰胺，其無需重結晶而直接用于下一反應。b)0.97(2.76mmol)(RS)-N-〔2-(8-甲氧基-1H-苯并〔g〕吲唑-1-基)-1-甲基乙基〕-三氟乙酰胺，3ml水中的1g(17.5mmol)氫氧化鉀和50ml甲醇煮沸回流5小時。反應混合物隨后倒入100ml 1N氫氧化鈉溶液，每次用100ml乙醚萃取三次，合并的有機相在硫酸鎂上干燥。真空濃縮后，通過硅膠柱色譜(二氯甲烷/甲醇9∶1)純化殘余物。得到溶于50ml乙醚中的0.62g(2.43mmol)黃色油，隨著攪拌，用280mg(2.43mmol)富馬酸在5ml無水甲醇中的溶液處理。混合物于室溫再攪拌17小時，隨后濾出白色結晶。得到640mg(74％)(RS)-2-(8-甲氧基-1H-苯并〔g〕吲唑-1-基)-1-甲基-乙基胺富馬酸鹽(1∶0.5)，熔點196-198℃。
實施例17a)1.6g(7.83mmol)2-羥基亞甲基-6-乙氧基-1-2，3-二氫茚酮，0.85g(9.40mmol)(S)-1-肼基-2-丙醇和70mg對甲苯磺酸在80ml無水甲苯中的溶液在水分離器上加熱2小時，真空濃縮后，通過硅膠柱色譜(乙酸乙酯)純化反應混合物，得到1.73g(86％)黃色固體(S)-1-(7-乙氧基-1，4-二氫茚并〔2，1-c〕吡唑-1-基)-丙-2-醇，其直接用于下一反應。b)隨著攪拌1.01ml(13.4mmol)甲磺酰氯滴加到冷至0℃的1.73g(6.7mmol)(S)-1-(7-乙氧基-1，4-二氫-茚并〔2，1-c〕吡唑-1-基)-丙-2-醇和3.72ml(26.8mmol)三乙胺在50ml二氯甲烷中的溶液，混合物在該溫度下再攪拌90分鐘。隨后用130ml二氯甲烷稀釋反應混合物，每次用70ml飽和碳酸氫鈉溶液洗兩次，用70ml二氯甲烷萃取合并的水相。用70ml飽和氯化鈉溶液洗合并的有機相，在硫酸鎂上干燥，真空蒸發。所得黃色固體溶于50ml無水二甲基甲酰胺中，用0.86g(13.4mmol)疊氮化鈉處理，反應混合物加熱到90℃，保持16小時，同時攪拌。冷卻后，溶液倒入80ml半飽和氯化鈉溶液，每次用100ml乙醚萃取兩次。用80ml水洗合并的有機相一次，用80ml飽和氯化鈉溶液洗一次，在硫酸鎂上干燥，真空濃縮溶液。在通過硅膠柱色譜(乙酰乙酯)純化得到的黃色油，得到1.76g(97％)淺黃色固體(R)-1-(2-疊氮基-丙基)-7-乙氧基-1，4-二氫-茚并〔2，1-c〕吡唑。c)溶于100ml無水乙醇中的1.76g(6.21mmol)(R)-1-(2-疊氮基-丙基)-7-乙氧基-1，4-二氫-茚并〔2，1-c〕吡唑在180mg氧化鉑上氫化17小時。隨后濾出催化劑，用乙醇洗，真空除去溶劑。所得無色油溶于100ml無水乙醚中，過濾，隨著攪拌用721mg(6.21mmol)富馬酸在10ml甲醇中的溶液處理。混合物于室溫攪拌15小時，隨后濾出白色結晶。得到2.0g(86％)(R)-2-(7-乙氧基-1，4-二氫-茚并〔2，1-c〕吡唑-1-基)-1-甲基-乙基胺富馬酸鹽(1∶1)，熔點161℃。
實施例18a)0.5g(2.45mmol)2-羥基亞甲基-6-乙氧基-1-2，3-二氫茚酮，0.27g(2.94mmol)(R)-1-肼基-2-丙醇和50mg對甲苯磺酸在50ml無水甲苯中的溶液在水分離器上加熱1小時，真空濃縮后，通過硅膠柱色譜(乙酸乙酯)純化反應混合物，得到0.49g(77％)黃色固體(R)-1-(7-乙氧基-1，4-二氫茚并〔2，1-c〕吡唑-1-基)-丙-2-醇，其直接用于下一反應。b)隨著攪拌0.29ml(3.79mmol)甲磺酰氯滴加到冷至0℃的0.49g(1.9mmol)(R)-1-(7-乙氧基-1，4-二氫-茚并〔2，1-c〕吡唑-1-基)-丙-2-醇和1.06ml(7.6mmol)三乙胺在30ml二氯甲烷中的溶液，混合物在該溫度下再攪拌50分鐘。隨后用100ml二氯甲烷稀釋反應混合物，每次用50ml飽和碳酸氫鈉溶液洗兩次，用50ml二氯甲烷萃取合并的水相。用70ml飽和氯化鈉溶液洗合并的有機相，在硫酸鎂上干燥，真空蒸發。所得黃色固體溶于25ml無水二甲基甲酰胺中，用0.25g(3.8mmol)疊氮化鈉處理，反應混合物加熱到70℃，保持22小時，同時攪拌。冷卻后，溶液倒入70ml半飽和氯化鈉溶液，每次用70ml乙醚萃取兩次。用50ml水洗合并的有機相一次，用50ml飽和氯化鈉溶液洗一次，在硫酸鎂上干燥，真空濃縮溶液。在通過硅膠柱色譜(乙酰乙酯)純化得到的棕色油，得到0.53g(99％)淺黃色固體(S)-1-(2-疊氮基-丙基)-7-乙氧基-1，4-二氫-茚并〔2，1-c〕吡唑。c)溶于25ml無水乙醇中的0.53g(1.87mmol)(S)-1-(2-疊氮基-丙基)-7-乙氧基-1，4-二氫-茚并〔2，1-c〕吡唑在55mg氧化鉑上氫化1.5小時。隨后濾出催化劑，用乙醇洗，真空除去溶劑。所得無色油溶于50ml無水乙醚中，過濾，隨著攪拌用217mg(1.87mmol)富馬酸在10ml甲醇中的溶液處理。混合物于室溫攪拌15小時，隨后濾出白色結晶。得到0.54g(77％)(S)-2-(7-乙氧基-1，4-二氫-茚并〔2，1-c〕吡唑-1-基)-1-甲基一乙基胺富馬酸鹽(1∶1)，熔點157℃。
實施例A以常用方法生產下面組合物的片劑mg/片活性成份 100乳糖粉末95白玉米淀粉 35聚乙烯吡咯烷酮 8羧甲基淀粉鈉10硬脂酸鎂 2片劑重量250實施例B以常用方法生產下面組合物的片劑mg/片活性成份 200乳糖粉末 100白玉米淀粉 64聚乙烯吡咯烷酮 12羧甲基淀粉鈉20硬脂酸鎂4片劑重量400實施例C生產下面組合物的片劑mg/片活性成份 50結晶乳糖 60微晶纖維素 34滑石粉 5硬脂酸鎂1膠囊重量150含適當粒徑的活性成份，結晶乳糖和微晶纖維素彼此均勻混合，篩分，之后混合滑石粉和硬脂酸鎂。最后的混合物裝入適當大小的硬明膠膠囊。
權利要求
1.通式1的化合物及通式1基本化合物的可藥用鹽 其中R1-R4每個表示氫，羥基，鹵素，低級烷基，低級烷氧基或苯基；R5表示氫或低級烷基，R6表示氫，低級烷基或低級烷氧基；X表示-(CR7R8)n-或-CH＝CH-；R7和R8表示氫或低級烷基，n表示1或2。
2.權利要求1的化合物，其中R5表示甲基。
3.權利要求1或2的化合物，其中R2表示甲基或甲氧基，X表示-CH2-或C(CH3)2-，R1，R3，R4和R6表示氫。
4.(RS)-2-(7-甲氧基-1，4-二氫-茚并〔2，1-c〕吡唑-1-基)-1-甲基-乙基胺富馬酸鹽(1∶1)。
5.(S)-2-(7-甲氧基-1，4-二氫-茚并〔2，1-c〕吡唑-1-基)-1-甲基-乙基胺富馬酸鹽(1∶1)。
6.(S)-2-(4，4，7-三甲基-1，4-二氫-茚并〔2，1-c〕吡唑-1-基)-1-甲基-乙基胺富馬酸鹽(1∶1)。
7.(S)-2-(7-甲氧基-4，4-二甲基-1，4-二氫-茚并〔2，1-c〕吡唑-1-基)-1-甲基-乙基胺富馬酸鹽(1∶1)。
8.(RS)-2-(7-甲氧基-4，4-二甲基-1，4-二氫-茚并〔2，1-c〕吡唑-1-基)-1-甲基-乙基胺富馬酸鹽(1∶1)。
9.(RS)-2-(7-乙氧基-1，4-二氫-茚并〔2，1-c〕吡唑-1-基)-1-甲基-乙基胺富馬酸鹽(1∶1)。
10.(R)-2-(7-甲氧基-1，4-二氫-茚并〔2，1-c〕吡唑-1-基)-1-甲基-乙基胺富馬酸鹽(1∶1)。
11.(RS)-2-(8-甲氧基-1H-苯并〔g〕吲唑-1-基)-1-甲基-乙基胺富馬酸鹽(1∶0.5)。
12.通式II的化合物 其中R1-R6和X具有上述權利要求1相同的意義，R9表示疊氮基，羥基或受保護的氨基。
13.含權利要求1—11任一個中化合物和治療惰性的載體物質的藥劑，其尤其用于治療或預防中樞神經疾病，如抑郁癥，兩極(神經)細胞疾病，焦慮癥，睡眠和性功能異常，精神病、精神分裂癥，偏頭痛和與頭側疼痛或其他種類頭痛相關的癥狀，人格障礙，強迫觀念與行為疾病，社會恐懼癥或恐慌癥，器質性精神病性障礙，兒童期精神病性障礙，攻擊性行為，與年齡相關的記憶失常和行為異常，成癮，肥胖，貪食等；外傷、中風、神經變性疾病等引起的神經系統損傷等；心血管疾病，如高血壓，血栓形成，中風等；胃腸疾病，如胃腸道運動機能障礙。
14.生產權利要求1—11中任一個中的化合物的方法，其包括a)將通式IIa的化合物 其中R1-R6和X表示權利要求1中給定的意義，R91表示能轉變成氨基的基團，轉變成通式I的相應氨基化合物；b)如果需要，將所得通式I的化合物轉變成可藥用鹽。
15.按照權利要求1—11中任一個中用作治療活性物質的化合物，其尤其用于治療或預防中樞神經疾病，如抑郁癥，兩極(神經)細胞疾病，焦慮癥，睡眠和性功能異常，精神病、精神分裂癥，偏頭痛和與頭側疼痛或其他種類頭痛相關的癥狀，人格障礙，強迫觀念與行為疾病，社會恐懼癥或恐慌癥，器質性精神病性障礙，兒童期精神病性障礙，攻擊性行為，與年齡相關的記憶失常和行為異常，成癮，肥胖，貪食等；外傷、中風、神經變性疾病等引起的神經系統損傷等；心血管疾病，如高血壓，血栓形成，中風等；胃腸疾病，如胃腸道運動機能障礙。
16.如權利要求1—11中任一個中的化合物的用途，尤其是用于治療或預防中樞神經疾病，如抑郁癥，兩極(神經)細胞疾病，焦慮癥，睡眠和性功能異常，精神病、精神分裂癥，偏頭痛和與頭側疼痛或其他種類頭痛相關的癥狀，人格障礙，強迫觀念與行為疾病，社會恐懼癥或恐慌癥，器質性精神病性障礙，兒童期精神病性障礙，攻擊性行為，與年齡相關的記憶失常和行為異常，成癮，肥胖，貪食等；外傷、中風、神經變性疾病等引起的神經系統損傷等；心血管疾病，如高血壓，血栓形成，中風等；胃腸疾病，如胃腸道運動機能障礙；及與此分別相應的藥劑的生產。
全文摘要
本發明涉及通式I的三環吡唑衍生物，及其可藥用鹽，其中取代基定義見說明書，這些化合物和鹽適合于用作治療活性物質，尤其是預防或治療中樞神經性疾病如抑郁癥，精神病等，神經系統損傷，心血管疾病如高血壓等，胃腸疾病如胃腸道運動機能障礙等。
文檔編號A61P25/28GK1131666SQ9511554
公開日1996年9月25日 申請日期1995年8月10日 優先權日1994年8月12日
發明者J·威徹曼 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司