專利名稱：一種聚己內(nèi)酯栓塞微球的制備的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
一種以聚己內(nèi)酯為原料的栓塞微球的制備，屬于生物醫(yī)用材料技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
聚己內(nèi)酯是一種合成高分子聚合物，具有良好的生物相容性。聚己內(nèi)酯具有形狀記憶的特性，柔軟性好易于加工，對藥物通透性好，具有作藥物緩釋載體、手術(shù)縫合線和組織工程支架等方面的應(yīng)用。適合做長期植入裝置材料，是一種良好的長效藥物傳遞載體，聚己內(nèi)酯是化學(xué)合成的生物降解性高分子材料，它的分子結(jié)構(gòu)中引入了酯基結(jié)構(gòu)-coo-，在自然界中酯基結(jié)構(gòu)易被微生物或酶分解，水解速度比PLA和PGA要慢，最終產(chǎn)物為CO2和H2O, 對人體無毒害，因此在生物醫(yī)用材料技術(shù)領(lǐng)域具有廣闊的應(yīng)用前景。在腫瘤疾病的治療中，栓塞微球的應(yīng)用是一項(xiàng)較新及有用的方法。將載藥微球通過注射方式輸入到腫瘤組織周圍血管，對于腫瘤可起到縮小腫塊的治療作用。而在這項(xiàng)技術(shù)的應(yīng)用中，載藥微球的材料和性能對于該技術(shù)的成功應(yīng)用至關(guān)重要。通常情況下需要載藥微球的粒徑在300微米左右，而且具有良好的生物相容性和降解性。以海藻酸鈉為主體的微球常常是優(yōu)先考慮的載藥材料。但是海藻酸鈉適用于親水性藥物的負(fù)載。而對于疏水性藥物，從載藥率和緩釋效果來看，選擇疏水性的藥物載體更加合適。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種關(guān)于負(fù)載疏水性的藥物的醫(yī)用栓塞微球的制備方法。 其方法是將聚己內(nèi)酯溶于二氯甲烷中作為油相，以油酸鈉為初乳化劑，使少量水分散到上述聚己內(nèi)酯與二氯甲烷的油相中，使最終形成的微球內(nèi)部具有一定的孔洞。溶液進(jìn)行高速攪拌形成w/o的乳液；再將此乳液加入到一定濃度的PVA溶液中攪拌形成w/o/w的復(fù)相乳液；攪拌一段時(shí)間后，升溫蒸發(fā)出二氯甲烷制得微球.微球的粒徑在200-300微米(附圖 1)。本發(fā)明所制得微球，在純水中穩(wěn)定存在，內(nèi)部有微孔，尺寸符合栓塞微球應(yīng)用的要求，所用的材料具備良好的生物相容性和可降解性，對人體無毒。微球的制備裝置簡易，容易擴(kuò)大到工業(yè)化生產(chǎn)。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)1本發(fā)明的制備原料為聚己內(nèi)酯，生物相容性、降解性好且價(jià)格低廉。2、采用本方法制備的微球，分布比較均勻，粒徑滿足醫(yī)藥上栓塞微球應(yīng)用的要求。 適合疏水性藥物的負(fù)載。3、制備方法簡單，容易擴(kuò)大到工業(yè)化生產(chǎn)，無環(huán)境污染。


圖1復(fù)乳化法制備的聚己內(nèi)酯光學(xué)顯微鏡照片(放大倍數(shù)100)。圖2聚己內(nèi)酯微球?qū)τ谒幬锊悸宸业尼尫徘€。圖3聚己內(nèi)酯微球在PH= 1.2的緩沖溶液中的降解。
圖4聚己內(nèi)酯微球在PH = 7. 4的緩沖溶液中的降解。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1 聚己內(nèi)酯微球的制備(1)溶液的配置稱取1. 400g油酸鈉溶于15ml去離子水中，攪拌溶解，稍微加溫可加速油酸鈉在水中的人溶解，形成的溶液呈淺黃色，密封保存?zhèn)溆?配置濃度分別為0.8%，1%，2^,3^,4%的聚乙烯醇溶液，作為復(fù)乳階段的分散劑使用.(2)微球的制備稱取聚己內(nèi)酯為0. 817g，溶于5ml的二氯甲烷中，放置于圓底小燒瓶中，并用塞子密封(由于溶解聚己內(nèi)酯需要放置一段時(shí)間，而二氯甲烷容易又容易揮發(fā)，密封可以防止二氯甲烷的揮發(fā)損失).待聚己內(nèi)酯溶解于二氯甲烷中后，將小燒瓶固定在強(qiáng)磁力電動(dòng)攪拌器上，放入攪拌子，啟動(dòng)磁力攪拌器，以高速攪拌。滴加入油酸鈉溶液(油酸鈉/聚己內(nèi)酯的重量比保持為25%左右)攪拌2-3分鐘，使其充分乳化形成W/0乳液.在另一盛有50ml PVA水溶液)的燒瓶中，在持續(xù)機(jī)械攪拌狀態(tài)下用滴管將初乳緩慢滴加到PVA溶液中，大約25分鐘的時(shí)間將初乳全部滴加入PVA溶液中.滴加完后， 保持轉(zhuǎn)速不變，從滴加完開始計(jì)時(shí)，大約攪拌5小時(shí)左右.隨后將三口燒瓶放在水浴中保持恒溫(43°C左右)加熱1-2個(gè)小時(shí)，邊攪拌邊加熱，整個(gè)裝置在通風(fēng)櫥內(nèi)完成，以將二氯甲烷充分蒸發(fā)揮發(fā)出來.待蒸發(fā)結(jié)束后，繼續(xù)攪拌，冷卻到室溫后再停止攪拌，得到微球一部分分散于PVA溶液中，大部分在燒瓶的底部.實(shí)施例2 聚己內(nèi)酯微球的分離反應(yīng)物靜置后，大部分的微球沉于燒瓶底部，倒掉上層的PVA溶液，用去離子水洗滌至少3次，每次攪拌洗滌10分鐘，充分洗滌完后，去除多余去離子水，將微球冷凍干燥成粉末狀備用.實(shí)施例3 微球的載藥性能與緩釋研究先用紫外光譜儀制作布洛芬乙醇溶液的標(biāo)準(zhǔn)工作曲線.配制10mg/ml的布洛芬溶液，加入0. 300g干燥的微球，進(jìn)行吸附24h后，濾出微球.然后對剩余的布洛芬溶液用紫外光譜儀測吸光度，然后根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)工作曲線計(jì)算出溶液濃度，計(jì)算出微球的載藥率。以PH = 1. 2和PH = 7. 4的緩沖溶液分別作為釋放介質(zhì)。精確稱量0. 5g的載有布洛芬的聚己內(nèi)酯微球，加入到釋放介質(zhì)(50mL)中，置于37°C恒溫水浴中，每隔一定時(shí)間取5mL溶液，時(shí)間間隔分別于lh，2h, 4h，8h，12h，24h,在下通過紫外分光光度計(jì)法測量布洛芬的含量，每次取樣后，補(bǔ)加等量的新鮮釋放液保持體積不變.通過累積釋放率的公式，繪制曲線(附圖2)。實(shí)施例4 聚己內(nèi)酯微球的降解實(shí)驗(yàn)稱取0. 700g干燥成粉末狀的聚己內(nèi)酯微球2份，分別置于PH = 1. 2和PH = 7. 4 的緩沖溶液中(環(huán)境為37°C的恒溫水浴)進(jìn)行降解。然后分別過1天、2天、3天、5天、和 7天將溶液倒出，將剩余聚己內(nèi)酯干燥稱重，計(jì)算降解率(附圖3，附圖4)。每次稱重后，向燒瓶內(nèi)再加入相同的緩沖溶液繼續(xù)降解。
權(quán)利要求
1.一種醫(yī)用栓塞微球，其特征是以聚己內(nèi)酯為原料組成，呈圓球形，內(nèi)部具有孔洞，微球的直徑在200-300微米之間，在純水中穩(wěn)定存在。
2.關(guān)于權(quán)利要求1所述的醫(yī)用栓塞微球的制備方法。是將聚己內(nèi)酯溶于二氯甲烷中 (14% )作為油相，與少量油酸鈉的水溶液進(jìn)行高速攪拌形成w/o的乳液；再將此乳液加入到一定濃度的PVA溶液中攪拌形成w/o/w的復(fù)相乳液；攪拌一段時(shí)間后，將溫度控制在 43 °C左右，蒸發(fā)出二氯甲烷制得微球.
3.關(guān)于權(quán)利要求1所述的醫(yī)用栓塞微球?qū)τ诓悸宸业呢?fù)載和釋放。配制10mg/ml的布洛芬溶液，加入0. 300g干燥的微球，吸附24h后，取出微球.用紫外光譜法分析溶液中剩余布洛芬的濃度，計(jì)算出微球載藥率。藥物釋放過程中每隔一定時(shí)間間隔取一次樣，測定其紫外的吸光度，通過標(biāo)準(zhǔn)工作曲線，計(jì)算累積釋放量。
4.關(guān)于權(quán)利要求1所述的醫(yī)用栓塞微球用于腫瘤治療的應(yīng)用。
全文摘要
一種生物相容性栓塞微球的制備，屬于生物醫(yī)用材料技術(shù)領(lǐng)域。本發(fā)明將聚己內(nèi)酯溶于二氯甲烷中作為油相，與油酸鈉的水溶液進(jìn)行高速攪拌形成w/o的乳液；再將此乳液加入到一定濃度的PVA溶液中攪拌形成w/o/w的復(fù)相乳液；攪拌一段時(shí)間后，將溫度控制在43℃左右，蒸發(fā)出二氯甲烷制得微球，微球的粒徑在200-300微米。此微球在水溶液中穩(wěn)定存在，對布洛芬的載藥率為12％，降解實(shí)驗(yàn)表明微球在pH＝1.2的緩沖溶液(HBS)中一周內(nèi)降解小于5％，在pH＝7.4的緩沖溶液(PBS)中一周內(nèi)降解10％。此微球生物相容性好，它對人體完全無毒，可作為栓塞微球應(yīng)用在藥物載體領(lǐng)域。
文檔編號A61K47/34GK102485278SQ20101057172
公開日2012年6月6日 申請日期2010年12月3日 優(yōu)先權(quán)日2010年12月3日
發(fā)明者倪才華, 劉小琴, 吳曉權(quán), 夏鳳愉, 田志強(qiáng), 陶蕾, 馬福文, 高玲 申請人:江南大學(xué)