專利名稱：水難溶性酸性藥物的懸浮液的制作方法
技術領域：
本發明涉及水難溶性酸性藥物(及無機粉體)以微粒形態懸浮形成的組合物及其制備方法。
背景技術：
水難溶性酸性藥物，例如非甾體類藥物等具有鎮痛和抗炎活性的藥物的液體劑型，有特開平1-258618號和特開平2-286615號中公開的懸浮型糖漿劑，但存在經時性的懸浮粒子穩定性問題。也就是說，到目前為止所提供的懸浮液，其中布洛芬的粒徑優選在30～250μm范圍內，如小于該范圍，則發生浮游，如大于該范圍，則發生沉降，因此不理想。但是，當為所記載的粒徑時，懸浮物質牢固地沉淀于容器底部，服用時必須用力振蕩使其再分散，這一再分散是非常困難的，而且即使再分散了，在服用時也會因為很強的粗糙感而導致不快感的發生，進而還會在胃內發生藥物凝集，無法發揮充分的效果。
為解決上述問題，考慮到將藥劑進行微粒子化的方法，但使用勻漿機等現有機器的方法在藥劑及穩定化劑的高濃度、高粘度、低溫控制等條件設定方面很困難，很難微粒子化至所需的粒徑。
另外，很多種表面活性劑和增粘劑聚合物可以用來溶解布洛芬等，這些懸浮穩定化成分的選擇在懸浮粒子的穩定性方面以及刺激性方面都很重要。
此外，很多水難溶性酸性藥物在滅菌溫度附近熔解，制造時經高溫滅菌處理后性狀發生變化，服用性差。本發明的公開本發明的目的在于提供一種長期穩定、溶出性高、可高溫滅菌處理、減輕對口咽粘膜的刺激性、服用性良好的水難溶性酸性藥物懸浮劑。
本發明的另一個目的在于提供一種簡便且容易地制造具有如上所述優良特性的懸浮劑的方法。
本發明人等為提高水難溶性酸性藥物特別是非甾體類消炎鎮痛藥的溶出性和穩定性，進行了深入的研究，結果得到了一種由平均粒徑1～15μm的水難溶性酸性藥物、聚甘油脂肪酸酯、水溶性多元醇及水組成的懸浮劑，其中的水難溶性酸性藥物能夠長期保持穩定，并且溶出性高，另外，通過在所說的懸浮劑中加入平均粒徑1～15μm的無機粉體，可以實現高溫滅菌處理，而且還可以減輕對口咽粘膜的刺激性，從而完成了本發明。
也就是說本發明是一種由平均粒徑1～15μm的水難溶性酸性藥物、聚甘油脂肪酸酯、水溶性多元醇和水組成的水難溶性酸性藥物的懸浮劑，以及一種在上述懸浮劑中加入了平均粒徑1～15μm的無機粉體的水難性酸性藥物的懸浮劑。本發明還涉及一種懸浮劑的制造方法，該方法的特征在于將水難溶性酸性藥物、聚甘油脂肪酸酯、水溶性多元醇和水在粉碎機中微粉碎分散，從而制得水難溶性酸性藥物的平均粒徑為1～15μm的懸浮劑，其中所說的粉碎機是由在機箱中旋轉的主軸和與主軸的旋轉連動公轉的數根副軸構成，在各副軸上分別裝有多個環狀的粉碎介質。
本發明中所說的水難溶性酸性藥物是指，熔點在40～120℃附近、結晶性的、在低pH區域對水難溶、且具有酸性基或其鹽如羧基、硫代羧基、二硫代羧基、磺基、亞磺基等的物質，例如布洛芬。該水難溶性酸性藥物的平均粒徑必須是1～15μm，如小于該范圍，則服用時水難溶性藥物的刺激變強，如大于此范圍，則服用性和懸浮粒子的沉降穩定性變差。
表面活性劑必須是聚甘油脂肪酸酯，單油酸聚氧乙烯山梨糖醇酐類表面活性劑(多乙氧基醚80等)和聚氧乙烯硬化蓖麻油類表面活性劑(HCO60等)會提高布洛芬的溶解性，經時性地發生浮游物，所以不優選使用。
作為聚甘油脂肪酸酯，優選甘油聚合度為3以上、脂肪酸碳數12～22、酯鍵結合的脂肪酸數為1～7、最終HLB為4以上的物質。
這些聚甘油脂肪酸酯中優選十甘油單硬脂酸酯、十甘油二硬脂酸酯、七甘油單硬脂酸酯、十甘油七(二十二烷酸)酯等，可單獨或2種以上混合使用。
聚甘油脂肪酸酯的配合量，換算成最終制劑的量為0.001～1.0重量％，優選0.002～0.5重量％。如果低于0.001重量％，則懸浮粒子的分散性不充分，如果大于1.0重量％，則藥物的溶解性增加，刺激性也增加。
作為水溶性多元醇，例如可以舉出甘油、乙二醇、丙二醇、1,3-丁二醇、二甘油、聚甘油、二甘醇、聚乙二醇、二丙二醇、聚丙二醇、山梨糖醇酐、山梨糖醇、甘露醇、木糖醇、赤蘚醇、海藻糖等。
其中優選甘油、二甘油、聚甘油。
水溶性多元醇的配合量為0.01～20％，優選0.1～10％。如果少于0.1％，則懸浮物的分散性和再分散性差，如果多于20％，則粘性增加，服用性變差。
無機粉體是指含有從鎂成分、鋁成分、鈦成分和硅酸成分中選擇的1種或1種以上成分的無機化合物。
作為這種無機化合物，例如可以舉出氧化鎂、氫氧化鎂、氫氧化鋁鎂、硅鋁酸鎂、碳酸鎂、氯化鎂、硫酸鎂、氧化鋁、氫氧化鋁凝膠、氧化鈦、輕質無水硅酸等，可單獨或2種以上混合使用。
特別優選的無機化合物是氧化鈦、氫氧化鋁鎂、氫氧化鋁凝膠、輕質無水硅酸中的一種或2種以上的混合物。
上述水難溶性酸性藥物雖然對口咽粘膜有非常大的無法容許的刺激性，但通過配合上述的無機粉體，提高了高溫滅菌后懸浮粒子的穩定性，而且大大降低了水難溶性酸性藥物的刺激性，所以優選加入無機粉體。
本發明中，懸浮液的pH優選為2～5，用緩沖液(如檸檬酸緩沖液)來調節pH2～5的懸浮液。另外，pH特別優選為3～4。
本發明中，不只是使懸浮粒子的沉降穩定性提高，而且為使懸浮粒子的經時穩定性進一步提高，優選配合加入高分子化合物。作為可加入的高分子化合物，例如可以舉出呫噸膠、結晶纖維素、羧乙烯基聚合物、乙基纖維素、羥乙基纖維素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、藻酸、糊精、透明質酸鈉、硫酸軟骨素等。這些高分子化合物可單獨使用，或2種以上混合使用。這些高分子中，優選助溶能力特別低的高分子如呫噸膠、結晶纖維素等。
本發明的制備方法中，水難溶性酸性藥物(和無機粉體)在粉碎工序中相對于水的比例為5～50％，如低于該范圍，則粉碎性變差，如高于該范圍，則粉碎物的粘度增加，粉碎不充分。被微粉碎的水難溶性酸性藥物(和無機粉體)以微細狀態存在，懸浮粒子粒徑為15μm以下，特別優選1～10μm。
本發明的懸浮劑例如可利用如下操作來制備混合各成分，使用粉碎機微粉碎至水難溶性酸性藥物(及無機粉體)的平均粒徑為1～15μm，所說的粉碎機由在機箱中旋轉的主軸和與主軸的旋轉連動公轉的數根副軸構成，在各副軸上分別安裝有多個環狀粉碎介質。
此時，粉碎機因機械的大小不同而異，例如，作為環優選外徑25～45mm、厚度數mm的環，轉數優選設定在50～5000rpm的范圍內。
此外，也可以另外將無機粉體微粉碎至1～15μm后再加入到懸浮劑中。應予說明，配合高分子化合物調整懸浮劑后加熱至50～60℃，對于提高懸浮物的經時穩定性有好處。
本發明中可以配合其他的具有粘膜保護作用的物質。
作為其他的粘膜保護物質，可以使用胃潰寧、其他的衍生物或鈣鹽、粘蛋白、羥丙基甲基纖維素、丙烯酸及其他的天然和/或合成的聚合物材料。
在本發明的懸浮劑中還可以在不損害本發明效果的范圍內配合添加其他的藥效成分，例如葉綠酸銅鈉、甘菊環、尿囊素、尿囊酸鋁、硅油、東莨菪浸膏、桂皮油、丁香油、其他的生藥成分、阿托品、莨菪胺、氨基苯甲酸乙酯等胃腸藥成分、維生素B1、B2、B6、維生素C、維生素A、維生素D、維生素E等維生素類、天冬氨酸鈣、乳酸鈣等鈣制劑，上述之外的解熱鎮痛藥、肌肉松弛劑、鎮靜劑、抗組胺藥、交感神經興奮藥等。
此外還可以配合藥理學允許的甜味劑、pH調節劑、保存劑、香料、著色劑等傳統制藥技術常用的物質。
矯味劑例如可以舉出乳糖、蔗糖、果糖、葡萄糖、山梨糖醇、甘露糖醇、赤蘚醇、木糖醇、海藻糖、Stevia提取物等。
pH調節劑例如可以舉出乳酸、檸檬酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、磷酸及其鹽等。
保存劑例如可以舉出對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯、對羥基苯甲酸丁酯等對羥基苯甲酸酯類，苯甲酸及其鹽等。
香料例如可以舉出橙、葡萄柚黃、蘋果、檸檬、酸橙、紅桔、香橙、溫州密桔、夏桔、葡萄、草莓、菠蘿、香蕉、桃子、甜瓜、西瓜、李子、櫻桃、梨、杏、小葡萄、梅、芒果、倒捻子、檳榔、樹莓、越橘等果實類香精，綠茶、紅茶、可可、巧克力、咖啡、苦扁桃、槭樹、香草、威士忌、白蘭地、朗姆、葡萄酒、利口酒、雞尾酒、薄荷等香精，可單獨使用或使用2種以上的混合香精。實施發明的最佳方案以下利用試驗例和實施例具體說明本發明。(試驗例1)表面活性劑的研究1取450mg布洛芬、0.05～0.1重量％表面活性劑、100mg檸檬酸，用1N氫氧化鈉調節pH至3，用勻漿器以8000轉處理20分鐘后，離心分離使布洛芬粒子沉降，上清液用0.2μm過濾器過濾，用HPLC法定量溶解的布洛芬濃度。
由表1的結果可知，與其他的表面活性劑相比，聚甘油脂肪酸酯可以很好地保持布洛芬為低溶解度。
表1表面活性劑的布洛芬溶解度

*TO10M單油酸聚氧乙烯山梨糖醇酐(20E.O.)試驗例2)表面活性劑的研究2取布洛芬450mg、0.1重量％的表面活性劑、100mg檸檬酸，用1N氫氧化鈉調節pH至3，用勻漿器以8000轉/分處理20分鐘，在65℃、25℃、5℃保存，評價布洛芬懸浮劑的穩定性。
由表2的結果可知，聚甘油脂肪酸酯在懸浮劑的經時穩定性方面優良。
表2表面活性劑對布洛芬懸浮劑穩定性的影響

*TO10M單油酸聚氧乙烯山梨糖醇酐(20E.O.)**HCO60聚氧乙烯硬化蓖麻油(試驗例3)增粘劑的研究取布洛芬450mg、增粘劑0.1～1.0重量％、檸檬酸100mg，用1N氫氧化鈉調節pH至3，用分散器以1500轉/分處理20分鐘后，離心分離使布洛芬粒子沉降，上清液用0.2μm過濾器過濾，以HPLC法定量溶解的布洛芬濃度。
由表3結果可知，與其他增粘劑相比，呫噸膠可以保持布洛芬為低溶解度。
表3增粘劑的布洛芬溶解度

*CMC-Na羧甲基纖維素鈉(試驗例4)微粒化方法的研究將60g布洛芬、12g表面活性劑(聚甘油單硬脂酸酯)、50g甘油、200g 0.5％的檸檬酸緩沖液(pH4)的混合物用Micros MIC-O型混合機(奈良機械制作所)以1000轉/分處理10分鐘后，用上述檸檬酸緩沖液稀釋50倍作為對比，將用檸檬酸緩沖液稀釋50倍的布洛芬、表面活性劑和甘油用表4中給出的粉碎分散機處理(分散按試驗例2的方法進行，勻漿按試驗例1的方法進行)，用粒度分布計(Microtrack公司)測定粒徑。
表4不同的處理機器對布洛芬的微粒化能力

如表4所示，經過粉碎機處理后布洛芬的粒徑被微細分散至7.3μm，沒有布洛芬的浮游物。其他機器不能實現微細化。干式的膠體磨使布洛芬熔解，微細化很困難。(試驗例5)溶出試驗按照日本藥典，使用溶出液Ⅰ液，在37、100rpm的條件下利用槳法進行溶出試驗，用HPLC法定量布洛芬。
表5布洛芬的溶出試驗結果<

用粉碎機微粒子化的布洛芬懸浮劑(平均粒徑3μm)比用勻漿器分散的布洛芬懸浮劑(平均粒徑36μm)溶出速度明顯地快。(試驗例6)高溫滅菌穩定性評價表6處方例(mg/30ml)比較例1 實施例1 實施例2 實施例3 實施例4 實施例5布洛芬 150150 150 150 150 150聚甘油脂肪酸酯 15 15 15 15 15 15甘油2 2 2 2 2 2氫氧化鋁鎂 0 80 0 0 0 80硅鋁酸鎂0 0 150 0 0 0氫氧化鋁凝膠0 0 0 50 0 50氫氧化鎂0 0 0 0 80 0氧化鈦 0 0 0 0 100 100呫噸膠 0.60.6 0.6 0.6 0.6 0.6檸檬酸 500500 500 500 500 500氫氧化鈉適量 適量 適量適量 適量適量pH 4 4 4 44 4浮游油狀物 × ○ ○ ○ ○ ○結晶凝集度 × ○ ○ ○ ○ ○&lt;評價方法&gt;
浮游油狀物通過目視觀察液面上浮游的油滴程度來判斷，將見不到油狀物～幾乎見不到油狀物定義為合格(○)，將可見到油狀物～明顯看到油狀物定義為不合格(×)。結晶凝集度通過目視觀察沉降的結晶大小來判斷，將結晶大小無變化-幾乎沒有變化定義為合格(○)，將增大～明顯增大定義為不合格(×)。
對于表6的處方例，將布洛芬與表面活性劑一起用試驗例4的粉碎機處理條件進行微粉碎，然后將微粉碎的無機粉體(也可以是用粉碎機微粉碎的產物)與呫噸膠一起混合，稀釋至規定量。之后于95℃下加熱5分鐘，觀察在界面(液體-氣體)處的布洛芬油狀物的浮游和冷卻后的布洛芬結晶凝集度。
如果配合加入了無機粉體，則在界面處看不到布洛芬油狀物，冷卻后也沒有大塊的布洛芬。(試驗例7)刺激性評價對于表6中給出的處方例，服用1次服用量全量，進行評價。評價通過6名健康正常成人志愿者進行。官能評價是按以下的基準將對咽喉的刺激強度數值化后進行相互比較。
試驗結果表明配合無機粉體使刺激性降低。
表7官能評價結果(平均值))

&lt;官能評價方法&gt;
0完全感覺不到對咽喉的刺激。
1幾乎感覺不到對咽喉的刺激。
2很弱地感覺到對咽喉的刺激。
3感覺到對咽喉的刺激。
4很強烈地感覺到對咽喉的刺激。實施例6將60g布洛芬、12g表面活性劑(聚甘油單硬脂酸酯)、50g甘油和200g0.5％檸檬酸緩沖液(pH3)的混合物用粉碎機(MIC-O型，奈良機械制作所制)以1000轉/分處理10分鐘，之后用上述檸檬酸緩沖液稀釋50倍，加入作為增粘劑的呫噸膠，均勻分散后，加入其他藥物磷酸二氫可待因，混合物全體用混合分散器分散均勻。加入精制水至總量為100％后，在55～65范圍內加熱處理20分鐘。(30ml中)布洛芬 144mg磷酸二氫可待因 8mg聚甘油單硬脂酸酯 28.8mg甘油 120mg呫噸膠 90mg甜味劑 10000mg0.5％檸檬酸緩沖液(pH3) 300mg防腐劑 適量精制水 適量實施例7與實施例6同法得到含有以下成分的懸浮液。(30ml中)布洛芬144mg對乙酰氨基酚 200mg馬來酸氯苯吡胺2.5mg鹽酸甲基麻黃素 20mg聚甘油單硬脂酸酯 28.8mg甘油 60mg呫噸膠 60mg甜味劑 10000mg0.5％檸檬酸緩沖液(pH4.5) 300mg防腐劑 適量精制水 適量實施例8與實施例6同法得到含有以下成分的懸浮液。(30ml中)
布洛芬 144mg磷酸二氫可待因 8mg馬來酸氯苯吡胺 2.5mgdl-鹽酸甲基麻黃素 20mg鹽酸溶菌酶 30mg(效價)聚甘油單硬脂酸酯 28.8mg甘油60mg呫噸膠 60mg甜味劑 10000mg0.5％檸檬酸緩沖液(pH4) 300mg防腐劑 適量精制水 適量實施例9與實施例6同法得到含有以下成分的懸浮液。(30ml中)布洛芬 144mg磷酸二氫可待因 8mg鹽酸溴己新 12mg馬來酸氯苯吡胺 2.5mgdl-鹽酸甲基麻黃素 20mg鹽酸溶菌酶 30mg(效價)聚甘油單硬脂酸酯 28.8mg甘油60mg呫噸膠 60mg甜味劑10000mg0.5％檸檬酸緩沖液(pH4) 300mg防腐劑 適量精制水 適量實施例10
與實施例6同法得到含有以下成分的懸浮液。(30ml中)布洛芬 144mg無水咖啡因 16.6mg肝臟提取物166.7mg桂皮提取物 100mg生姜提取物 75mg聚甘油單硬脂酸酯 28.8mg甘油 60mg呫噸膠 60mg甜味劑10000mg0.5％檸檬酸緩沖液(pH3.5)300mg防腐劑 適量精制水 適量實施例11與實施例6同法得到含有以下成分的懸浮液。(30ml中)布洛芬 144mg無水咖啡因 25mg磷酸二氫可待因8mg鹽酸溴己新 12mg馬來酸氯苯吡胺 2.5mgdl-鹽酸甲基麻黃素20mg鹽酸溶菌酶 30mg(效價)胡蘿卜提取物 30mg聚甘油單硬脂酸酯 28.8mg甘油 60mg呫噸膠 60mg氫氧化鋁鎂 100mg
氧化鈦 100mg甜味劑10000mg0.5％檸檬酸緩沖液(pH4) 300mg防腐劑 適量精制水 適量實施例12與實施例6同法得到含有下列成分的懸浮液。(30ml中)布洛芬 100mg對乙酰氨基酚200mg無水咖啡因 25mg磷酸二氫可待因8mg鹽酸溴己新 12mg馬來酸氯苯吡胺 2.5mgdl-鹽酸甲基麻黃素20mg肝臟提取物 150mg聚甘油單硬脂酸酯 28.8mg甘油 60mg1-薄荷醇 1mg呫噸膠 60mg甜味劑10000mg0.5％檸檬酸緩沖液(pH3.5)300mg防腐劑 適量精制水 適量實施例13與實施例6同法得到含有以下成分的懸浮液。(30ml中)布洛芬 100mg對乙酰氨基酚200mg
無水咖啡因 25mg磷酸二氫可待因 8mg鹽酸氨溴索 15mg馬來酸氯苯吡胺 2.5mg鹽酸甲基麻黃素 20mgd1-鹽酸甲基麻黃素 20mg鹽酸溶菌酶30mg(效價)肝臟提取物 150mg聚甘油單硬脂酸酯 28.8mg甘油60mg1-薄荷醇 1mg呫噸膠 60mg甜味劑 10000mg0.5％檸檬酸緩沖液(pH4) 300mg防腐劑 適量精制水 適量實施例14與實施例6同法得到含有以下成分的懸浮液(30ml中)布洛芬 144mg無水咖啡因16.6mg肝臟提取物 166.7mg桂皮提取物 100mg生姜提取物 75mg聚甘油單硬脂酸酯 28.8mg甘油60mg呫噸膠 60mg氫氧化鋁鎂 80mg氫氧化鋁凝膠50mg
氧化鈦 100mg甜味劑 10000mg0.5％檸檬酸緩沖液(pH3) 300mg防腐劑 適量精制水 適量產業上的可利用性利用本發明可以提供一種水難溶性的酸性藥物(特別是布洛芬等)的熱穩定性和分散穩定性長期保持良好、溶出性高、且懸浮粒子不牢固地沉淀于容器底部、服用時無需振蕩再分散的懸浮劑。另外，本發明的懸浮劑可高溫滅菌處理，可以調整為服用時不產生因很強的粗糙感而導致的不快感的口服液。
進而，根據本發明的制造方法可以簡便且容易地制造具有優良特性的懸浮劑。
權利要求
1．懸浮劑，由平均粒徑1～15μm的水難溶性酸性藥物、聚甘油脂肪酸酯、水溶性多元醇和水組成，其pH為2～5。
2．懸浮劑，由平均粒徑1～15μm的水難溶性酸性藥物、平均粒徑1～15μm的無機粉體、聚甘油脂肪酸酯、水溶性多元醇和水組成，其pH為2～5。
3．權利要求1或2記載的懸浮劑，其中水難溶性酸性藥物為布洛芬。
4．權利要求1～3中任一項記載的懸浮劑，其中的無機粉體是含有選自由鎂成分、鋁成分、鈦成分和硅酸成分組成的一組中的1種或1種以上成分的無機化合物。
5．權利要求1～4中任一項記載的懸浮劑，其中配合有高分子化合物。
6．權利要求1～5中任一項記載的懸浮劑，其特征在于將懸浮劑在50～60℃下加熱處理。
7．懸浮劑的制造方法，其特征在于，將水難溶性酸性藥物、聚甘油脂肪酸酯、水溶性多元醇和水用粉碎機進行粉碎或微細分散，所說的粉碎機由在機箱中旋轉的主軸和與主軸的旋轉連動公轉的數根副軸構成，在各副軸上分別安裝有多個環狀粉碎介質。
全文摘要
本發明的目的在于提供一種水難溶性酸性藥物特別是非甾體類消炎鎮痛藥的長期穩定、溶出性高的懸浮劑,以及簡便且容易地制造這種懸浮劑的方法。本發明涉及(1)含有平均粒徑1－15μm的水難溶性酸性藥物、聚甘油脂肪酸酯、水溶性多元醇和水,以及進一步含有平均粒徑1－15μm的無機粉體,pH2－5的懸浮液;(2)上述懸浮液的制造方法,特征在于將水難溶性酸性藥物、聚甘油脂肪酸酯、水溶性多元醇和水用粉碎機微粉碎分散,所說的粉碎機由在機箱中旋轉的主軸和與主軸的旋轉連動公轉的數根副軸構成,在各副軸上分別安裝有多個環狀粉碎介質。
文檔編號A61K9/00GK1220598SQ97195169
公開日1999年6月23日 申請日期1997年5月1日 優先權日1996年5月2日
發明者內藤真由美, 中野洋, 長谷川和夫, 中島俊明, 奧平一郎, 角田健司 申請人:大正制藥株式會社