專利名稱：N-(3-吡啶甲酰氧基)-3,5-二甲基-1-金剛烷胺或其可藥用鹽治療血管性癡呆的制作方法
技術領域：
本發明涉及N-(3-吡啶甲酰氧基)-3，5- 二甲基-1-金剛烷胺或其可藥用鹽的一種新適應癥，即其在治療血管性癡呆方面的應用。
背景技術：
血管性癡呆是由于腦血管病變引起的癡呆，如多發性梗塞以及腦出血等，主要是由于腦動脈硬化后，腦血管變窄堵塞，腦部氧及血液供給不足造成的。既往稱多發性梗塞性癡呆(multi-infarct dementia，簡稱MID)，新出版的診斷分類系統都已改稱為血管性癡呆 (vascular dementia，簡稱VD)。VD多見于60歲以上伴動脈硬化的老年人，男性多于女性。 血管性癡呆發病率很高，約1/4的腦中風存活者可能發生。有數據顯示，中國65歲以上人群癡呆發病率為3. 9%，其中血管性癡呆占半數以上，嚴重地影響著老年人的生活質量。VD的起病相對較急，一般是在某次卒中后癡呆癥狀變得明顯。病程多呈階梯式加重。少數慢性起病的患者，開始表現為情緒改變，其后才有記憶和智能損害。臨床表現主要有以下幾方面1、全面的認知功能下降，包括記憶力、語言功能、視空間能力、認知功能(計算、理解、判斷、抽象思維、學習能力等)；2、腦卒中的癥狀與體征，多灶梗塞性癡呆患者多有兩次或兩次以上的卒中史；多發腔隙性；腦梗死患者常有輕微腦卒中史；3、腦卒中與癡呆在時間上有相關性卒中后3個月內發生的癡呆，認知功能呈突然或階梯性惡化；4、常有強哭、強笑及假性球麻痹的表現；5、常有精神行為異常，如情緒激動、暴躁、精神混亂、罵人、 虛構等，但人格相對保持良好；6、常合并有抑郁。血管性癡呆與老年性癡呆癥狀極其相似，臨床上常常將二者混為一談，老年性癡呆，又稱阿爾茨海默病，(Alzheimer’ s disease，AD)，是一種進行性發展的致死性神經退行性疾病，臨床表現為認知和記憶功能不斷惡化，日常生活能力進行性減退，并有各種神經精神癥狀和行為障礙。二者是有區別的1、病因不同血管性癡呆是由于患者的腦動脈出現了粥樣硬化，引起腦部血液流動緩慢，導致腦組織缺血、缺氧甚至腦梗塞造成的；老年性癡呆的病因目前尚不十分清楚，臨床上多認為該病是由于患者的腦神經細胞變性壞死所致。 2、病程不同血管性癡呆患者的病程往往具有波動性，其病情時輕時重，呈現出一種階梯型進展的趨勢，并可出現相對緩解的時候；該病患者在接受治療后病情可明顯緩解。而老年性癡呆的病程往往呈緩慢發展的趨勢，沒有相對的緩解期，其癥狀相對比較固定，無明顯的波動性。3、以住病史不同血管性癡呆患者往往都有高血壓、腦血管，粥樣硬化等病史；而老年性癡呆患者有高血壓和腦血管病病史的人不多。4、發病時的情況不同血管性癡呆往往發病較急，患者家屬一般都可以準確地說出其發病的時間；而老年性癡呆大多起病比較隱匿，無明顯的時間界限，患者隸屬常常無法準確地說出其發病的具體時間。5、臨床表現略有不同血管性癡呆患者在發病的早期可出現情感不穩定、愛發脾氣、容易出現情緒低落和恐懼不安等癥狀，到了晚期則會出現情緒失控；老年性癡呆患者在發病后可出現情，感淡漠、 反應遲鈍等癥狀，少數患者可出現不明原因的傻笑等。6、患者對所患疾病的態度不同血管性癡呆患者對自己出現的記憶力下降、智力下降、情緒變化以及身體不適等癥狀存在著一定的認識能力，希望得到治療；而老年性癡呆患者則對自己所患的疾病缺乏分析、判斷的能力，有的患者甚至還認為自己的身體很好，不需要治療。7、進行輔助檢查后的結果不同對血管性癡呆患者進行CT、核磁共振等輔助檢查時可發現他們中多數人患有腦血管疾病對老年性癡呆患者進行上述檢查后可發現他們中的多數人患有彌漫性腦萎縮。治療血管性癡呆的原則是改善腦血流、預防腦梗塞、促進大腦代謝以達到阻止病情發展和改善癥狀的目的。根據治療原則，目前臨床上主要可以選用下列藥物治療血管性癡呆引起的各種癥狀1、血管擴張藥這類藥物主要能增加腦血流量，如腦益嗪、環扁桃脂、鹽酸氟桂嗪(西比靈)等；2、大腦代謝調節藥這類藥物主要能改善認知功能，如氫化麥角堿(喜得鎮)、都可喜、腦復康、腦復新、氯酯醒、石杉堿甲等都有不同程度的改善智能作用。3、抗凝血藥物肝素、雙香豆素、新抗凝片等。4、溶血栓藥物鏈激酶、尿激酶等。5、 改善精神癥狀藥物抗焦慮及抗抑郁藥物，如舒樂安定、佳靜安定、羅拉、多慮平等；使用上述藥物時，因藥物吸收與排泄慢，容易發生蓄積中毒與副作用，且僅能改善某一方面癥狀。 另外目前用于治療該疾病的藥物存在種類較少、作用靶點單一、長期療效欠佳等問題，臨床上迫切需要研究開發具有新型作用特點、有效、安全的VD治療藥物。本發明在于采用化合物N-(3_吡啶甲酰氧基)_3，5- 二甲基-1-金剛烷胺或其可藥用鹽，該化合物公開在專利號200710130對9.4，專利名稱用于老年癡呆癥治療的 N-(3-吡啶甲酰氧基)-3，5-二甲基-1-金剛烷胺或其可藥用鹽中。本發明經過研究顯示，對大鼠慢性低灌注損傷致癡呆模型有延緩病程發展改善記憶的作用；減輕多發梗塞性癡呆模型神經病變程度，保護神經元正常功能；對大鼠局灶性腦缺血再灌注損傷有減輕保護作用； 可明顯改善東莨菪堿所致小鼠獲得性記憶障礙；有增加谷氨酸損傷神經元的細胞活性并增加培養液中神經生長因子(NGF)和突觸素(SYN)水平而減少細胞內鈣濃度以及增加突觸長度的作用；有增加H2A損傷神經元的細胞活性作用。其作用機理與抑制受損腦組織NMDA 受體過表達，維持氨基酸釋放平衡，增加乙酰膽堿合成能力以及抑制炎性反應等作用有關。 提示本化合物在治療血管性癡呆有顯著作用。

發明內容
本發明目的在于提供N- (3-吡啶甲酰氧基)-3，5- 二甲基-1-金剛烷胺在制備治療血管性癡呆的藥物中的應用。本發明的應用，其中N-(3-吡啶甲酰氧基)-3，5- 二甲基-1-金剛烷胺如式I所
權利要求
1.N- (3-吡啶甲酰氧基)-3，5- 二甲基-1-金剛烷胺或其可藥用鹽在制備治療血管性癡呆的藥物中的應用。
2.權利要求1的應用，其特征在于，其中N-(3-吡啶甲酰氧基)-3，5- 二甲基-1-金剛烷胺如式I所示式I
3.權利要求1的應用，其特征在于，所述應用針對血管性癡呆病程中延緩病程發展和改善記憶的應用。
4.權利要求1的應用，其特征在于，所述應用針對減輕多發梗塞性癡呆神經病變程度， 保護神經元正常功能。
5.權利要求1的應用，其特征在于，所述應用針對缺血再灌注損傷的保護作用。
6.權利要求1的應用，其特征在于，所述應用針對增加谷氨酸損傷神經元的細胞活性并增加培養液中神經生長因子(NGF)和突觸素(SYN)水平而減少細胞內鈣濃度以及增加突觸長度的作用。
7.權利要求1的應用，其特征在于，所述應用針對增加H2O2損傷神經元的細胞活性作用。
8.權利要求1的應用，其特征在于，所述可藥用鹽選自鹽酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、甲酸鹽、乙酸鹽、苯甲酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽或檸檬酸鹽。
9.權利要求1的應用，其特征在于，所述藥物是是任何一種藥物制劑形式。
10.權利要求1的應用，其特征在于，所述藥物制劑形式選自片劑、膠囊、口服液、顆粒,CH3劑或粉劑。
全文摘要
本發明涉及N-(3-吡啶甲酰氧基)-3，5-二甲基-1-金剛烷胺或其可藥用鹽治療血管性癡呆的應用。
文檔編號A61K31/465GK102379876SQ20111026803
公開日2012年3月21日 申請日期2011年9月14日 優先權日2011年9月14日
發明者唐柳, 張敬樂, 杜春梅, 熊曉云, 蘇建英, 趙艷菊 申請人:西安利君制藥有限責任公司