專利名稱：N-(4-氟芐基)-3,5-雙(4-三氟甲基芐叉基)-4-哌啶酮及制備和應用的制作方法
技術領域：
本發明屬于化學藥物領域，具體涉及N-(4-氟芐基)_3，5-雙(4-三氟甲基芐叉基)-4_哌啶酮，可作為治療白血病、卵巢癌、乳腺癌、肝癌和食道癌藥物的先導化合物。
背景技術：
癌癥是當今世界上死亡率最高的疾病之一，它對人類的健康造成了極嚴重的危害。據中國發布的流行病學統計，我國各地區白血病發病率在各種腫瘤中占第六位，目前至少有400萬白血病患者，每年新增約4萬名。近年來，由于室內裝修造成的污染，導致血液病患者人數急劇增加。白血病是一類造血細胞惡性疾患，好發于青少年，其發病率排在青少年腫瘤的第一位，所以對人類的危害更為明顯和突出。原發性肝癌是世界上最常見的惡性腫瘤之一，雖然全球的肝癌發病率在各種腫瘤中位列第8位，其死亡率卻排在第4位，且全球50%以上的肝癌發生在中國。卵巢癌和乳腺癌是女性最常見的腫瘤疾病，據資料統計，卵巢癌和乳腺癌發病率僅次于子宮頸癌和子宮體癌，嚴重影響婦女身心健康甚至危及生命。目前，對于上述多種癌癥仍然采用化療的方法來治療，化療僅能通過大量殺傷高度增殖的白血病細胞而使患者得到短期緩解，但無法根治這種惡性疾患。且由于目前所用的化療藥物多缺乏特異性，所以毒副作用很大。更棘手的是，大多數復發患者的白血病細胞常常對現有的化療藥物產生 了耐藥性。現在臨床上常用的化療藥物的共同的缺點是選擇性不強，對正常細胞和腫瘤細胞具有幾乎相同的殺傷作用。所以毒性較大，對骨髓、消化道細胞和生殖細胞也有很強的殺傷作用。

發明內容
本發明目的是提供N-(4-氟芐基)_3，5-雙(4-三氟甲基芐叉基)_4_哌啶酮(代號為ALB65)，該化合物是一種可作為治療白血病、卵巢癌、乳腺癌、肝癌和食道癌藥物的先導化合物。本發明的第二個目的是，提供該抗癌藥物先導化合物ALB65的制備方法。本發明的第三個目的是，將該化合物用于制備治療白血病、卵巢癌、乳腺癌、肝癌和食道癌等多種癌癥的藥物，化合物ALB65具有高效抑制白血病、卵巢癌、乳腺癌、肝癌和食道癌等多種癌細胞系增殖的生物活性，IC5tl值均明顯低于常規化療藥物5-氟尿嘧啶(5Fu)。化合物ALB65體內急性毒性低，對正常造血干細胞的毒性較低。本發明的目的是通過以下技術方案來實現的本發明提供的具有高效殺死白血病、卵巢癌、乳腺癌、肝癌和食道癌等多種癌細胞的活性，對正常造血干細胞毒性較低的，抗癌藥物的先導化合物N-(4-氟芐基)-3，5-雙(4-三氟甲基芐叉基)-4-哌啶酮(代號為ALB65)的結構式如式(I)所示
權利要求
1.N- (4-氟芐基)-3，5-雙(4-三氟甲基芐叉基)-4-哌啶酮，其特征在于，結構如式(I)所示。
2.權利要求1所述N-(4-氟芐基)-3，5-雙(4-三氟甲基芐叉基)-4-哌啶酮的制備方法，其特征在于，包括如下步驟 (1)將4-氟芐胺與丙烯酸甲酯經過Michael加成反應制成N，N-二-(甲氧羰基乙基)~4~氟節胺； (2)N，N- 二-(甲氧羰基乙基)-4-氟芐胺在醇鈉作用下發生Dieckmann縮合得到N- (4-氟芐基)-2-甲氧羰基4-哌啶酮，然后在酸作用下水解并脫羧得到N- (4-氟芐基)-4-哌啶酮； (3)N- (4-氟芐基)-4-哌啶酮與4-三氟甲基苯甲醛進行羥醛縮合反應，得到目標化合物N- (4-氟芐基)-3，5-雙(4-三氟甲基芐叉基)-4-哌啶酮。
3.權利要求2所述N-(4-氟芐基)-3，5-雙(4-三氟甲基芐叉基)-4-哌啶酮的制備方法，其特征在于，包括如下步驟 (1)-5 5°C下，丙烯酸甲酯溶解于有機溶劑I，向其中滴加含有4-氟芐胺的有機溶劑I，控制體系溫度不超過50°C ;滴加完畢后繼續攪拌20 60min，繼續回流反應6 IOhr ；去除有機溶劑I及未反應的丙烯酸甲酯得到N，N- 二-(甲氧羰基乙基)-4-氟芐胺；所述有機溶劑I為Cl C4低級脂肪醇； (2)以醇鈉為催化劑，N，N-二-(甲氧羰基乙基)-4-氟芐胺在有機溶劑II中回流反應4 8hr發生Dieckmann縮合得到N- (4-氟節基)~2~甲氧羰基4-哌卩定酮；再用20wt% 30wt%鹽酸萃取，水相回流反應6 12hr ;再調節pH至8 9，用有機溶劑III萃取，合并有機相干燥后去除有機溶劑IV，得到N- (4-氟芐基)-4-哌啶酮；所述有機溶劑II為甲苯、乙腈或四氫呋喃，所述有機溶劑III為乙酸乙酯或丙酮； (3)N-(4-氟芐基)-4-哌啶酮與4-三氟甲基苯甲醛在有機溶劑IV中混合，5 40°C攪拌反應O. 5 2hr，取固體；所述有機溶劑IV為Cl C4低級脂肪醇。
4.權利要求2所述N-(4-氟芐基)-3，5-雙(4-三氟甲基芐叉基)-4-哌啶酮的制備方法，其特征在于，步驟(I)中的有機溶劑I為甲醇或乙醇。
5.權利要求2所述N-(4-氟芐基)-3，5-雙(4-三氟甲基芐叉基)-4-哌啶酮的制備方法，其特征在于，步驟(2)中的有機溶劑II為甲苯，醇鈉為甲醇鈉。
6.權利要求2所述N-(4-氟芐基)-3，5-雙(4-三氟甲基芐叉基)-4-哌啶酮的制備方法，其特征在于，步驟(3)中的有機溶劑III為乙醇，有機溶劑IV為乙酸乙酯。
7.權利要求2所述N-(4-氟芐基)-3，5-雙(4-三氟甲基芐叉基)-4-哌啶酮的制備方法，其特征在于，步驟(3)得到的固體洗滌后用乙酸乙酯或石油醚重結晶。
8.權利要求1所述N-(4-氟芐基)-3，5-雙(4-三氟甲基芐叉基)-4-哌啶酮在制備治療白血病、卵巢癌、乳腺癌、肝癌和食道癌藥物方面的應用。
9.權利要求1所述N-(4-氟芐基)-3，5-雙(4-三氟甲基芐叉基)-4-哌啶酮用于制備抑制白血病細胞系、卵巢癌細胞系、乳腺癌細胞系、肝癌細胞系和食道癌細胞系增殖的藥物。
10.權利要求1所述N-(4-氟芐基)-3，5-雙(4-三氟甲基芐叉基)-4-哌啶酮用于制備抑制白血病 K562、Jarket、U937、THP-l、NB4BF、MM-6、HL-60、HK-2、ML-2、KG-la、Molm-13、SP2/0細胞系增殖的藥物。
11.權利要求1所述N-(4-氟芐基)-3，5-雙(4-三氟甲基芐叉基)-4-哌啶酮用于制備抑制卵巢癌H0-8910細胞系，乳腺癌MCF-7細胞系，肝癌SMMC-7721細胞系和食道癌ECA-109細胞系增殖的藥物。
全文摘要
本發明涉及有機合成及醫藥領域，公開了一種N-(4-氟芐基)-3,5-雙(4-三氟甲基芐叉基)-4-哌啶酮，制備方法為，由4-氟芐胺和丙烯酸甲酯出發，依次經Michael加成、Dieckmann縮合、酸解并脫羧得到N-(4-氟芐基)-4-哌啶酮，后者與4-三氟甲基苯甲醛經羥醛縮合反應得到的目標化合物N-(4-氟芐基)-3,5-雙(4-三氟甲基芐叉基)-4-哌啶酮。該目標物能高效選擇性地抑制12種白血病細胞系、卵巢癌、乳腺癌、肝癌和食道癌等細胞系增殖，其抑制上述癌細胞系增殖的活性均明顯高于常規的化療藥物5-氟脲嘧啶,且對正常造血干細胞毒性較低。
文檔編號A61P35/00GK103030589SQ20121021986
公開日2013年4月10日 申請日期2012年6月28日 優先權日2012年6月28日
發明者薛思佳, 肖笛, 李興玉, 孫傳文 申請人:上海師范大學