專(zhuān)利名稱(chēng)：一種用于治療2型糖尿病的藥物組合物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是一種用于治療2型糖尿病的藥物組合物的制備方法。屬于含有有機(jī)成分 的醫(yī)藥配制品。特別涉及鹽酸二甲雙胍和格列美脲藥物組合物的制備方法。
背景技術(shù)：
鹽酸二甲雙胍為雙胍類(lèi)抗糖尿病藥物，主要作用于胰島外組織，抑制腸吸收葡萄 糖，增加外周組織對(duì)葡萄糖的利用，減少肝糖元異生，從而達(dá)到降低血糖的作用，同時(shí)還具 有降低胰島素抵抗的作用。在臨床上主要應(yīng)用在用于肥胖型糖尿病患者。Andrx ^wJ^tM SCOT (single-composition osmotic technology, Jp. 透技術(shù))技術(shù)研制了鹽酸二甲雙胍滲透泵片，并于2004年4月28日在美國(guó)上市，用于2型 糖尿病患者的單純飲食和鍛煉不能湊效的輔助療法。可與磺酰脲類(lèi)藥物或胰島素聯(lián)合給 藥，以提高血糖控制。可用于17歲以上的單獨(dú)療法或聯(lián)合療法中。格列美脲為第三代磺酰脲類(lèi)抗糖尿病藥物，由德國(guó)Hoechst Marin Rousse (HMR, 赫麥羅公司)研制，1996年在瑞典、丹麥和美國(guó)上市。其作用機(jī)理是與胰島素β細(xì)胞表面 的SU受體結(jié)合，然后與β細(xì)胞表面的ATP-敏感K+通道偶聯(lián)，此通道關(guān)閉，細(xì)胞膜去極化， 釋放胰島素，從而降低血糖。另外，還有胰外作用，表現(xiàn)為可使周?chē)M織對(duì)胰島素的敏感性 增加，周?chē)M織對(duì)葡萄糖攝取、利用增加，脂肪和糖原的合成增加。在臨床上，鹽酸二甲雙胍與磺酰脲類(lèi)藥物常聯(lián)合使用，用于單獨(dú)使用時(shí)不能有效 降低血糖的2型糖尿病。目前已有較多的兩類(lèi)藥物的組合物上市銷(xiāo)售。如鹽酸二甲雙胍 與格列本脲的復(fù)方制劑(Bristol-Myers Squibb公司開(kāi)發(fā)，商品名為Glucovance ，2000年 在美國(guó)上市，劑型為片劑，有500mg/2. 5mg、500mg/5mg兩規(guī)格)、鹽酸二甲雙胍與格列吡嗪 的復(fù)方制劑(Bristol-Myers Squibb公司開(kāi)發(fā)，商品名為Metaglip ，2002年在美國(guó)上市， 劑型為片劑，有 250mg/2. 5mg、500mg/2. 5mg、500mg/5mg 三規(guī)格)。2008 年 10 月 29 日法國(guó) Sanofi-Aventis公司在韓國(guó)首先上市了鹽酸二甲雙胍和格列美脲的復(fù)方制劑，后在泰國(guó)、 馬來(lái)西亞兩國(guó)上市銷(xiāo)售該藥物，日本處于III期臨床。商品名為人111{ 7丨@11、0)4111{ ^廣劑 型為片劑，有250mg/lmg、500mg/2mg兩規(guī)格。將鹽酸二甲雙胍制備成緩慢釋放或控釋釋放的制劑，只需一日給藥一次，則鹽酸 二甲雙胍的血藥濃度波動(dòng)不明顯，可有效降低副作用，同時(shí)極大地改善患者服藥的順應(yīng)性， 不必頻繁服藥。格列美脲和鹽酸二甲雙胍聯(lián)用的報(bào)道(G. Charpentier, et al. Diabetic Medicine. 2001，18 :828_834)。世界專(zhuān)利W020000400233、W0 2003061643、美國(guó)專(zhuān)利 US 20050239887 和中國(guó)專(zhuān)利 CN200410022444. 1均公開(kāi)了含有鹽酸二甲雙胍與格列美脲的藥物組合物。其中，WO 20000400233提供了含二甲雙胍或其藥用鹽、阿卡波糖或和格列美脲、與 聚二甲基硅氧烷的組合物，該組合物制備成片劑、薄膜衣片、咀嚼片、顆粒劑、膠囊劑等。WO 2003061643提供了鹽酸二甲雙胍與格列美脲的藥物組合物，提出了二甲雙胍劑量為100 lOOOOmg，格列美脲為0. 1 20mg，該專(zhuān)利未提出制備后的劑型，兩藥均為普 通釋放US20050239887專(zhuān)利同樣未提出制備后的劑型，但兩藥在復(fù)方中均為普通釋放。CN 200410022444. 1專(zhuān)利提出了制備后的劑型為膠囊劑、片劑。WO 2007103563公 開(kāi)了含有鹽酸二甲雙胍與鹽酸格列美脲的藥物組合物，格列美脲采用鹽酸鹽，但該專(zhuān)利未 提出格列美脲采用鹽酸鹽的優(yōu)點(diǎn)。中國(guó)專(zhuān)利CN 200610167666. 1公開(kāi)了一種含有鹽酸二甲雙胍與格列美脲的緩釋 制劑及其制備方法。該專(zhuān)利的方法是把鹽酸二甲雙胍制備成普通緩釋制劑，把格列美脲制 備成普通制劑，壓制成藥片，則制成雙層片；或鹽酸二甲雙胍與微晶纖維素制備成片芯，格 列美脲分散在乙基纖維素中，包衣制成薄膜衣片，或制成微丸膠囊。美國(guó)專(zhuān)利US 20060002998公開(kāi)了一種含有鹽酸二甲雙胍與格列美脲的緩釋制劑 的制備方法。該專(zhuān)利提供的方法是鹽酸二甲雙胍以緩釋制劑形式釋放，格列美脲等磺酰脲 類(lèi)藥物以薄膜包衣形式包衣在鹽酸二甲雙胍片芯上。美國(guó)專(zhuān)利US 20070264331、世界專(zhuān)利 WO 2006080630、WO 2008050987、WO 2008074108 類(lèi)似于美國(guó)專(zhuān)利 US 20060002998。綜上所述，現(xiàn)有技術(shù)中的治療2型糖尿病的鹽酸二甲雙胍緩釋制劑還存在如下不 足1.緩釋制劑中鹽酸二甲雙胍釋藥不夠平穩(wěn)，體內(nèi)血藥濃度波動(dòng)仍較大；2.由于鹽酸二甲雙胍水溶性很好，要想控制藥物釋放，需要較多的緩釋材料，輔料 用量較大，造成藥片體積較大，患者的順應(yīng)性不佳；3.緩釋制劑副作用雖比普通片小，但低血糖和胃腸道不適的發(fā)生幾率仍較高；4.采用骨架材料制備的鹽酸二甲雙胍緩釋制劑，受胃腸道不同位段的PH影響較 大；

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于避免上述現(xiàn)有技術(shù)中的不足之處，而提供一種平穩(wěn)緩慢釋藥、 給藥次數(shù)減少、患者順應(yīng)性好、副作用小，受胃腸道不同位段的PH值影響較小，藥片體積較 小，便于患者服用的用于治療2型糖尿病的藥物組合物的制備方法。本發(fā)明的目的可以通過(guò)如下措施來(lái)達(dá)到本發(fā)明的用于治療2型糖尿病的藥物組合物的制備方法，以鹽酸二甲雙胍和格列 美脲為藥物組合物的活性成分，其特征在于采用滲透泵技術(shù)首先將鹽酸二甲雙胍制備成片 芯，然后采用包衣技術(shù)將格列美脲包衣在鹽酸二甲雙胍片芯上，具體包括如下步驟①鹽酸二甲雙胍片芯制備鹽酸二甲雙胍和藥學(xué)上可接受的輔料制備成素片，包半透膜層，激光打孔，制得片
-(-H
心；②格列美脲包衣取格列美脲和藥學(xué)上可接受的輔料配制成胃溶型包衣液，在步驟①片芯上包衣。本發(fā)明公開(kāi)的用于治療2型糖尿病的藥物組合物的制備方法，與W020000400233、 ff02003061643,CN 200410022444. 1和US 20050239887等專(zhuān)利提供的將兩種藥物與其他輔 料混合后壓制成藥片相比較有顯著的進(jìn)步。因?yàn)槠鋲褐瞥善膬社娝幬锞鶠槠胀ㄡ尫判汀７▏?guó)Sanofi-Aventis公司在韓國(guó)上市的Amaryl M就是這種具有普通釋放行為的組合物， 這種組合物不僅服用不方便，需要頻繁給藥，而且血藥濃度波動(dòng)較大，常產(chǎn)生低血糖的風(fēng)險(xiǎn)。本發(fā)明公開(kāi)的用于治療2型糖尿病的藥物組合物的制備方法，與CN 200610167666. 1、US 20060002998、WO 2006080630、US 20070264331、WO 2008050987、WO 2008074108，專(zhuān)利中公開(kāi)的技術(shù)方案相比較也有突出的實(shí)質(zhì)性特點(diǎn)，本發(fā)明中鹽酸二甲雙 胍采用滲透泵技術(shù)。這些專(zhuān)利在制備鹽酸二甲雙胍時(shí)均采用最常用的具有溶蝕特性的骨架 緩釋技術(shù)。這種技術(shù)最大的缺陷是不同的PH值對(duì)鹽酸二甲雙胍的釋放行為差異較大，也不 能恒速定量給藥，在體內(nèi)產(chǎn)生的血藥濃度波動(dòng)雖小于普通制劑，但也較大。本發(fā)明公開(kāi)的用于治療2型糖尿病的藥物組合物的制備方法，采用了兩種技術(shù)， 一種是滲透泵技術(shù)，另一種是活性藥物包衣技術(shù)。滲透泵技術(shù)是為了讓鹽酸二甲雙胍恒速 釋放。活性藥物包衣技術(shù)是讓格列美脲在體內(nèi)胃溶，迅速達(dá)到一個(gè)平穩(wěn)的血藥濃度。格列 美脲的普通釋放具有一日給藥一次，作用時(shí)間維持一天的優(yōu)點(diǎn)，這也是該藥不同于其它磺 酰脲藥物的最大特征。鹽酸二甲雙胍自身的半衰期短，維持有效血藥濃度時(shí)間短，因此需要緩慢給藥。鹽 酸二甲雙胍在體內(nèi)主要是在小腸段有大量吸收，因此在設(shè)計(jì)藥物釋放時(shí)只需在2 8h恒速 釋放鹽酸二甲雙胍即可。滲透泵技術(shù)與常用的骨架緩釋技術(shù)的區(qū)別是前者利用滲透壓的驅(qū) 動(dòng)使藥物恒速釋放出來(lái)受不同介質(zhì)的影響較小，在體內(nèi)可以恒速釋放。現(xiàn)有技術(shù)中的藥物 在骨架片中逐漸溶蝕出來(lái)，受介質(zhì)的影響較大，在胃腸道內(nèi)不同腸段釋放速度不一樣。本發(fā)明的發(fā)明人通過(guò)數(shù)次實(shí)驗(yàn)，付出了創(chuàng)造性的勞動(dòng)，并通過(guò)臨床驗(yàn)證，產(chǎn)生了積 極效果，從而完成了本發(fā)明的任務(wù)。本發(fā)明的目的還可以通過(guò)如下措施來(lái)達(dá)到本發(fā)明的用于治療2型糖尿病的藥物組合物的制備方法，其特征在于在素片和半 透膜層之間有隔離層。本發(fā)明的用于治療2型糖尿病的藥物組合物的制備方法，其特征在于在半透膜層 和格列美脲層之間有隔離層。本發(fā)明的用于治療2型糖尿病的藥物組合物的制備方法，其特征在于在格列美脲 層外有防潮層。本發(fā)明的用于治療2型糖尿病的藥物組合物的制備方法，其特征在于具體包括如 下步驟①鹽酸二甲雙胍片芯制備a.鹽酸二甲雙胍制粒鹽酸二甲雙胍與粘合劑、吸收促進(jìn)劑等輔料混勻，加入潤(rùn)濕劑，制粒，過(guò)14 20目 篩，備干燥；b.干燥將步驟a制備的鹽酸二甲雙胍濕顆粒置于流化床中，設(shè)置進(jìn)風(fēng)溫度為60 75°C， 干燥至水分小于3%，備整粒；c.整粒將步驟b干燥后的顆粒過(guò)14 20目篩，備總混；
d.總混件步驟c整粒后的顆粒加入潤(rùn)滑劑，混合均勻，備壓片；e.壓片將步驟d制備的鹽酸二甲雙胍物料置于壓片機(jī)上，壓片，控制硬度在150 350N 之間，備包隔離層1 ；f.包隔離層1將步驟e壓好的鹽酸二甲雙胍片，采用胃溶性包衣材料制備的包衣液進(jìn)行包衣， 包衣增重在1 3%，備包半透膜層；g.包半透膜層將步驟f包隔離層1后的鹽酸二甲雙胍片，采用醋酸纖維素、聚乙二醇配制的半透 膜丙酮溶液進(jìn)行包衣，包衣增重在3 10%，備干燥；h.干燥將步驟g包半透膜層后的鹽酸二甲雙胍藥片，置于40 50°C的干燥箱內(nèi)，干燥 12 48h，去除殘留的的丙酮，備激光打孔；j.激光打孔將步驟h干燥好的藥片置于激光打孔機(jī)上，進(jìn)行激光打孔，藥片每面一個(gè)小孔，小 孔大小為0. 4 1. Omm,備包隔離層2 ；k包隔離層2將步驟j激光打孔后的藥片，采用胃溶性包衣材料制備的包衣液進(jìn)行包衣，包衣 增重在1 3%，備格列美脲包衣；②格列美脲包衣a.包格列美脲層將步驟①制備的鹽酸二甲雙胍片芯，采用格列美脲、胃溶性包衣材料制備的包衣 液進(jìn)行包衣，包衣增重至每片含規(guī)定量的格列美脲，備包防潮層；b.包防潮層將步驟a包格列美脲層后的藥片，采用防潮性胃溶性包衣材料制備的包衣液進(jìn)行 包衣，包衣增重在1 3%。是一個(gè)優(yōu)選的技術(shù)方案。本發(fā)明的用于治療2型糖尿病的藥物組合物的制備方法，其特征在于上述優(yōu)選方 案步驟①a中所述粘合劑是從聚維酮、共聚維酮、羥丙甲纖維素、羥丙纖維素、聚乙二醇、聚 乙二醇-聚乙烯醇共聚物中選擇出來(lái)的任意一種或多種的組合。本發(fā)明的用于治療2型糖尿病的藥物組合物的制備方法，其特征在于上述優(yōu)選方 案步驟①a中所述吸收促進(jìn)劑是從脂肪酸、表面活性劑、螯合劑、膽鹽中選擇出來(lái)的至少一 種或多種的組合；其中，脂肪酸選自癸酸、油酸及其單油酸酯；表面活性劑是十二烷基硫酸 鈉、牛磺膽酸鈉、聚三梨酸酯80中的一種或多種的組合；螯合劑選自酒石酸、檸檬酸、植酸、 依地酸中的一種或多種的組合。本發(fā)明的用于治療2型糖尿病的藥物組合物的制備方法，其特征在于上述優(yōu)選方 案步驟①a中所述潤(rùn)濕劑是水、乙醇、丙酮、異丙醇中的一種或多種的組合，或含有這些機(jī) 溶劑的各自的水溶液液。
本發(fā)明的用于治療2型糖尿病的藥物組合物的制備方法，其特征在于上述優(yōu)選方 案步驟①d中所述潤(rùn)滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石粉、硬脂富馬酸鈉中的任意一種或多 種的組合。本發(fā)明的用于治療2型糖尿病的藥物組合物的制備方法，其特征在于上述優(yōu)選方 案步驟①f中所述胃溶性包衣材料是從低粘度的羥丙甲纖維素、羥丙纖維素、聚乙烯醇、聚 乙二醇-聚乙烯醇共聚物、聚維酮、共聚維酮選擇出來(lái)的任意一種或多種的組合。本發(fā)明的用于治療2型糖尿病的藥物組合物的制備方法，其特征在于上述優(yōu)選方 案步驟①f中所述胃溶性包衣材料中加入增塑劑、抗粘劑、致孔劑、色素，采用水、乙醇或含 乙醇的水液等溶劑進(jìn)行配制；其中，增塑劑是從三醋汀、枸櫞酸三乙酯、鄰苯二甲酸二乙酯、 甘油三乙酸酯中選擇出來(lái)的任意一種或其任意兩種以上組合；其中，抗粘劑是滑石粉；其 中，致孔劑是從丙二醇、聚乙二醇、甘露醇、山梨醇、聚乙烯醇、蔗糖、氯化鉀、氯化鈉、羥丙甲 纖維素、羥丙纖維素、聚山梨酯80、十二烷基硫酸鈉、聚維酮、碳酸氫鈉中選擇出來(lái)的任意一 種或其任意兩種以上組合；其中，色素是從氧化鐵、胭脂紅、檸檬黃、日落黃中選擇出來(lái)的任 意一種或其任意兩種以上組合。本發(fā)明用于治療2型糖尿病的藥物組合物的制備方法，其特征在于上述優(yōu)選方案 步驟①g中所述半透膜層中醋酸纖維素選用含有39. 3至40. 3%的乙酰基的醋酸纖維素。 該產(chǎn)品由美國(guó)Eastman Fine Chemicals公司提供。最常用的醋酸纖維素為Eastman CA 398-10NF ；其中，聚乙二醇選用聚乙二醇400、聚乙二醇600、聚乙二醇4000、聚乙二醇3350、 聚乙二醇6000中的任意一種或多種的組合；除醋酸纖維素、聚乙二醇外，再加入少量的致 孔劑或其他增塑劑。本發(fā)明的用于治療2型糖尿病的藥物組合物的制備方法，其特征在于上述優(yōu)選方 案步驟②b中所述防潮性胃溶性包衣材料選自聚乙烯醇、聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物、羥丙 甲纖維素、羥丙纖維素中的任意一種或多種的組合，在該防潮性胃溶性材料中，再加入致孔 劑、增塑劑、色素。采用水、乙醇或含乙醇的水液溶劑進(jìn)行配制。本發(fā)明的用于治療2型糖尿病的藥物組合物的制備方法，公開(kāi)的技術(shù)方案，相比 現(xiàn)有技術(shù)有如下積極效果1.提供了一種平穩(wěn)緩慢釋藥、給藥次數(shù)減少、患者順應(yīng)性好、副作用小，受胃腸道 不同位段的PH影響較小，藥片體積較小，便于患者服用的用于治療2型糖尿病的藥物組合 物的制備方法；2.與普通釋放行為的鹽酸二甲雙胍相比，鹽酸二甲雙胍釋藥更平穩(wěn)，體內(nèi)血藥濃 度波動(dòng)更小；3.與普通釋放行為的鹽酸二甲雙胍相比，給藥次數(shù)大為較少，患者的順應(yīng)性大為 提尚；4.與普通釋放行為的鹽酸二甲雙胍相比，副作用的發(fā)生大為降低，低血糖和胃腸 道不適的發(fā)生幾率更低；5.與采用骨架材料制備的鹽酸二甲雙胍相比，滲透泵制備的鹽酸二甲雙胍不受胃 腸道不同位段的影響，或影響很小，釋放藥物具有零級(jí)釋藥特征；6.與采用骨架材料制備的鹽酸二甲雙胍相比，輔料用量更少，藥物體積更小，便于 患者吞咽。采用骨架材料制備的鹽酸二甲雙胍，由于鹽酸二甲雙胍水溶性很好，要想控制藥物釋放，需要較多的緩釋材料，這樣制備出的藥片體積較大，不便于患者服用。


圖1是采用本發(fā)明的用于治療2型糖尿病的藥物組合物的制備方法，制備的用于 治療2型糖尿病的藥物片劑示意圖之一。圖2是采用本發(fā)明的用于治療2型糖尿病的藥物組合物的優(yōu)選的制備方法，制備 的用于治療2型糖尿病的藥物片劑示意圖之二。圖中1鹽酸二甲雙胍滲透泵片芯2格列美脲包衣3鹽酸二甲雙胍素片4隔 離層5半透膜層6隔離層7防潮層
具體實(shí)施例方式本發(fā)明下面將結(jié)合實(shí)施例作進(jìn)一步詳述如圖1，本發(fā)明用于治療2型糖尿病藥物的主要結(jié)構(gòu)，包括鹽酸二甲雙胍的滲透泵 片芯1和外層的格列美脲包衣2。如圖2，鹽酸二甲雙胍的滲透泵片芯1由鹽酸二甲雙胍素片3、隔離層4和隔離層 4外的半透膜層5組成。格列美脲包衣2與半透膜層5之間加有隔離層6，格列美脲包衣2 外加有防潮層7.實(shí)施例1按照如下步驟制備本發(fā)明。A 鹽酸二甲雙胍滲透泵片芯的制備處方(1)素片鹽酸二甲雙胍500g十二烷基硫酸鈉12. 6g聚維酮K3011. 4g40% 乙醇(V/V)185mL硬脂酸鎂6g(2)半透膜層二氯甲烷620g純化水80g醋酸纖維素398-10 24g聚乙二醇4002. 5g(1)制顆粒將十二烷基硫酸鈉、聚維酮K30溶解在40%乙醇(V/V)中，作為潤(rùn)濕 液，鹽酸二甲雙胍至于濕法造粒機(jī)中，加入上市的潤(rùn)濕液，濕顆粒過(guò)16目篩，置于沸騰床 中，設(shè)置進(jìn)風(fēng)溫度為65°C進(jìn)行干燥，至水分在3%以?xún)?nèi)，16目整粒，加入硬脂酸鎂，混勻。(2)壓片取上述顆粒，置于旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)中，采用直徑為11. 5mm的淺凹型圓形沖壓 片，調(diào)節(jié)片重，調(diào)節(jié)壓力，片重控制在530mg，硬度控制在150 300N。(3)包半透膜層取二氯甲烷，一邊攪拌一邊加入醋酸纖維素，攪拌直至溶解，再 加入純化水和聚乙二醇400，攪拌直至溶解，作為包衣液。將上述片芯置于高效包衣機(jī)(BGB-5B型，溫州市制藥設(shè)備廠，下同)中，設(shè)置進(jìn)風(fēng)溫度為30 40°C，包衣機(jī)的轉(zhuǎn)速為6 15rpm，進(jìn)風(fēng)氣壓為0. 3MPa，控制片溫保持在25 35°C，使其增重在6. 5%。取出包衣后的 藥片，置于40°C烘箱中干燥24-48h，以除去片面上殘留的丙酮。(4)激光打孔取上述藥片，置于激光打孔機(jī)料斗中，在藥片的其中一面上進(jìn)行激光 打孔。調(diào)節(jié)參數(shù)，設(shè)置孔徑大小為0. 5 0. 8mm。B 格列美脲層的包衣處方格列美脲0. 5g羥丙甲纖維素E5 IOg聚乙二醇4006g滑石粉4g95% 乙醇(V/V)2000mL純化水200mL取一容器加入純化水，一邊攪拌一邊加入羥丙甲纖維素E5，攪拌直至溶解。另取一 容器加入95%乙醇(V/V)，一邊攪拌一邊加入格列美脲，攪拌直至溶解。將含水的溶液倒入 含乙醇的容器中，攪拌直至混勻，再加入滑石粉，攪拌均勻后作為包衣液。取上述的片芯，置 于包衣機(jī)中，設(shè)置進(jìn)風(fēng)溫度為60 80°C，包衣機(jī)的轉(zhuǎn)速為6 15rpm，進(jìn)風(fēng)氣壓為0. 3MPa, 控制片溫保持在35 45°C，控制包，增重約為3. 5 4. 0%。上述可以制得每片含鹽酸二甲雙胍500mg和格列美脲0. 5mg的復(fù)方制劑。實(shí)施例2A 鹽酸二甲雙胍素片的制備處方鹽酸二甲雙胍IOOOg聚山梨酯8017. 4g聚維酮K9018. 6g純化水400g硬脂富馬酸鈉 IOg(1)制顆粒將聚山梨酯80、聚維酮K90溶解在純化水中，作為潤(rùn)濕液，鹽酸二甲雙 胍置于濕法造粒機(jī)中，加入上市的潤(rùn)濕液，濕顆粒過(guò)16目篩，置于沸騰床中，設(shè)置進(jìn)風(fēng)溫度 為70°C進(jìn)行干燥，至水分在2. 5%以?xún)?nèi)，16目整粒，加入硬脂富馬酸鈉，混勻。(2)壓片取上述顆粒，置于旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)中，采用直徑為9X 18mm的橢圓形沖壓片， 調(diào)節(jié)片重，調(diào)節(jié)壓力，片重控制在1084mg，硬度控制在200 350N。B:隔離層4的包衣處方羥丙甲纖維素E325g聚乙二醇60002g十二烷基硫酸鈉l.Og純化水500mL取純化水，一邊攪拌一邊加入羥丙甲纖維素E3、聚乙二醇6000和十二烷基硫酸鈉，攪拌直至使其溶解，并作為包衣液。取上述的鹽酸二甲雙胍素片，置于高效包衣機(jī)中，設(shè) 置進(jìn)風(fēng)溫度為70 80°C，包衣機(jī)的轉(zhuǎn)速為6 15rpm，進(jìn)風(fēng)氣壓為0. 3MPa,控制片溫保持在 35 45°C，增重約為1 3%。C:半透膜層5的包衣處方丙酮1500g醋酸纖維素398-1050g聚乙二醇40004. 5g取丙酮置于一容器中，一邊攪拌一邊加入醋酸纖維素398-10和聚乙二醇4000，攪 拌直至溶解，作為半透膜的包衣液。將上述包完隔離層4的藥片置于高效包衣機(jī)中，設(shè)置進(jìn) 風(fēng)溫度為30 40°C，包衣機(jī)的轉(zhuǎn)速為6 15rpm，進(jìn)風(fēng)氣壓為0. 3MPa,控制片溫保持在25 35°C，使其增重在約4%。取出包衣后的藥片，置于40°C烘箱中干燥24 48h，以除去片面 上殘留的丙酮。D 隔離層6的包衣處方羥丙甲纖維素E325g聚乙二醇60002g十二烷基硫酸鈉l.Og純化水500mL取純化水，一邊攪拌一邊加入羥丙甲纖維素E3、聚6000和十二烷基硫酸鈉，攪拌 直至使其溶解，并作為包衣液。取上述的鹽酸二甲雙胍素片，置于高效包衣機(jī)中，設(shè)置進(jìn)風(fēng) 溫度為70 80°C，包衣機(jī)的轉(zhuǎn)速為6 15rpm，進(jìn)風(fēng)氣壓為0. 3MPa，控制片溫保持在35 450C，增重約為1 3%。包衣后藥片干燥40°C烘箱中干燥24 48h，以除去片面上殘留的 水。E 格列美脲層的包衣處方格列美脲2g聚維酮K3017. 5g十二烷基硫酸鈉0.5g無(wú)水乙醇2500mL取一容器加入無(wú)水乙醇，一邊攪拌一邊加入聚維酮K30和十二烷基硫酸鈉，攪拌 直至溶解。再一邊攪拌一邊加入格列美脲，攪拌直至溶解，作為包衣液。取上述包完隔離層 6的片芯，置于高效包衣機(jī)中，設(shè)置進(jìn)風(fēng)溫度為50 70°C，包衣機(jī)的轉(zhuǎn)速為6 15rpm，進(jìn)風(fēng) 氣壓為0. 3MPa，控制片溫保持在30 35°C，控制包衣增重約為2. 0%。F:防潮層的包衣處方Opadry Clear 包衣粉5g無(wú)水乙醇195g取一容器加入無(wú)水乙醇，一邊攪拌一邊加入Opadry Clear包衣粉，攪拌直至分散均勻。取上述的片芯，置于高效包衣機(jī)中，設(shè)置進(jìn)風(fēng)溫度為50 60°C，包衣機(jī)的轉(zhuǎn)速為 6 15rpm，進(jìn)風(fēng)氣壓為0. 3MPa，控制片溫保持在30 40°C，控制包衣增重約為1 3%。上述可以制得每片含鹽酸二甲雙胍IOOOmg和格列美脲2mg的復(fù)方制劑。
權(quán)利要求
一種用于治療2型糖尿病的藥物組合物的制備方法，以鹽酸二甲雙胍和格列美脲為藥物組合物的活性成分，其特征在于采用滲透泵技術(shù)首先將鹽酸二甲雙胍制備成片芯，然后采用包衣技術(shù)將格列美脲包衣在鹽酸二甲雙胍片芯上，具體包括如下步驟①鹽酸二甲雙胍片芯制備鹽酸二甲雙胍和藥學(xué)上可接受的輔料制備成素片，包半透膜層，激光打孔，制得片芯；②格列美脲包衣取格列美脲和藥學(xué)上可接受的輔料配制成胃溶型包衣液，在步驟①片芯上包衣。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的用于治療2型糖尿病的藥物組合物的制備方法，其特征在于在素 片和半透膜層之間有隔離層。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的用于治療2型糖尿病的藥物組合物的制備方法，其特征在于在半 透膜層和格列美脲層之間有隔離層。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的用于治療2型糖尿病的藥物組合物的制備方法，其特征在于在格 列美脲層外有防潮層。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的用于治療2型糖尿病的藥物組合物的制備方法，其特征在于具體 包括如下步驟①鹽酸二甲雙胍片芯制備a.鹽酸二甲雙胍制粒鹽酸二甲雙胍與粘合劑、吸收促進(jìn)劑等輔料混勻，加入潤(rùn)濕劑，制粒，過(guò)14 20目篩， 備干燥；b.干燥將步驟a制備的鹽酸二甲雙胍濕顆粒置于流化床中，設(shè)置進(jìn)風(fēng)溫度為60 75°C，干燥 至水分小于3%，備整粒；c.整粒將步驟b干燥后的顆粒過(guò)14 20目篩，備總混；d.總混將步驟c整粒后的顆粒加入潤(rùn)滑劑，混合均勻，備壓片；e.壓片將步驟d制備的鹽酸二甲雙胍物料置于壓片機(jī)上，壓片，控制硬度在150 350N之間， 備包隔離層1 ；f.包隔離層1將步驟e壓好的鹽酸二甲雙胍片，采用胃溶性包衣材料制備的包衣液進(jìn)行包衣，包衣 增重在1 3%，備包半透膜層；g.包半透膜層將步驟f包隔離層1后的鹽酸二甲雙胍片，采用醋酸纖維素、聚乙二醇配制的半透膜丙 酮溶液進(jìn)行包衣，包衣增重在3 10%，備干燥；h.干燥將步驟g包半透膜層后的鹽酸二甲雙胍藥片，置于40 50°C的干燥箱內(nèi)，干燥12 48h，去除殘留的的丙酮，備激光打孔；j.激光打孔將步驟h干燥好的藥片置于激光打孔機(jī)上，進(jìn)行激光打孔，藥片每面一個(gè)小孔，小孔大 小為0. 4 1. Omm,備包隔離層2 ；k包隔離層2將步驟j激光打孔后的藥片，采用胃溶性包衣材料制備的包衣液進(jìn)行包衣，包衣增重 在1 3%，備格列美脲包衣；②格列美脲包衣a.包格列美脲層將步驟①制備的鹽酸二甲雙胍片芯，采用格列美脲、胃溶性包衣材料制備的包衣液進(jìn) 行包衣，包衣增重至每片含規(guī)定量的格列美脲，備包防潮層；b.包防潮層將步驟a包格列美脲層后的藥片，采用防潮性胃溶性包衣材料制備的包衣液進(jìn)行包 衣，包衣增重在1 3%。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的用于治療2型糖尿病的藥物組合物的制備方法，其特征在于步驟 ①a中所述粘合劑是聚維酮、共聚維酮、羥丙甲纖維素、羥丙纖維素、聚乙二醇、聚乙二醇-聚 乙烯醇共聚物中的一種或多種的組合；所述吸收促進(jìn)劑是脂肪酸、表面活性劑、螯合劑、膽鹽中的一種或多種的組合，其中， 脂肪酸選自癸酸、油酸及其單油酸，表面活性劑是十二烷基硫酸鈉、牛磺膽酸鈉、聚山梨酯 80中的一種或多種的組合，螯合劑選自酒石酸、檸檬酸、植酸、依地酸中的一種或多種的組 合；所述潤(rùn)濕劑是水、乙醇、丙酮、異丙醇中的一種或多種的組合；步驟①d中所述潤(rùn)滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石粉、硬脂富馬酸鈉中的一種或多種 的組合。
7.根據(jù)權(quán)利要求5的用于治療2型糖尿病的藥物組合物的制備方法，其特征在于步 驟①f中所述胃溶性包衣材料是低粘度的羥丙甲纖維素、羥丙纖維素、聚乙烯醇、聚乙二 醇-聚乙烯醇共聚物、聚維酮、共聚維酮中的一種或多種的組合。
8.根據(jù)權(quán)利要求5的用于治療2型糖尿病的藥物組合物的制備方法，其特征在于步驟 ①f中所述胃溶性包衣材料中加入增塑劑、抗粘劑、致孔劑、色素，采用水、乙醇或含乙醇的 水液溶劑進(jìn)行配制，其中，增塑劑是三醋汀、枸櫞酸三乙酯、鄰苯二甲酸二乙酯、甘油三乙酸 酯中的一種或多種的組合，抗粘劑是滑石粉；致孔劑丙二醇、聚乙二醇、甘露醇、山梨醇、聚 乙烯醇、蔗糖、氯化鉀、氯化鈉、羥丙甲纖維素、羥丙纖維素、聚山梨酯80、十二烷基硫酸鈉、 聚維酮、碳酸氫鈉中的一種或多種的組合；色素是氧化鐵、胭脂紅、檸檬黃、日落黃中的一種 或多種的組合。
9.根據(jù)權(quán)利要求5的用于治療2型糖尿病的藥物組合物的制備方法，其特征在于步驟 ①g中所述半透膜層中醋酸纖維素選用含有39. 3至40. 3%的乙酰基的醋酸纖維素；聚乙 二醇是聚乙二醇400、聚乙二醇600、聚乙二醇4000、聚乙二醇3350、聚乙二醇6000中的一 種或多種的組合；除醋酸纖維素、聚乙二醇外，再加入少量的致孔劑或其他增塑劑。
10.根據(jù)權(quán)利要求5的用于治療2型糖尿病的藥物組合物的制備方法，其特征在于步 驟②b中所述防潮性胃溶性包衣材料是聚乙烯醇、聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物、羥丙甲纖維素、羥丙纖維素中的一種或多種的組合，在該防潮性胃溶性材料中，再加入致孔劑、增塑劑、 色素，采用水、乙醇或含乙醇的水液溶劑進(jìn)行配制。
全文摘要
本發(fā)明是一種用于治療2型糖尿病的藥物組合物的制備方法。屬于含有有機(jī)成分的醫(yī)藥配制品。特別涉及鹽酸二甲雙胍和格列美脲藥物組合物的制備方法。以鹽酸二甲雙胍和格列美脲為藥物組合物的活性成分，采用滲透泵技術(shù)首先將鹽酸二甲雙胍制備成片芯，然后采用包衣技術(shù)將格列美脲包衣在鹽酸二甲雙胍片芯上，步驟如下①鹽酸二甲雙胍和藥學(xué)上可接受的輔料制備成素片，包半透膜層，激光打孔，制得片芯；②取格列美脲和藥學(xué)上可接受的輔料配制成胃溶型包衣液，在步驟①片芯上包衣。提供了一種平穩(wěn)緩慢釋藥、給藥次數(shù)減少、患者順應(yīng)性好、副作用小，受胃腸道不同位段的pH值影響較小，藥片體積較小，便于患者服用的用于治療2型糖尿病的藥物組合物的制備方法。
文檔編號(hào)A61K31/64GK101984974SQ20101054405
公開(kāi)日2011年3月16日 申請(qǐng)日期2010年11月15日 優(yōu)先權(quán)日2010年11月15日
發(fā)明者劉懷林, 孫艷華, 汪洋, 潘西海 申請(qǐng)人:山東新華制藥股份有限公司