專利名稱：：一種聚維酮碘藥物制劑及其制備方法
技術領域：
：本發明涉及一種聚維酮碘藥物制劑。
背景技術：
：聚維酮碘(PVP-I)是碘元素與聚乙烯吡咯烷酮(PVP)以絡合的形式借助氫鍵和其他引力作用形成的絡合物。聚維酮碘是一種廣譜、高效、低毒、安全的消毒劑。對于細菌、真菌、病毒、原蟲等都有良好的殺滅作用，PVP-I是最早研制出來的碘伏之一，它具有許多優良的特性，使用者可接受性強，保留了碘的良好殺菌性能，在國內外醫院消毒中得到廣泛的應用。目前該藥物品種已被2005年版中國藥典收錄，是一種優秀的皮膚消毒劑。PVP-I作為原料藥被2005年版《中國藥典》收載，同時也收載了PVP-I的溶液劑、軟膏劑、栓劑和凝膠劑等。另外也有報道，除上述藥典中收載的劑型外還有涂膜劑、貼劑、氣霧劑、霜劑和滴劑等。這些PVP-I的制劑被廣泛地應用于手術的消毒、感染的預防和治療中。聚維酮碘溶液劑是目前最常使用的外用劑型，在實際臨床使用中具有廣泛的應用，然而在PVP-I外用的溶液劑中，有效碘容易降解，常常存在有不穩定現象，繼而療效降低，使聚維酮碘溶液的有效期明顯縮短。在中國專利如專利號為99114144.乂《混合型聚維酮碘消毒劑及其制備方法》中指出"目前聚維酮碘消毒液多為單方，即直接用固體的聚維酮碘加水后直接使用，由于其中的碘比較活潑，極易揮發，因此該種消毒液的質量不穩定，保質期短，療效降低"。在專利號為03117635.6《高水溶性聚維酮碘膜劑》中指出"溶液劑穩定性差，易流失，不能長期保持有效的藥物濃度"。因此，雖然聚維酮碘具有廣譜、低毒、高效、安全的特點，但由于目前聚維酮碘溶液劑使用不便，穩定性差等缺點，使其應用范圍受到一定限制。尤其在為戰爭藥材儲備時，溶液劑的不穩定受到嚴重的限制。
發明內容本發明的目的是提供一種聚維酮碘藥物制劑及其制備方法，以克服現有技術存在的缺陷。本發明另一個目的是提供一種試劑盒。本發明的聚維酮碘藥物制劑，為固體片劑部分和液相緩沖液部分分開的制劑，由固體片劑部分和液相緩沖液部分組成；所說的固體片劑的組分和重量份數為聚維酮碘200-1200份，枸櫞酸100-900份，碳酸氫鈉80-850份，聚乙二醇50-350份；優選的固體片劑的組分和重量份數為-聚維酮碘500-1100份，枸櫞酸200-850份，碳酸氫鈉280-800份，聚乙二醇100-280份；最佳的固體片劑的組分和重量份數為聚維酮碘1000份，枸櫞酸700份，碳酸氫鈉600份，聚乙二醇200份；所說的液相緩沖液的組分和重量份數為磷酸220310份，乙酸190280份，硼酸200290份，氫氧化鈉240320份，尼泊金甲酯90-120份，水95000110000份，pH值為5.66.0;優選的pH值為5.8;固體片劑部分和液相緩沖液部分的重量比例為固體片劑部分液相緩沖液部分=1:3050;ffim聚維酮碘結構通式為中國藥典所收錄的結構通式。優選的聚乙二醇的分子量為10006000;本發明還涉及一種試劑盒，其特征在于，包括固體片劑部分和液相緩沖液部分，所說的固體片劑的組分和重量份數為聚維酮碘200-1200份，枸櫞酸100-900份，碳酸氫鈉80-850份，聚乙二醇50-350份；所說的液相緩沖液的組分和重量份數為磷酸220310份，乙酸1卯280份，硼酸200290份，氫氧化鈉240320份，尼泊金甲酯90-120份，水95000110000份，pH值為5.66.0;固體片劑部分和液相緩沖液部分的重量比例為固體片劑部分液相緩沖液部分=1:3050。本發明的制備方法包括如下步驟將聚維酮碘與枸櫞酸研碎、攪拌、混合，然后再和碳酸氫鈉研碎、攪拌、混合，最后加入聚乙二醇，混合，過篩，壓片。在使用時直接將片劑與液相緩沖液部分混合，即可。本發明的聚維酮碘藥物制劑，為固體片劑部分和液相緩沖液部分分開的制劑，固體片劑部分和液相緩沖液部分同置一個包裝瓶內，隔離包裝，使用時將固體片劑取出，放入緩沖溶液中，待全部溶解后，直接使用。本品在平時使用或戰時救治傷員時，采用現場現用現配的原則，從而克服掉目前常用聚維酮碘溶液劑有效期較短的不足，從而為平時或軍特藥戰備儲備藥品奠定基礎。本發明的優點是1、穩定性增加由于碘比較活潑，極易揮發，聚維酮碘溶液穩定性較差，市售上海中衛消毒劑研究所制備的聚維酮碘溶液，有效期為1年。本發明通過采用固、液兩相分開的制劑形式，固相釆用為聚維酮碘片劑，液相為配制的緩沖溶液，將固相和液相在同一個包裝瓶內，分別隔離包裝。在使用時，將片劑取出，放入緩沖液中，待完全溶解后可直接使用。2、使用方便在使用時，首先將同一包裝瓶中的片劑取出，然后放入緩沖液中，待完全溶解后可直接使用。本品使用方便，適合于在平時或戰時救治傷員時，現場現用現配。3、滲透壓適宜通過滲透壓測定，本發明樣品的滲透壓適宜，優于市售的碘伏和碘酊，更適合于對傷口或開放腔體的沖洗，可避免高滲性脫水、血液高凝等癥狀的發生。4、pH值適宜通過pH測定，本發明樣品的pH為5.8，在此pH下，樣品更易發揮其殺菌效果。而市售產品如聚維酮碘溶液的pH值為4.3、碘酊的pH值為2.8，因此本發明產品pH值明顯優于市售產品。具體實施例方式實施例12實施例1的聚乙二醇的分子量為4000，實施例2的聚乙二醇的分子量為6000稱取聚維酮碘，將聚維酮碘與枸櫞酸研碎、攪拌、混合，然后再和碳酸氫鈉研碎、攪拌、混合，最后加入聚乙二醇，混合，過篩，壓片。片劑中各組分見下表l，用量為重量(份)。表l處方組成實施例1實施例2聚維酮碘重量(份)10001000枸櫞酸重量(份)700600碳酸氫鈉重量(份)600600聚乙二醇重量(份)200300稱取磷酸271重量份、乙酸236重量份、硼酸247重量份、氫氧化鈉280重量份、尼泊金甲酯90-120份混合，然后加去離子水99000重量份，用氫氧化鈉調pH值為5.8±0.2，獲得液相緩沖液。將實施例12獲得的片劑分別與液相緩沖液，同置一個試劑盒內，隔離包裝，使用時將固體片劑取出，放入緩沖溶液中，待全部溶解后，直接使用。片劑與液相緩沖液的重量比例為固體片劑部分液相緩沖液部分=1:3050。實施例3稱取磷酸271重量份、乙酸236重量份、硼酸247重量份、氫氧化鈉280重量份、尼泊金甲酯100份混合，然后加去離子水9卯00重量份，用氫氧化鈉調pH值為5.8±0.2，獲得液相緩沖液。將實施例1~2獲得的片劑分別與液相緩沖液，同置一個試劑盒內，隔離包裝，使用時將固體片劑取出，放入緩沖溶液中，待全部溶解后，直接使用。片劑與液相緩沖液的重量比例為固體片劑部分液相緩沖液部分-i:40。實施例4穩定性試驗對所制備的聚維酮碘片劑分別進行穩定性試驗，試驗方法將片劑置于密閉市售的包裝中，置恒溫烘箱內，溫度為40±2°〇條件下，進行加速實驗，并于0、1、2、3、6個月取樣測定，檢測項目有外觀性狀、鑒別、檢查(崩解時限和片重差異)、含量測定。本片劑按恒溫加速試驗法考察6個月，結果如下表2加速試驗報告表鑒別樣品名稱:聚維酮碘片批號060619放置時間0月1月2月3月6月外觀性狀光潔、棕紅色片同左同左同左同左淀粉指示液顯深藍色顯深藍色顯深藍色顯深藍色顯深藍色淀粉濕潤濾紙不顯藍色不顯藍色不顯藍色不顯藍色不顯藍色崩解時限7.5min10.5min12min14min15min片重差異小于±5%小于±5%小于±5%小于±5%小于±5%<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>結果表明各項指標均符合規定，說明本品質量穩定，有效碘無明顯變化，因此符合藥典2年的穩定性要求。將實施例2獲得的液相緩沖液進行加速實驗，取緩沖液按上市包裝(100ml/瓶包裝)3批(樣品批號060302、060303、060304)，置恒溫烘箱內，溫度為40土2。C，于0、1、2、3、6個月取樣測定，檢測項目有外觀性狀、pH值，結果如下表5.緩沖液加速穩定性實驗<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>pH6.076.106.146.086.03^n。n,'性^力&日月'液#5E日月M'變4七^日月皿，A無日月^'變^^日月M3H七__^__^__^__^__^__6.06結果與0天數據比較，無明顯變化。各項指標均符合規定，證明本品質量穩定，因此符合藥典2年的穩定性要求。采用化學滴定法進行含量測定。取最佳處方制備片劑適量，精密稱定，置配備的100ml緩沖溶液中，攪拌使溶解，照電位滴定法，用硫代硫酸鈉滴定液0.1mol/L)滴定，每lml的硫代硫酸鈉(0.1mol/L)滴定液相當于12.69mg的I。對聚維酮碘的有效碘進行含量測定時，采用化學滴定法，該法不受溶劑和所用其他試劑的影響，在《中國藥典》對聚維酮碘的其他制劑也采用該法進行含量測定，該法專屬性良好。實施例5安全性評價為了對自制的聚維酮碘新劑型進行安全性評價，我們按照國家衛生部《消毒技術規范》2002年版中規定的方法，對進行了皮膚刺激性、眼刺激性何皮膚變態反應性等實驗研究。現將研究結果報告如下。一、方法1.一次皮膚刺激試驗試驗用新西蘭家兔(第二軍醫大學實驗動物中心提供)，實驗前24小時將家兔脊柱兩側備皮，面積約為3cmx3cm。實驗采用實際應用劑量lg/100ml。將0.5mlPVP-I溶液與對照組(緩沖液溶劑)分別涂抹在家兔脊柱兩側備皮區，然后用無刺激油紙覆蓋，并用無刺激膠布固定，接觸4小時后用清水去除受試物，在去除受試物后1、24、48小時，觀察皮膚局部反應，進行皮膚反應積分和刺激強度評價。2.急性眼刺激試驗用上述試驗家兔和受試物，取受試物0.1ml滴入家兔一側眼結膜囊內(另一側用緩沖液溶劑做對照)，將眼被動閉合4秒，30秒后用生理鹽水沖洗。于滴眼后l、24、48、72小時和7、14、21天，觀察家兔眼結膜、虹膜和角膜的損傷和恢復情況。如果72小時內未出現刺激反應，或第7天或第14天，眼刺激反應完全恢復，既可提前終止試驗。必要時，用2%熒光素鈉溶液或裂隙燈、放大鏡檢查角膜和虹膜變化。根據眼刺激反應分級標準進行眼刺激強度的評價。3.皮膚變態反應試驗試驗用皮膚完好的健康白色豚鼠(第二軍醫大學實驗動物中心提供)，實驗前24小時將豚鼠脊柱兩側備皮，面積約為3cmx3cm。使用實際應用劑量lg/100ml的PVP-I溶液為誘導劑0.5ml直接涂布在一側備皮區，用無刺激性油紙覆蓋，并用無刺激性膠布固定，持續6小時。第7天和第14天以同樣方法重復一次。末次誘導后14天，取同樣濃度的PVP-I溶液作為激發劑0.5ml直接涂布在另一側備皮區，同樣方法固定。6小時后將受試物洗去，24小時和48小時后觀察皮膚反應并評分。二、結果1.一次皮膚刺激試驗結果實驗觀察期間，試驗區皮膚無紅斑或水腫，刺激積分均值為O，屬于無刺激性。2.急性眼剌激試驗結果試驗期間，受試眼無潰瘍、不混濁，結膜不充血、無水腫，各觀察時間點眼剌激反應評分均為O，屬于無刺激性。3.皮膚變態反應試驗結果實驗觀察期間，試驗區皮膚無紅斑或水腫形成，刺激積分均值為O，未見皮膚變態反應發生。實施例6聚維酮碘新制劑殺菌效果為了考察自制的聚維酮碘(PVP-I)新制劑對細菌繁殖體以及海洋特殊致病性弧菌的殺滅效果，按照國家衛生部《消毒技術規范》2002年版的要求進行試驗設計與實施。實驗結果表明自制的聚維酮碘(PVP-I)新制劑作用1分鐘對細菌繁殖體的平均殺滅率為99.99%,5分鐘后殺滅對數值均>5;對海洋常見致病性弧菌(副溶血性弧菌)作用3分鐘時的殺滅率為99.99%，5分鐘后殺滅對數值>5;溫度與有機物對PVP-I的殺菌效果無明顯影響；pH5.8時PVP-I的殺菌效果最佳；其現場除菌率為93.81%。結論自制的聚維酮碘(pvp-i)新制劑穩定性較好、可應用于現場緊急皮膚創口的消毒殺菌劑。實施例7滲透壓測定一、藥品與儀器0.9%氯化鈉標準液，FM-6型全自動冰點滲透壓計(上海醫科大學儀器廠生產)。碘伏(上海中衛消毒劑研究所，批號070426);碘酊(上海運佳黃浦制有限公司，批號070302);實施例1的聚維酮碘溶液。二、測定方法將FM-6型全自動冰點滲透壓計的制冷槽溫度調至-7至-8"C，并用0.9%氯化鈉標準液進行校正儀器。分別取各樣品0.5ml進行滲透壓測定，并重復進行測定。三、測定結果通過對3個樣品進行滲透壓測定，結果見表6。表6樣品的滲透壓測定結果樣品滲透壓碘伏58mosm/kg碘釘大于2000mosm/kg聚維酮碘溶液160mosm/kg上表結果表明，碘酊明顯高滲，碘伏滲透壓很低，自制聚維酮碘溶液滲透壓適中，尤其在海戰創傷的救治中，可避免高滲性脫水、血液高凝等癥狀的發生，從而有利于創傷傷情的恢復。權利要求1.聚維酮碘藥物制劑，其特征在于，該制劑為固體片劑部分和液相緩沖液部分分開的制劑，由固體片劑部分和液相緩沖液部分組成；所說的固體片劑的組分和重量份數為聚維酮碘200-1200份，枸櫞酸100-900份，碳酸氫鈉80-850份，聚乙二醇50-350份；所說的液相緩沖液的組分和重量份數為磷酸220～310份，乙酸190～280份，硼酸200～290份，氫氧化鈉240～320份，尼泊金甲酯90-120份，水95000～110000份，pH值為5.6～6.0；固體片劑部分和液相緩沖液部分的重量比例為固體片劑部分∶液相緩沖液部分＝1∶30～50。2.根據權利要求1所述的聚維酮碘藥物制劑，其特征在于，所說的固體片劑的組分和重量份數為聚維酮碘500-1100份，枸櫞酸200-850份，碳酸氫鈉280-800份，聚乙二醇100-280份。3.根據權利要求2所述的聚維酮碘藥物制劑，其特征在于，固體片劑的組分和重量份數為聚維酮碘1000份，枸櫞酸700份，碳酸氫鈉600份，聚乙二醇200份。4.根據權利要求l、2或3所述的聚維酮碘藥物制劑，其特征在于，pH值為5.8。5.—種試劑盒，其特征在于，包括固體片劑部分和液相緩沖液部分，所說的固體片劑的組分和重量份數為聚維酮碘200-1200份，枸櫞酸100-900份，碳酸氫鈉80-850份，聚乙二醇50-350份；所說的液相緩沖液的組分和重量份數為磷酸220310份，乙酸190280份，硼酸200290份，氫氧化鈉240320份，尼泊金甲酉旨90-120份，水95000110000份，pH值為5.66.0;固體片劑部分和液相緩沖液部分的重量比例為固體片劑部分液相緩沖液部分=1:3050。6.制備權利要求14任一項所述的聚維酮碘藥物制劑的方法，其特征在于，包括如下步驟將聚維酮碘與枸櫞酸研碎、攪拌、混合，然后再和碳酸氫鈉研碎、攪拌、混合，最后加入聚乙二醇，混合，過篩，壓片。在使用時直接將片劑與液相緩沖液部分混合，即可。全文摘要本發明提供了一種聚維酮碘藥物制劑及其制備方法，該制劑為固體片劑部分和液相緩沖液部分分開的制劑，由固體片劑部分和液相緩沖液部分組成；所說的固體片劑的組分和重量份數為聚維酮碘200-1200份，枸櫞酸100-900份，碳酸氫鈉80-850份，聚乙二醇50-350份；磷酸220～310份，乙酸190～280份，硼酸200～290份，氫氧化鈉240～320份，尼泊金甲酯90-120份，水95000～110000份，pH值為5.6～6.0；固體片劑部分和液相緩沖液部分的重量比例為固體片劑部分∶液相緩沖液部分＝1∶30～50。本發明所提供聚維酮碘藥物制劑，增加了藥物穩定性，使用快捷，攜帶方便，滲透壓適宜，殺菌效果好。文檔編號A61K31/80GK101181295SQ200710170819公開日2008年5月21日申請日期2007年11月22日優先權日2007年11月22日發明者劉玉明,孫錦程,巴劍波,徐雄利,林永麗,武文斌,明殷,郝蕙玲,陳雙紅申請人:中國人民解放軍海軍醫學研究所