專利名稱：一種福多司坦的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及福多司坦的制備方法，上述化合物可用做鎮(zhèn)咳、化痰藥。
背景技術(shù)：
福多司坦(化學名3-羥基丙基硫代丙氨酸)，具有下式結(jié)構(gòu) 福多司坦能夠有效的減少慢性呼吸疾病患者粘液的分泌，從而具有良好的鎮(zhèn)咳、化痰的作用。
目前合成福多司坦的方法均以L-半胱氨酸為起始原料，與不同的分支側(cè)鏈對接進行制備，已經(jīng)公開的關(guān)于福多司坦的合成方法如下通過將L-半胱氨酸與3-溴-1丙醇在強堿的催化下進行制備的方法見于文獻Biochemistry 1991，30，4078～4081，該方法包括a)將L-半胱氨酸與3-溴-1丙醇投入到比如氫氧化鈉的強堿水溶液中；b)滴加乙醇至得到均相溶液；c)攪拌反應(yīng)過夜；d)過濾、用強酸調(diào)節(jié)pH；e)減壓濃縮；d)重結(jié)晶，得到產(chǎn)品福多司坦。該方法存在如下缺點反應(yīng)時間過長，且反應(yīng)中涉及溴化物、強酸、強堿等物質(zhì)，對設(shè)備損壞較大，且由于溴化物的存在，具有嚴重的環(huán)保問題，導致成本升高。
通過將L-半胱氨酸與烯丙醇在過氧化物等自由基催化劑或強光催化下進行制備的方法見于專利JP8119932，該方法包括a)將L-半胱氨酸與烯丙醇加入到水中；b)加入過硫酸鈉等自由基催化劑或進行強光照射；c)反應(yīng)完畢后加入水溶性有機溶劑析出固體，得到產(chǎn)品福多司坦。該方法存在如下缺點由于所使用的催化劑均為鹽類，且終產(chǎn)品福多司坦的極性較大，在水溶液中的溶解性好，不易將終產(chǎn)品與催化劑很好的進行分離，從而導致終產(chǎn)品中殘留鹽類物質(zhì)，質(zhì)量較差。用L-半胱氨酸與烯丙醇在強光照射催化下對接合成福多司坦的方法，由于強光照射對生產(chǎn)設(shè)備的要求較高，不易實現(xiàn)大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)。因此有必要尋找一條更加經(jīng)濟、高效且綠色環(huán)保的制備方法。
常用的催化自由基反應(yīng)的方法大致有三種，即過氧化物催化劑進行催化、光引發(fā)或熱引發(fā)，我方在嘗試了過氧化物催化和光引發(fā)后，對該反應(yīng)又進行了熱引發(fā)試驗，結(jié)果得到了良好的反應(yīng)效果。
發(fā)明目的本發(fā)明的目的是提供一種經(jīng)濟、高效且綠色環(huán)保的福多司坦的制備方法。

發(fā)明內(nèi)容
本專利提供的福多司坦的制備方法包括在水溶液中將L-半胱氨酸與烯丙醇混合，通過加熱進行引發(fā)，得到終產(chǎn)品福多司坦。
本發(fā)明的特征是，避免了使用強酸或強堿及溴化物進行反應(yīng)，同樣在后處理的過程中，避免了強酸、強堿的中和反應(yīng)，在將來的工業(yè)化生產(chǎn)中有利于對自然環(huán)境的保護；避免了使用強光對反應(yīng)進行引發(fā)，降低了對生產(chǎn)設(shè)備的要求；避免了過氧化物等自由基催化劑的使用，從而避免了在終產(chǎn)品中引入鹽類物質(zhì)，有利于提高產(chǎn)品質(zhì)量。
本發(fā)明的詳細公開在水溶液中，將式(I)所示化合物與式(II)所示化合物以1∶1～1∶3的摩爾比，優(yōu)選1∶2的摩爾比進行混合，加熱溫度為40℃～80℃，優(yōu)選50～60℃下進行加成，最后向反應(yīng)混合物中加入水溶性有機溶劑析出沉淀，得到福多司坦。
以下的實施例在于詳細說明本發(fā)明，而非限制本發(fā)明。
文獻參考例Biochemistry 1991，30，4078～4081P.4079將2.37克3-溴-1-丙醇加入到2.68克半胱氨酸鹽酸鹽與10毫升氫氧化鈉水溶液(3.4M)的混合液中，滴加乙醇至得到均相體系，攪拌過夜。將生成的少量沉淀過濾掉，濾液用鹽酸水溶液(5M)調(diào)節(jié)體系pH值為5，減壓蒸餾，所得固體用水-乙醇混合溶劑重結(jié)晶，得0.6克產(chǎn)品。
JP8119932實施例1將2.0g(16.5mmol)L-半胱氨酸溶于20ml水，加入1.95克(33mmol)烯丙醇，室溫攪拌。加入200mg過二硫酸鉀，繼續(xù)攪拌15分鐘。反應(yīng)結(jié)束后，減壓蒸除溶劑，向殘留物中加入乙醇(25％)，濾除不溶物，濾液減壓濃縮，殘留物用水—乙醇體系重結(jié)晶，得2.5g無色晶體，收率85％。
JP8119932實施例2將2.0g(16.5mmol)L-半胱氨酸溶于20ml水，加入1.95克(33mmol)烯丙醇，室溫攪拌。加入200mg氯化亞鐵和200mg過二硫酸氨，繼續(xù)攪拌15分鐘。反應(yīng)結(jié)束后，減壓蒸除溶劑，向殘留物中加入乙醇(25％)，濾除不溶物，濾液減壓濃縮，殘留物用水—乙醇體系重結(jié)晶，得2.3g無色晶體，收率80％。
JP8119932實施例3將2.0g(16.5mmol)L-半胱氨酸溶于20ml水，加入1.95克(33mmol)烯丙醇，室溫攪拌。加入200mg氯化亞鐵和200mg過二硫酸氨，低壓汞燈(250～310nm，10W)照射30分鐘。反應(yīng)結(jié)束后，殘留物用乙酸乙酯洗滌，水相減壓濃縮，殘留物用水—乙醇體系重結(jié)晶，得2.78g無色晶體，收率80％。
本專利實施例實施例1將8.5L蒸餾水和1.9kg L-半胱氨酸混合，有少量不溶物。加入2.2L丙烯醇，呈白色渾濁液。加畢，加熱到50～60℃攪拌反應(yīng)7小時以上。停止攪拌，向反應(yīng)液中滴加入45L丙酮，析出白色固體。滴畢，繼續(xù)攪拌45分鐘，靜置0.5～1.0小時，抽濾，得白色固體，用3～5L丙酮淋洗上層固體。所得固體于45℃干燥24小時得2.0kg產(chǎn)品，收率80％。
實施例2將4.3L蒸餾水和1.0kg L-半胱氨酸混合，有少量不溶物。加入0.6L丙烯醇，呈白色渾濁液。加畢，加熱到50～60℃攪拌反應(yīng)7小時以上。停止攪拌，向反應(yīng)液中滴加入23L丙酮，析出白色固體。滴畢，繼續(xù)攪拌45分鐘，靜置0.5～1.0小時，抽濾，得白色固體，用1～2L丙酮淋洗上層固體。所得固體于45℃干燥24小時得0.9kg產(chǎn)品，收率70％。
實施例3將5.0L蒸餾水和1.1kg L-半胱氨酸混合，有少量不溶物。加入1.3L丙烯醇，呈白色渾濁液。加畢，加熱到70～80℃攪拌反應(yīng)7小時以上。停止攪拌，向反應(yīng)液中滴加入26L丙酮，析出白色固體。滴畢，繼續(xù)攪拌45分鐘，靜置0.5～1.0小時，抽濾，得白色固體，用2～3L丙酮淋洗上層固體。所得固體于45℃干燥24小時得1.1kg產(chǎn)品，收率75％。
權(quán)利要求
1.一種如下式(I)所示的福多司坦的制備方法。 式(I)該方法的特征為將式(II)化合物 式(II)與式(III)所示化合物 式(UI)在加熱情況下進行加成反應(yīng)得到形式(I)所示化合物。
2.權(quán)力要求1所述的方法，其中加成反應(yīng)的反應(yīng)溶劑為水、水溶性有機溶劑或其混合溶液；
3.權(quán)力要求1，2所述的方法，其中加成反應(yīng)的反應(yīng)溶劑為水；
4.權(quán)力要求1，2，3所述的方法，其中加成反應(yīng)的反應(yīng)溫度為40～80℃；
5.前述任意一個權(quán)利要求要求的方法，其中加成反應(yīng)的反應(yīng)溫度為50～60℃；
6.前述任意一個權(quán)利要求要求的方法，其中化合物(I)與化合物(II)的摩爾比是1∶1至1∶3。
7.前述任意一個權(quán)利要求要求的方法，化合物(I)與化合物(II)的摩爾比是1∶2。
全文摘要
一種福多斯坦的制備方法。福多斯坦的化學結(jié)構(gòu)如右圖式(I)所示。福多斯坦可用作鎮(zhèn)咳、化痰藥。
文檔編號A61P11/00GK1840524SQ20051005973
公開日2006年10月4日 申請日期2005年3月31日 優(yōu)先權(quán)日2005年3月31日
發(fā)明者曲峰, 李彥 申請人:北京德眾萬全醫(yī)藥科技有限公司